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新生儿急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由于新生儿肺表面活性物质缺乏及肺结构发育不成熟所致，是儿科临床常见的危重症，也是新生儿期死亡的主要原因。新生儿ARDS主要病因包括早产儿、糖尿病母亲新生儿、围产期窒息、重度Rh溶血病等[1]。其中，以早产儿ARDS最为常见，且早产儿的胎龄越小、出生体质量越低，ARDS发病率越高[2-3]。肺泡上皮细胞由Ⅰ型肺泡上皮细胞(ATⅠ)和Ⅱ型肺泡上皮细胞(ATⅡ)组成，晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end product，RAGE)为Ⅰ型肺泡上皮细胞标记物，其可溶性成分，即sRAGE已被证实为Ⅰ型肺泡上皮细胞受损的标志物[4]。肺表面活性蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞和细支气管非纤毛上皮细胞分泌[5]，而肺表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)则是肺表面活性物质中最重要的蛋白成分[6]。本研究通过观察血浆sRAGE与SP-A在新生儿ARDS中的表达，以探讨其在新生儿ARDS中的价值。
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选择2015年10月至2017年5月在我院新生儿病房入住的新生儿ARDS患儿37例，入院时根据临床及胸部X线片诊断即进行机械通气与肺表面活性物质治疗。同时，收集20例非呼吸系统疾病患儿作为对照组。目前还没有专门新生儿ARDS的诊断指标，而是依据2011年欧洲重症医学会在柏林会议上提出的ARDS诊断标准：(1)在已知临床损害发生1周内、新发生或加重的呼吸症状；(2)双肺斑片影，不能完全用胸水、肺叶/段塌陷或肺部结节等解释；(3)呼吸衰竭不能完全用心力衰竭或液体超负荷解释，若不存在风险因子需采用客观评估手段(心脏超声)排除静水压性肺水肿；(4)呼气末气道正压(PEEP)/持续正压通气(CPAP)≥5 cmH2O时，氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。2组产妇的年龄、高血压、胎膜早破及胎龄差异无统计学意义(P＞0.05)，而ARDS组剖宫产率明显高于对照组(P＜0.01)，2组新生儿性别和胎龄差异无统计学意义(P＞0.05)，而ARDS组出生体质量和入院时间明显低于对照组(P＜0.01和P＜0.05)(见表 1)。
分组 n 产妇年龄/岁 高血压 胎膜早破 分娩方式 男性新生儿 胎龄/周 出生体质量/kg 入院时间/h 顺产 剖宫产 ARDS组 37 27.42±4.36 3(8.11) 6(16.22) 12(32.43) 25(67.57) 17(45.95) 37.10±3.11 3.11±0.50 2.36±1.93 对照组 20 25.67±5.18 2(10.00) 1(5.00) 14(70.00) 6(30.00) 8(40.00) 37.50±6.47 3.74±0.82 3.39±1.27 χ2 — 1.35* 0.06 0.65 7.39 — 0.19* 0.26* 3.14* 2.14* P — >0.05 >0.06 >0.06 ＜0.05 — >0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 *示t值 表 1 2组产妇及新生儿一般资料比较[n; 百分率(%)]
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采集2组患儿入院时、24 h、72 h的血液标本，肝素锂抗凝，3 000 r/min离心10 min，血浆置-80 ℃保存备用。采用酶联免疫吸附试验测定2组血浆sRAGE与SP-A水平，试剂盒由上海语纯生物科技有限公司提供，严格按照使用说明书进行操作。
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采用方差分析、q检验、t检验和χ2检验。
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ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的sRAGE水平均明显高于对照组(P＜0.01)；ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的血浆sRAGE水平差异有统计学意义(P＜0.01)，逐渐增高；对照组患儿血浆sRAGE水平入院时、24 h、72 h水平差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 2)。
分组 n 入院时 入院24 h 入院72 h F P MS组内 ARDS组 37 1 320.40±505.48 1 976.50±751.40** 3 282.80±1 230.68**## 47.45 ＜0.01 778 228.418 对照组 20 44.10±19.47 40.69±14.11 37.06±8.45 1.14 ＞0.05 216.525 t′ — 15.34 15.67 16.04 — — — P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 — — — q检验：与入院时比较**P < 0.01；与入院24 h比较##P < 0.01 表 2 2组患儿血浆sRAGE水平变化(x±s；pg/mL)
