Comparative analysis of the prognostic factors between male breast cancer and female breast cancer

25例MBC病人，依照年龄、诊断时间和临床分期相似的匹配条件，按1: 2比例，选取同期收治的50例FBC病人组成配对资料。对MBC和FBC病人的相关病历资料进行回顾性分析，包括发病年龄、发现肿块到就诊时间、家族史、既往史、肿瘤大小、淋巴结状态(即有无转移)、肿瘤TNM分期、雌激素受体/孕激素受体(ER/PR)状态、手术方式、术后辅助治疗及病人5年生存情况。

分子分型及分类标准：肿瘤临床分期根据美国癌症联合委员会(AJCC)乳腺癌TNM分期；肿瘤的ER/PR状态判定根据2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南(第2版)。

通过查看门诊复查记录和电话回访方式进行随访，随访截至2016年6月。预后评价指标为5年生存情况。总生存时间(OS)定义为手术至病人因任何原因引起死亡的时间。

采用Kaplan-Meier法计算生存率，生存率的比较用Log-rank检验，多因素分析用Cox风险比例回归模型。

MBC病人的年龄43~78岁，60岁以上占40%。FBC病人年龄43~79岁，60岁以上占40%。MBC病人从发现肿块到就诊时间的跨度在1~36个月，中位时间为8个月；FBC病人从发现肿块到就诊时间的跨度为1~7个月，中位时间为2个月。MBC病人5年生存率为40%(见图 1)，随访时间8~89个月，中位时间41个月。FBC病人5年生存率为62%，随访时间13~39个月，中位时间43个月。两者5年生存率的差异无统计学意义(P>0.05)。MBC病人中有高血压或糖尿病6例(24%)，其中1例病人已行“糖尿病足截肢术”；吸烟史4例(16%)，饮酒史5例(20%)，肿瘤家族史1例(4%)。FBC病人中有脑卒中史病人1例(2%)，该病人长期卧床，就诊时肿块已侵犯皮肤；有饮酒、抽烟史0例；有肿瘤家族史的病人3例(6%)。

MBC病人中有14例(56%)左乳癌，11例(44%)右乳癌。肿瘤侵犯皮肤9例(36%)，腋窝淋巴结阳性有13例(52%)，TNM分期为Ⅰ期和Ⅱ期病人共13例(52%)，Ⅲ期及以上占12例(48%)，分子分型为luminal A型者有22例(88%)，luminal B型有3例(12%)，未见三阴型及人类表皮生长因子受体2(HER2)过表达型乳腺癌病人。FBC病人中有33例(66%)左乳癌，17例(34%)右乳癌，肿瘤>5 cm有7例(14%)，腋窝淋巴结阳性病人有21例(42%)，TNM分期为Ⅰ期和Ⅱ期病人共35例(70%)，Ⅲ期及以上占15例(30%)，分子分型为luminal A型者有36例(72%)，luminal B型有9例(18%)，三阴型病人有3例(6%)，HER2过表达者有2例(4%)。MBC病人中有23例(92%)采取了根治性手术，2例(8%)行非根治性手术，术后辅助治疗中，有13例(52%)病人行术后辅助化疗，6例(24%)行辅助放疗，4例(16%)行内分泌治疗。FBC病人中有45例(90%)行根治性手术，5例(10%)行非根治性手术，术后辅助治疗中有38例(72%)行辅助化疗，21例(42%)行辅助放疗，43例(86%)行内分泌治疗。

收集的25例MBC病人中，其5年生存率为40%。匹配的50例FBC病人其5年生存率为62%。对影响预后的因素进行单因素分析结果显示，其中肿瘤大小、淋巴结状态以及TNM分期是影响MBC病人的独立预后因素，差异有统计学意义(P < 0.05)，病人的年龄、肿瘤位置以及手术方式和术后辅助治疗与病人5年生存率之间差异无统计学意义(P>0.05)。影响FBC病人5年生存率的独立因素分别为肿瘤大小、淋巴结状态、TNM分期以及辅助内分泌治疗，差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 1)。将单因素分析显示对MBC和FBC病人预后有影响的因素进行Cox回归多因素分析，结果提示肿瘤大小和TNM分期是影响FBC 5年OS预后的独立危险因素(见表 2)。

MBC占所有乳腺癌的比例不足百分之一，同时占男性恶性肿瘤的比例也不足百分之一^[1]。MBC的年发病率不足十万分之一。MBC的发病率随着年龄的增长呈稳定的线性增长，而FBC在50岁左右出现发病高峰，随后发病率开始下降。在美国，MBC的平均诊断年龄比FBC病人要晚5~10年。相对于FBC病人来说，MBC病人往往发病年龄较晚而且常常处于疾病的中晚期(依据肿块较大以及腋窝淋巴结转移情况判断)，本组配对研究中发现MBC病人局部晚期率为36%，明显高于女性配对组的14%。考虑一方面由于MBC病人对于男性患乳腺癌的认识存在误区(即男性不会患乳腺癌)，导致病人不予重视，延误就诊时机；另一方面男性乳腺腺体组织菲薄，癌肿组织突破腺体后易累及皮肤或向深部侵犯胸大肌及沿乳腺深部淋巴管发生远处转移。男性乳腺肿瘤组织学往往级别较低而且ER、PR阳性率较高。MBC病人年龄分布层次以及体内激素状态类似于绝经后的激素受体(ER、PR)阳性的FBC病人，但实际工作中我们发现两者之间存在着较大差异^[2]。

