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抗PD-1/PD-Ls抗体在肿瘤治疗中的应用研究进展

朱雨荷 李玉云

引用本文:
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抗PD-1/PD-Ls抗体在肿瘤治疗中的应用研究进展

    作者简介: 朱雨荷(1998-), 女, 学生.
    通讯作者: 李玉云, 346680312@qq.com
  • 中图分类号: R730.5

  • 表 1  抗PD-1/PD-Ls抗体临床治疗不良反应

    肿瘤类型 治疗药物 主要不良反应
    黑素瘤 Nivolumab 疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、白癜风、关节痛、无力、便秘、甲状腺功能减退(甲减)、食欲减退
    Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、关节痛、恶心、甲减
    尿路上皮癌 Nivolumab 疲乏、皮肤瘙痒、食欲减退、甲减、腹泻、恶心、发热、皮疹、无力
    Pembrolizumab 皮肤瘙痒、疲乏、恶心、腹泻、食欲减退、甲减、无力、肺炎、甲状腺功能亢进(甲亢)
    Atezolizumab 疲乏、恶心、食欲减退、皮肤瘙痒、发热、腹泻、皮疹、关节痛、呕吐
    Avelumab 注射相关不良反应、疲乏、皮疹、腹泻、无力、食欲减退、甲减、肺炎
    Durvalumab 疲乏、食欲减退、腹泻、皮疹、恶心、关节痛、发热、皮肤瘙痒、ALT升高、AST升高、GGT升高
    非小细胞肺癌 Nivolumab 疲乏、食欲减退、无力、恶心、腹泻、关节痛、发热、肺炎、皮疹
    Pembrolizumab 腹泻、疲乏、发热、恶心、食欲减退、甲减、甲亢、肺炎、贫血、皮肤毒性
    Atezolizumab 疲乏、食欲减退、咳嗽、呼吸困难、无力、恶心、发热、便秘、腹泻、呕吐、关节痛、贫血、背痛
    肝癌 Nivolumab 皮疹、AST升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高、皮肤瘙痒、ALT升高、腹泻、食欲减退、贫血、疲乏、无力
    胃癌 Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、甲减、食欲减退、贫血、恶心、腹泻、关节痛
    结直肠癌 Nivolumab 疲乏、腹泻、皮肤瘙痒、脂肪酶升高、皮疹、恶心、甲减、无力、淀粉酶升高、AST升高、ALT升高、关节痛
    头颈鳞癌 Nivolumab 疲乏、恶心、皮疹、食欲减退、皮肤瘙痒、腹泻、贫血、无力
    Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、骨骼肌酸痛、腹泻、ALT升高、AST升高、低血钠
    肾细胞癌 Nivolumab 疲乏、恶心、皮肤瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹、咳嗽、贫血、呼吸困难、外周水肿、肺炎
    霍奇金淋巴瘤 Nivolumab 疲乏、输注相关不良反应、皮疹、关节痛、发热、恶心、腹泻、皮肤瘙痒
    Pembrolizumab 发热、咳嗽、疲乏、腹泻、呕吐、恶心、甲减、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、皮疹、皮肤瘙痒、头疼、关节痛
    Merkel细胞瘤 Avelumab 疲乏、输注相关不良反应、皮疹、恶心、腹泻、皮肤瘙痒、无力、食欲减退、斑丘疹
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-03-08
  • 录用日期:  2019-04-25
  • 刊出日期:  2019-05-15

抗PD-1/PD-Ls抗体在肿瘤治疗中的应用研究进展

    通讯作者: 李玉云, 346680312@qq.com
    作者简介: 朱雨荷(1998-), 女, 学生
  • 蚌埠医学院 医学检验学院, 安徽 蚌埠 233030