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ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的SP-A水平均明显高于对照组(P＜0.01)；ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的血浆SP-A水平比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，以72 h水平最高；对照组患儿血浆SP-A水平入院时、24 h、72 h水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 3)。
分组 n 入院时 入院24 h 入院72 h F P MS组内 ARDS组 37 2 746.10±86.16 4 067.00±127.63** 5 659.90±179.19**## 4 232.89 ＜0.01 18 607.340 对照组 20 39.63±16.97 38.20±13.03 33.62±9.58 1.08 ＞0.05 183.179 t′ — 184.56 190.19 190.49 — — — P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 — — — q检验：与入院时比较**P < 0.01；与入院24 h比较##P < 0.01 表 3 2组患儿血浆SP-A水平变化(x±s；pg/mL)
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新生儿ARDS是由肺表面活性物质缺乏及肺发育不成熟所致，肺表面活性物质缺乏导致肺泡表面张力增高，肺泡逐渐萎陷，进行性肺不张，发生缺氧、酸中毒，最终导致肺泡上皮损伤。sRAGE是肺泡Ⅰ型上皮细胞相关蛋白，表达定位于肺泡Ⅰ型上皮细胞的基底外侧膜。在各种病理因素包括急性肺损伤(ALI)/ARDS造成肺泡Ⅰ型上皮细胞损伤时，sRAGE通过受损的肺泡壁和毛细血管壁进入肺泡水肿液和血液循环中，继而可以被检测到。研究[7-9]报道，从有ALI的高氧暴露的大鼠、小白鼠和人类的支气管肺泡灌洗液或气管吸出物中检测出高水平的sRAGE。WU等[10]研究证实，ARDS患儿的病情与sRAGE水平相关，且随着其水平的增高而加重。本研究结果显示，ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的sRAGE水平均明显高于非呼吸系统疾病组，表明sRAGE在新生儿ARDS中的表达增加；ARDS组患儿入院时、24 h、72 h血浆sRAGE水平比较差异有统计学意义，尤以72 h水平最高。但此时患儿临床症状已明显改善，提示血浆中sRAGE水平可能与新生儿ARDS的起初病情相关，但降低迟于临床症状好转。
肺表面活性蛋白是维持肺正常生理功能的一组活性蛋白，包括SP-A、SP-B、SP-C、SP-D，而SP-A是其中最重要的蛋白成分，也是Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达最强、含量最丰富的亲水性糖蛋白。正常情况下仅有少量的SP-A可通过肺泡上皮紧密连接结构的微孔进入血液，而当发生肺损伤时，肺泡中的SP-A通过受损的肺泡—毛细血管膜进入血液，致使血液中的SP-A增高。刘改英等[11]研究表明，新生儿ALI/ARDS时血清SP-A水平增高，且随病情程度加重而升高。胡金绘等[12]研究报道，新生儿SP-A水平可能与ARDS患儿的病情及机械通气时间有关。本研究显示，ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的SP-A水平均明显高于非呼吸系统疾病组，表明SP-A在新生儿ARDS中的表达增加；ARDS组患儿入院时、24 h、72 h的血浆SP-A水平比较，呈逐渐升高趋势，尤以72 h水平最高，但临床症状已明显改善，提示血浆中SP-A与sRAGE一样，其升高水平可能与新生儿ARDS的初始病情相关，但回落较缓慢。
另外，我们选择的新生儿ARDS患儿出现胎膜早破与剖宫产的比例明显高于非呼吸系统疾病组，而这两因素也可以引起ARDS发生[13-14]，所以是否对本结果产生影响以及SP-A、sRAGE何时下降，有待于进一步研究。
综上所述，血浆SP-A与sRAGE在新生儿ARDS患儿中的表达增加，观察血浆中sRAGE、SP-A水平有助于评估初期病情。
血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体与肺表面活性蛋白A在新生儿急性呼吸窘迫综合征中的表达
Plasma expression levels of soluble receptor for advanced glycation end product and pulmonary surfactant protein A in newborn with acute respiratory distress syndrome
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摘要:
目的观察血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）与肺表面活性蛋白A（SP-A）在新生儿急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的表达。 方法收集2015年10月至2017年5月新生儿病房收住的37例ARDS患儿入院时、24 h、72 h的血浆标本，同时收集20例同期入住非呼吸系统疾病患儿3个时间段血浆作为对照组。采用酶联免疫吸附试验测定2组新生儿sRAGE与SP-A水平，并进行统计学分析。 结果ARDS患儿入院时、24 h、72 h的sRAGE和SP-A水平均明显高于对照组（P < 0.01），24 h、72 h的血浆sRAGE和SP-A水平差异有统计学意义（P < 0.01）；对照组患儿血浆sRAGE和SP-A水平入院时、24 h、72 h水平差异无统计学意义（P>0.05）。 结论血浆sRAGE与SP-A在新生儿ARDS患儿高度表达，其水平可能与初始病情有关。 -