MBC病人最主要的特点是激素敏感^[3]。在美国国家癌症研究所的SEER的数据库发现，在1973-2005年期间，5 494例MBC病人中有92%的病人ER阳性，但838 805例FBC病人中只有78%的病人ER阳性^[4]。本组研究中luminal A型者有22例(88%)，luminal B型有3例(12%)。MBC的主要病理类型以浸润性导管癌为主，乳头状癌在MBC病人中也相对常见，但是很少见小叶性癌^[4]。

目前关于研究男性乳腺疾病最佳诊断方法的数据是非常有限。在一个由20例男性构成的以乳腺肿块为首发症状后来证实为乳腺癌的研究组里，有13例行乳腺钼靶检查，其中6例肿块不清，5例可疑肿块以及2例可以很清晰观测到的肿块。在这个研究组中，14例应用乳腺超声检查的病人有13例发现了明显的肿块，这说明超声也许对男性病人来说是很重要的检查手段^[5]。另有一些小型的研究发现细针穿刺可以用于男性病人来区分良性和恶性肿瘤。对于男性病人来说，磁共振的功用尚不清楚。

目前大多数病人采用的是乳腺癌改良根治术。普遍观点认为，对于男性来说乳房切除术后留下的畸形不构成美容问题，但是对一些人来说局部乳房肿瘤切除更为合适和可取。年龄较大的病人往往更倾向于采用乳房肿块切除术加或者不加放疗，尽管这种方式还没有被研究透彻^[6-7]。

从MBC病人的肿瘤特点来看，肿瘤以浸润性导管癌居多且级别一般不超过Ⅱ级，同时表面受体以ER、PR阳性，HER2阴性为主。参照FBC的分级分类标准，这往往提示着MBC病人有着一种良好的预后。但是在本研究中我们发现，MBC病人5年生存率为40%，FBC病人的5年生存率为62%。一方面我们考虑对于MBC的分级、分类完全参照FBC可能目前来看并不是一个严谨的标准。另一方面我们注意到MBC病人的发病年龄往往较FBC推迟10年左右，部分病人的死亡是由于非肿瘤因素所致，如心脑血管意外等其他基础疾病^[8-9]。所以就本研究而言，不能单纯地认为FBC的5年生存率优于MBC病人，这同时也是本研究所存在的一个局限。在接下来的研究中，我们准备收集更多的病例资料，剔除其他干扰因素，进一步比较两者之间生存率之间的差异。

MBC和FBC在病因方面有着本质的不同，前者更多地由于BRCA2基因突变导致以及由性别决定的不同的单核苷酸多态性^[10]。更深入地来说，在MBC中miRNA的表达信号通路不同于低表达的信号通路。在分子分型上，MBC表现出来的主要差异在于其以luminal A型为主，很少见基底型和HER2过表达型。在临床表现上MBC病人往往局部晚期率较高，部分病人在就诊时癌肿已侵犯皮肤或发生远处转移。肿瘤的大小、淋巴结状态以及TNM分期和MBC的预后有着重要关系^[11]。但MBC病人就诊时往往年龄较大并处在疾病的中晚期，这给病人的治疗带来消极的影响。在治疗方面，手术方式的选择和辅助化疗似乎并未对病人的预后产生显著影响，但越来越多的证据显示出辅助放疗及辅助内分泌治疗能给MBC带来获益。但他莫昔芬的不良反应如情绪的变化、性欲缺失、体质量增加以及热潮红等导致了约1/5的病人退出内分泌的治疗。尽管AI类药物比他莫昔芬在绝经后ER阳性FBC中更具有治疗优势，但越来越多地证据显示AI类药物在MBC的辅助、新辅助以及姑息治疗方面并未体现出明显优势^[12]。乳腺癌是一个和女性有着极大相关性的疾病，“女性疾病”的误解给男性带来的心理问题主要集中在角色认知方面，羞耻感带来的焦虑、抑郁可能进一步加重恶性肿瘤相关社会功能障碍。另一方面，MBC也许在探索乳腺癌复杂的生物学进程和病理学机制中起到积极地促进作用，因为它可以消除许多存在于FBC病人中的混杂性因素(例如生殖因素和高发病率)，提供了一个相对简单的环境来研究乳腺癌^[13]。