English Abstract

  • 癌症是人类健康的最大挑战之一,因癌症失去生命的人数与日俱增。为了与癌症进行抗争,人类走上了漫漫求索之路,研究[1]发现免疫疗法治疗肿瘤有显著成效。免疫防御是免疫系统的一大功能,能使机体免受癌症等各种疾病的侵袭。癌细胞能通过免疫逃避在体内大量增殖,例如癌细胞表面主要组织相容性复合体Ⅰ(MHCⅠ)类分子作用受抑制,合成免疫抑制因子,抑制免疫防御功能在体内增殖分化。因此,恢复免疫防御作用是抗癌研究的一个重要手段。与传统治疗手段相比,肿瘤免疫疗法通过靶向免疫系统而不是肿瘤本身对肿瘤进行杀伤清除[2]。近年来,免疫检查点阻断剂[3]、嵌合抗原受体T淋巴细胞治疗[4]和肿瘤浸润淋巴细胞治疗[5]等肿瘤免疫疗法在临床上取得了巨大成功。肿瘤免疫治疗的目的是通过拮抗肿瘤微环境(TME)中各种造成免疫抑制的因素进行靶向治疗,其中“免疫检查点”是研究最多最成熟的免疫治疗方法。1996年美国德州大学安德森癌症中心发现细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体可在小鼠身上增强抗肿瘤效应,并提出“阻断免疫检查点”治疗肿瘤的思路,从此一种新的研究方向——免疫检查点被用于研发临床药物。但抗CTLA-4治疗存在癌症治疗和药物开发问题。程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-s(PD-Ls)介导的免疫信号通路可诱导肿瘤细胞发生免疫逃逸,PD-1与PD-Ls结合能抑制T淋巴细胞效应活性。以PD-1/PD-Ls为靶点的药物能增强T淋巴细胞对肿瘤的杀伤作用,抗PD-1/PD-Ls抗体在多种肿瘤治疗中均取得较好的疗效,成为最有前景的免疫疗法[6-8]。本文就肿瘤免疫疗法中抗PD-1/PD-Ls抗体的相关研究进展作一综述。

    • PD-1是一种共抑制分子和自身耐受性因子,是相对分子质量为50 000~55 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白,由PDCD1基因编码,是免疫球蛋白超家族B7-CD28的成员。细胞质内含有一个免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)和一个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),其中ITIM发挥PD-1免疫抑制功能。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞、B淋巴细胞、单核细胞及间充质干细胞,在免疫应答中发挥重要调控作用[9-10]。PD-Ls主要为PD-L1和PD-L2,PD-L1和PD-L2与PD-1结合成受-配体结构,在免疫应答中发挥负调控作用。PD-L1(CD274/B7-H1)是相对分子质量为40 000的跨膜糖蛋白,主要在抗原递呈细胞(APC)、活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞和胸腺间皮细胞上表达[11]。PD-L2主要表达于抗原递呈细胞,分泌调节因子促进T淋巴细胞活化、调节Th1/Th2平衡以及激活巨噬细胞[12-13]。在肿瘤微环境中,T淋巴细胞表面受体PD-1与肿瘤细胞表面配体结合,ITSM中酪氨酸磷酸化并招募蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白酪氨酸磷酸酶2,使磷脂酰肌醇3激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)等分子磷酸化和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)与细胞外信号调节蛋白激酶(ERK2)激活受到抑制,发挥负调控作用,阻断免疫应答信号转导。通过T淋巴细胞能调控机体免疫应答过程、有效预防自身免疫性疾病和组织超敏反应的发生,有利于保持机体自稳状态[14-15]