关键词:
- 呼吸窘迫综合征 /
- 新生儿 /
- 可溶性晚期糖基化终末产物受体 /
- 肺表面活性蛋白A
Abstract:ObjectiveTo observe the plasma expression levels of soluble receptor for advanced glycation end product(sRAGE)and pulmonary surfactant protein A(SP-A) in newborn with acute respiratory distress syndrome(ARDS). MethodsThe plasma samples of 37 newborns with ARDS from October 2015 to May 2017 were collected after 0 h, 24 h and 72 h of admission, and the plasma samples of 20 newborns without respiratory disease at three time-points were set as the control group at the same time.The plasma levels in two groups were detected using the enzyme linked immunosorbent assay, and the result of which was statistically analyzed. ResultsThe plasma levels of sRAGE and SP-A in ARDS newborns on admission were significantly higher than those in control group(P < 0.01), and the differences of the plasma levels of sRAGE and SP-A between two groups were statistically significant after 24 h and 72 h of admission(P < 0.01).The differences of the plasma levels of sRAGE and SP-A in control group among three time-points were not statistically significant(P>0.05). ConclusionsThe plasma levels of sRAGE and SP-A in newborn with ARDS are high, which may be related to the initial condition of disease. -
表 1 2组产妇及新生儿一般资料比较[n; 百分率(%)]
分组 n 产妇年龄/岁 高血压 胎膜早破 分娩方式 男性新生儿 胎龄/周 出生体质量/kg 入院时间/h 顺产 剖宫产 ARDS组 37 27.42±4.36 3(8.11) 6(16.22) 12(32.43) 25(67.57) 17(45.95) 37.10±3.11 3.11±0.50 2.36±1.93 对照组 20 25.67±5.18 2(10.00) 1(5.00) 14(70.00) 6(30.00) 8(40.00) 37.50±6.47 3.74±0.82 3.39±1.27 χ2 — 1.35* 0.06 0.65 7.39 — 0.19* 0.26* 3.14* 2.14* P — >0.05 >0.06 >0.06 ＜0.05 — >0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 *示t值 
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表 2 2组患儿血浆sRAGE水平变化(x±s；pg/mL)
分组 n 入院时 入院24 h 入院72 h F P MS组内 ARDS组 37 1 320.40±505.48 1 976.50±751.40** 3 282.80±1 230.68**## 47.45 ＜0.01 778 228.418 对照组 20 44.10±19.47 40.69±14.11 37.06±8.45 1.14 ＞0.05 216.525 t′ — 15.34 15.67 16.04 — — — P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 — — — q检验：与入院时比较**P < 0.01；与入院24 h比较##P < 0.01
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表 3 2组患儿血浆SP-A水平变化(x±s；pg/mL)
分组 n 入院时 入院24 h 入院72 h F P MS组内 ARDS组 37 2 746.10±86.16 4 067.00±127.63** 5 659.90±179.19**## 4 232.89 ＜0.01 18 607.340 对照组 20 39.63±16.97 38.20±13.03 33.62±9.58 1.08 ＞0.05 183.179 t′ — 184.56 190.19 190.49 — — — P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 — — — q检验：与入院时比较**P < 0.01；与入院24 h比较##P < 0.01
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