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糖尿病肾病是由糖尿病导致的微血管病变累及肾脏，进而肾小球硬化等病理生理变化[1]。流行病学研究显示，随着糖尿病发病率的逐步升高，至2030年全球范围内的糖尿病病人数量将达到3.66亿，其中糖尿病肾病病人将超过1亿[2]。因此明确糖尿病肾病的发病机制，寻找切实可行的预防和治疗措施十分重要。糖尿病病人除糖代谢紊乱外，常出现脂代谢异常，这也是糖尿病肾病的发病原因之一[3]。高密度脂蛋白(HDL-C)主要发挥胆固醇的逆转作用，促进外周组织胆固醇的清除，维持人体脂代谢的平衡。研究[4-5]表明，HDL-C水平与糖尿病肾病的发生发展密切相关。本研究比较不同阶段的糖尿病肾病病人及正常人群间外周血HDL-C水平的差异，探讨外周血HDL-C水平和炎症指标、肾功能及胰岛素抵抗的相关性。现作报道。
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选取2014-2019年246例2型糖尿病病人为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治(2017年版)》[6]中对糖尿病的诊断标准；(2)临床资料完整。排除标准：(1)合并非糖尿病导致的其他肾脏疾病；(2)存在凝血功能障碍及心、肝、肺等其他器官严重功能不全；(3)研究前4周内存在感染病史或应激性疾病史；(4)服用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物；(5)存在精神疾病或无法配合研究操作；(6)合并高血压。根据24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)将入组糖尿病病人分为3组，即正常白蛋白尿组(UAER < 30 mg/24 h)98例、微量白蛋白尿组(30 mg/24 h ≤UAER < 300 mg/24 h)60例和大量白蛋白尿组(UAER≥300 mg/24 h)88例。选取同期无糖尿病及肾脏疾病的92名健康体检人群作为对照组。各组病程时间差异有统计学意义(P < 0.05)，而性别、年龄、体质量指数(BMI)比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) 对照组 92 47 45 59.15±10.83 — 27.57±3.81 正常白蛋白尿组 98 60 38 60.33±11.02 5.58±2.45 28.64±3.24 微量白蛋白尿组 60 39 21 63.85±11.07 9.34±3.67** 28.05±2.94 大量白蛋白尿组 88 62 26 61.40±10.26 14.94±4.92**△△ 28.59±3.52 F — 7.51# 2.45 142.69 2.00 P — >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 MS组内 — — 116.343 14.328 11.756 #示χ2值。q检验：与正常白蛋白尿组比较**P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较△△P < 0.01 表 1 各组病人一般资料的比较(x±s)
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各组研究对象均清晨空腹取3管静脉血4 mL于含0.1 mL EDTA的抗凝管中，摇匀，室温静置。血液标本离心2 000 r/min，10 min分离血浆，取上清液。采用全自动生化分析仪(日立7170，日本)检测空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、血尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)；采用糖化血红蛋白仪(上海惠中，MQ-2000PT，中国)检测糖化血红蛋白(HbA1c)；采用全自动化学发光免疫分析仪(Beckman，Access2，美国)检测空腹胰岛素(FINS)水平；采用ELISA法测定炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，操作严格按照说明书和操作流程进行。
使用Scr(mg/dL)计算肾小球滤过率(eGFR)，具体公式为：eGFR=(186×Scr)-(1.154×年龄)-0.203×(0.742女性)；使用FBG(mmol/L)和FINS(mIU/L)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)和胰岛素敏感指数(ISI)，具体公式如下：HOMA-IR=FBG×FINS/22.5, HOMA-β=FINS×20/(FBG-3.5), ISI=1/(FBG×FINS)。
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采用Kruskal-Wallis秩和检验、方差分析、q检验、χ2检验和Spearman秩相关分析。