      据目前研究可将肿瘤免疫逃逸机制分为以下6种:(1)肿瘤细胞产生免疫抑制。PD-Ls主要在肿瘤微环境中发挥作用,介导抑制T细胞功能。如异常激活信号转录和转导激活因子3(STAT3)、Akt等信号通路,肿瘤清除细胞分泌γ-干扰素(IFN-γ)均使PD-L1高表达,从而抑制T细胞活化[16-18]。在肿瘤免疫微环境中,肿瘤在免疫细胞诱导下产生保护性免疫抑制因子,如白细胞介素-10、转化生长因子-β、PD-1,直接抑制免疫反应或招募能分泌抑制性因子的Th细胞。PD-1/PD-Ls不仅参与调节肿瘤免疫,在肿瘤发展和转移等过程中也有作用[19]。试验发现,皮肤PD-L1高表达会加速甲基胆蒽诱导的鳞状细胞癌模型炎性致癌进程,诱导肿瘤高表达促进上皮-间质转化(EMT)的转录因子,说明PD-L1可产生免疫抑制,对肿瘤发生和EMT有促进作用[20]。(2)肿瘤细胞低免疫原性。由于MHC分子缺失,肿瘤大多不表达可激活T淋巴细胞的共刺激因子,所以对于免疫监视系统来说,肿瘤细胞被认为是“自身抗原”[21]。(3)肿瘤细胞调变作用。机体免疫系统具有识别和清除肿瘤的功能,肿瘤抗原自身变异或抗体产生的抗原内化作用使抗原含量减少。免疫系统识别和清除肿瘤能力减弱,肿瘤细胞在体内得以大肆繁殖生长。(4)肿瘤细胞诱导产生豁免区域。肿瘤细胞合成分泌阻断因子,如胶原蛋白,能阻断免疫效应细胞进入肿瘤区的通路。免疫防御功能受到抑制,免疫系统不能识别杀伤肿瘤。(5)抑制细胞毒T细胞对肿瘤杀伤作用。PD-L1主要免疫抵抗机制是抑制IFN-γ免疫应答,使细胞毒T细胞免疫功能受到抑制[22]。(6)诱导T淋巴细胞凋亡。T淋巴细胞在机体免疫效应中不可或缺,其凋亡意味着机体杀伤肿瘤功能下降[23]

    • 肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击,从而在体内生长和增殖的现象。免疫监视是机体免疫的另一功能,可通过免疫系统识别“非己”细胞并清除。肿瘤微环境中PD-1/PD-Ls信号通路异常表达,免疫平衡点趋于免疫抑制方向使肿瘤发生免疫逃避,恶变细胞在体内大量增殖分化,最终导致肿瘤的发生[21]。CTLA-4抗体在小鼠身上可增强抗肿瘤效应,并提出“检查点阻断”治疗肿瘤的思路。DONG等[24]用小鼠肿瘤模型P815建立阻断PD-1/PD-Ls信号通路,结果PD-L1阳性肿瘤生长被抑制,反应性T淋巴细胞的凋亡率下降。PD-1与PD-Ls结合被PD-1或PD-Ls阻断剂阻断,重新激活受抑制的T淋巴细胞,对肿瘤细胞进行识别和清除。PD-1阻断剂能识别并结合巨噬细胞表面的Fc-γ受体,通过高表达T淋巴细胞来增强机体抵抗肿瘤的作用。所以,基于PD-1/PD-Ls免疫检查点研发抗PD-1或PD-Ls抗体可以显著提高T淋巴细胞杀伤肿瘤的功能,最新研究[25]发现抗PD-1/PD-Ls抗体有较好的疗效和较低的不良反应。

    • 2014年,首个PD-1阻断剂在美国上市,此后美国FDA相继批准5种抗PD-1/PD-Ls抗体用于治疗肿瘤和恶性血液病[26]。2018年,抗PD-1抗体Opdivo、Keytruda被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市。

    • (1) Nivolumab(Opdivo)。抗体类型为全人IgG4,在抗肿瘤治疗时恢复T淋巴细胞的免疫效应活性。用于肝癌治疗[7]、胃癌治疗[27]、转移性非小细胞肺癌治疗[28],以及其他适应证,如不可切除性或转移性黑素瘤、黑素瘤的辅助治疗、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高或错配修复的转移性结直肠癌。(2)Pembrolizumab(Keytruda)。抗体类型为人源化IgG4,是美国首个上市的抗PD-1单克隆抗体。在非小细胞肺癌治疗[29]、黑素瘤治疗[30]均认为是安全有效的。其他如经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高的肿瘤、胃癌等。(3)Pidilizumab。是抗PD-1人源化IgG-1κ单克隆抗体,适应证为黑素瘤治疗[31]和复发性滤泡淋巴瘤治疗[32]。(4)Lambrolizumab。抗体类型为人源化IgG-4κ,主要治疗黑素瘤和复发性滤泡淋巴瘤。临床主要存在疲劳、腹泻、肺炎呼吸困难等不良反应。(5)AMP-224。抗体类型为PD-L2 IgG2a融合蛋白,治疗晚期实体瘤。临床治疗存在输液反应和无药物相关的炎症性不良反应。

    • (1) Atezolizumab(Tecentriq)。抗体类型为Fc修饰人IgG1的抗PD-L1抗体。是FDA批准的首个用于转移性非小细胞肺癌和膀胱癌的免疫治疗药物。主要应用在尿路上皮癌[33]、转移性非小细胞肺癌等。(2)Avelumab(Bavencio)。抗体类型为完全人IgG1的抗PD-L1抗体,可以靶向治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性默克尔(Merkel)细胞癌[34]。(3)Durvalumab(Imfinzi)。抗体类型为Fc修饰人IgG1的抗PD-L1抗体,主要用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。(4)MPDL3280A。抗体类型为人源化IgG-1κ的单克隆抗体,能抑制肿瘤表面配体与其受体结合。Ⅰ期临床试验结果表明,MPDL3280A除了治疗黑素瘤、肾细胞癌,还在肉瘤、结肠癌、胃癌、乳腺癌、转移性膀胱移行细胞癌等肿瘤中表现出抗性[35-36]。除此,MPDL3280A被美国FDA批准为以铂类化疗为主治疗失败、治疗后进展的非小细胞肺癌和晚期膀胱癌的突破性疗法,在治疗转移性膀胱癌中客观缓解率为26%且作用时间长,较抗PD-1药物治疗的不良反应小。(5)MEDI4736。抗体类型为人源化IgG-1κ的单克隆抗体,可特异性结合PD-L1,有效阻断PD-L1与CD80、PD-1的识别,提高T淋巴细胞识别和抑制肿瘤细胞增殖的能力。多组别扩张试验研究的初始数据显示,MEDI4736对14%头颈部鳞状细胞癌病人有效。而且MEDI4736对黑素瘤、胰腺癌、胃癌治疗均有不同程度疗效[37]。(6)BMS-936559。抗体类型为全人IgG4单克隆抗体,具有结合PD-L1和阻断其与配体的相互作用的能力。最早临床实验研究[38]显示对治疗黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌都有作用。(7)MSB0010718C。抗体类型为全人IgG1单克隆抗体,可抑制PD-L1表达和恢复免疫系统活性[39]

    • 免疫相关不良反应:肿瘤治疗药物按正常用法和合理剂量治疗肿瘤,调节T细胞活性介导免疫激活,可诱发免疫相关的不良反应,继而造成相应脏器不同程度的损伤[40-41]。免疫治疗效果在临床上已较好的体现,但仍存在一些无法避免的不良反应,造成神经系统、呼吸系统、内分泌系统、消化系统等多系统损伤[42](见表 1)。在肿瘤药物治疗肿瘤时,不良反应也应得到与治疗效果同样的重视,了解不良反应对于临床指导用药至关重要。同时也可利用其他途径对药物治疗带来的不良反应进行抑制,从而更好地治疗[43]