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4组研究对象TG水平间差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组FBG、HbA1c和TG水平显著低于其余3组，而HDL-C水平显著高于其余3组(P < 0.05)；微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组FBG、HbA1c和TG显著高于正常白蛋白尿组，而HDL-C水平显著低于正常白蛋白尿组(P < 0.05)；大量白蛋白尿组FBG显著高于微量白蛋白尿组，而HDL-C水平显著低于微量白蛋白尿组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n HDL-C/(mmol/L) FBG/(mmol/L) HbA1c/% TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) 对照组 92 1.47±0.29 5.34(4.47, 6.19) 4.28±0.87 0.87±0.21 4.88±0.84 正常白蛋白尿组 98 1.35±0.27* 7.96(7.22, 8.94)* 7.57±0.95* 2.48±0.94* 4.97±0.96 微量白蛋白尿组 60 1.20±0.24*# 9.50(3.84, 16.60)*# 9.11±1.26*# 3.28±1.07*# 5.05±1.26 大量白蛋白尿组 88 1.04±0.16*#△ 11.82(6.11, 16.16)*#△ 9.08±2.32*# 3.62±1.18*# 5.18±1.27 F — 66.79 94.75◇ 360.33 320.53 1.20 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 MS组内 — 0.061 — 2.149 0.834 1.160 q检验：与对照组比较*P < 0.05；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05。◇示Hc值 表 2 4组研究对象HDL-C、FBG、HbA1c、TG和TC水平的比较(x±s)
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对照组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平低于其余3组，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平高于正常白蛋白尿组，；大量白蛋白尿组IL-6和hs-CRP水平高于微量白蛋白尿组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
分组 n IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) 对照组 92 18.34±3.09 15.97±1.67 4.05±0.44 正常白蛋白尿组 98 45.57±13.33* 32.85±4.18* 25.77±5.36* 微量白蛋白尿组 60 50.30±12.61*# 50.68±6.91*# 27.91±5.25*# 大量白蛋白尿组 88 57.70±13.47**#△ 51.95±7.55**# 30.25±6.30**#△ F′ — 446.43 1 388.61 1 419.19 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 129.599 29.106 23.592 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05 表 3 4组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比较(x±s)
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对照组BUN、Scr和eGFR水平低于其余3组，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组Scr和eGFR水平高于正常白蛋白尿组，大量白蛋白尿组BUN、Scr和eGFR水平高于微量白蛋白尿组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
分组 n BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 对照组 92 1.25±0.26 82.54±9.67 114.67±11.25 正常白蛋白尿组 98 6.67±1.08* 144.99±42.59* 104.28±9.95* 微量白蛋白尿组 60 7.58±1.57* 168.79±41.44*# 95.67±9.38*# 大量白蛋白尿组 88 9.67±2.06**#△ 184.63±37.91**#△ 37.26±5.21**#△ F′ — 1 482.24 319.59 2 132.58 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.900 1 230.101 85.855 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05 表 4 4组研究对象BUN、Scr和eGFR水平的比较(x±s)