      肿瘤类型 治疗药物 主要不良反应
      黑素瘤 Nivolumab 疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、白癜风、关节痛、无力、便秘、甲状腺功能减退(甲减)、食欲减退
      Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、关节痛、恶心、甲减
      尿路上皮癌 Nivolumab 疲乏、皮肤瘙痒、食欲减退、甲减、腹泻、恶心、发热、皮疹、无力
      Pembrolizumab 皮肤瘙痒、疲乏、恶心、腹泻、食欲减退、甲减、无力、肺炎、甲状腺功能亢进(甲亢)
      Atezolizumab 疲乏、恶心、食欲减退、皮肤瘙痒、发热、腹泻、皮疹、关节痛、呕吐
      Avelumab 注射相关不良反应、疲乏、皮疹、腹泻、无力、食欲减退、甲减、肺炎
      Durvalumab 疲乏、食欲减退、腹泻、皮疹、恶心、关节痛、发热、皮肤瘙痒、ALT升高、AST升高、GGT升高
      非小细胞肺癌 Nivolumab 疲乏、食欲减退、无力、恶心、腹泻、关节痛、发热、肺炎、皮疹
      Pembrolizumab 腹泻、疲乏、发热、恶心、食欲减退、甲减、甲亢、肺炎、贫血、皮肤毒性
      Atezolizumab 疲乏、食欲减退、咳嗽、呼吸困难、无力、恶心、发热、便秘、腹泻、呕吐、关节痛、贫血、背痛
      肝癌 Nivolumab 皮疹、AST升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高、皮肤瘙痒、ALT升高、腹泻、食欲减退、贫血、疲乏、无力
      胃癌 Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、甲减、食欲减退、贫血、恶心、腹泻、关节痛
      结直肠癌 Nivolumab 疲乏、腹泻、皮肤瘙痒、脂肪酶升高、皮疹、恶心、甲减、无力、淀粉酶升高、AST升高、ALT升高、关节痛
      头颈鳞癌 Nivolumab 疲乏、恶心、皮疹、食欲减退、皮肤瘙痒、腹泻、贫血、无力
      Pembrolizumab 疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、骨骼肌酸痛、腹泻、ALT升高、AST升高、低血钠
      肾细胞癌 Nivolumab 疲乏、恶心、皮肤瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹、咳嗽、贫血、呼吸困难、外周水肿、肺炎
      霍奇金淋巴瘤 Nivolumab 疲乏、输注相关不良反应、皮疹、关节痛、发热、恶心、腹泻、皮肤瘙痒
      Pembrolizumab 发热、咳嗽、疲乏、腹泻、呕吐、恶心、甲减、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、皮疹、皮肤瘙痒、头疼、关节痛
      Merkel细胞瘤 Avelumab 疲乏、输注相关不良反应、皮疹、恶心、腹泻、皮肤瘙痒、无力、食欲减退、斑丘疹

      表 1  抗PD-1/PD-Ls抗体临床治疗不良反应

    • 预测因子是预测药物治疗疗效的物质。从临床治疗效果可知,抗PD-1/PD-Ls阻断剂仅对一部分病人有效。为了真正实现个体化治疗、合理化用药,帮助病人节约治疗成本,预测药物治疗因子对选药治疗肿瘤非常关键。以下总结出5种预测因子:(1)PD-L1表达水平。PD-L1表达水平越高,PD-1抑制剂作用的效果越好。(2)肿瘤突变负药(TMB)。TMB与抗PD-1药物的有效率呈正相关。(3)高微卫星不稳定性(MSI-H)。微卫星是我们人体基因中一个DNA片段,MSI-H病人相对于其他病人对抗PD-1药物治疗更有效。(4)肿瘤浸润T淋巴细胞的含量。肿瘤细胞中T淋巴细胞含量与免疫治疗肿瘤效果成正相关。(5)中性粒细胞与淋巴细胞比率,该值越小,其接受药物治疗的效果就越好。

    • 从发现抗PD-1/PD-Ls抗体到临床应用,医学研究的重要性毋庸置疑,尽管免疫疗法治疗肿瘤已经取得很大突破,但进一步提高抗PD-1/PD-Ls抗体的疗效和生存率、实现个体化治疗等问题仍需深入探索。肿瘤的免疫疗法作用复杂,现阶段主要研究单克隆抗体免疫检查点治疗,目前已有几种药物应用于临床治疗肿瘤病人,为癌症病人带来生的可能。相信随着科技的不断进步和临床研究的深入进行,肿瘤免疫疗法一定可以治疗更多的肿瘤病人。

参考文献 (43)

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