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对照组ISI和HOMA-β水平高于其余3组，而FINS、HOMA-IR水平显著低于其余3组，正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组FINS低于大量白蛋白尿组，其HOMA-β高于大量白蛋白尿组，正常白蛋白尿组HOMA-IR低于微量白蛋白尿组，HOMA-β高于微量白蛋白尿组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 5)。
分组 n FINS/(mIU/L) HOMA-IR
[P50(P25, P75)]HOMA-β ISI 对照组 92 8.25±1.24 1.18(0.77, 1.58) 274.38±53.67 0.95±0.16 正常白蛋白尿组 98 10.57±1.88* 1.68(1.22, 2.30)* 236.20±42.32* 0.56±0.12* 微量白蛋白尿组 60 11.78±1.85* 2.97(2.12, 3.92)*# 193.67±46.34*# 0.45±0.12* 大量白蛋白尿组 88 12.97±2.06*#△ 3.16(2.20, 3.85)*# 167.25±35.67*#△ 0.39±0.13* F — 142.51 98.05 96.55 243.80 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 3.158 — 0.909 0.108 与对照组比较*P < 0.05；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05 表 5 4组研究对象FINS、HOMA-IR、HOMA-β和ISI水平的比较(x±s)
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糖尿病肾病病人HDL-C水平与病程、FBG、IL-6、hs-CRP、Scr、FINS呈负相关，与eGFR、HOMA-β呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)(见表 6)。
因素 病程 FBG IL-6 hs-CRP Scr eGFR FINS HOMA-β rs -0.156 -0.592 -0.164 -0.199 -0.247 0.868 -0.462 0.656 P < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 6 HDL-C与各指标间Spearman分析
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糖尿病肾病在世界范围内发病率和死亡率逐渐增加，也是慢性肾脏病的主要原因之一。血脂代谢异常可提高2型糖尿病病人发病风险，也是肾脏疾病和心血管疾病的发生和进展的危险因素[7]。糖尿病病人持续的高血糖会促进游离脂肪酸的合成及胆固醇的积累，升高的血清TG、游离脂肪酸和修饰的胆固醇可异位蓄积在非脂肪组织中，包括肾脏、心脏、血管壁等。有研究[8-9]表明，这种脂毒性可能在糖尿病肾病的发病机制中发挥重要作用。但是，在中国糖尿病人群中高三酰甘油血症和HDL-C降低更为常见。
本研究结果显示，正常人群及不同阶段的糖尿病肾病病人HDL-C、FBG、HbA1c和TG存在显著性差异，提示脂代谢异常与糖尿病肾病的发展可能存在相关性；此外，本研究显示糖尿病肾病病人BUN、Scr和eGFR水平均显著下降，提示随肾病分级的升高，病人肾功能逐渐下降。随着糖尿病肾病的发展，脂代谢异常的发生率显著升高，血浆脂质谱随糖尿病肾病的发展而发生实质性变化[10]。低HDL-C水平一直是糖尿病肾病的独立预测因子[11]。由于HDL-C能够介导胆固醇从周围组织的逆向转运，故增加的HDL-C水平可以防止糖尿病肾病的发展。此外，本研究发现，对照组及不同阶段的糖尿病肾病病人IL-6、TNF-α和hs-CRP等炎症因子存在递增趋势。与国内饶毅峰等[12]研究一致。糖尿病肾病是一种慢性炎症疾病，肾脏长期处于微炎症状态[13]。其机制与高血糖可促进炎症因子的产生和释放，进而导致肾脏的氧化应激失调、脂代谢异常甚至尿毒素的蓄积，最终使肾脏发生不可逆的病理改变有关。而HDL-C可抑制外周血单个核细胞的NF-κB信号通路及下游炎症因子如IL-6、TNF-α等的作用[14]。有研究显示随着肾脏功能的下降，HDL-C的抗炎功能可失调并逐渐严重，至糖尿病肾病晚期可能发挥促炎的功能[15], 并且终末期肾病病人HDL-C蛋白组成发生了改变[16]。因此, 糖尿病肾病病人的低HDL-C可能是肾脏炎症因子水平升高及肾脏微炎症环境的原因。在本研究中，还发现HDL-C水平与胰岛素抵抗及胰岛功能相关。随着糖尿病肾病的严重，其ISI、HOMA-β均呈下降趋势，并伴随FINS、HOMA-IR的上升。并且糖尿病肾病病人HDL-C水平与病程、FBG、IL-6、hs-CRP、Scr、FINS呈负相关，与eGFR、HOMA-β呈正相关，进一步证实HDL-C可影响糖尿病肾病病人的炎症反应、肾功能和胰岛功能。糖尿病肾病的高糖状态及HDL-C的降低可通过诱发炎症反应和氧化应激直接对胰岛β细胞造成损伤，此外也可通过多种细胞信号通路的激活阻碍胰岛素的合成和信号转导，最终导致胰岛素抵抗的出现[17]。
综上所述，本研究发现HDL-C与糖尿病肾病病人的炎症反应、肾功能和胰岛功能具有相关性。本研究仍存在一些不足，首先由于本研究为单中心实验，所以存在一定的局限性，今后从基础和临床两方面更清晰地阐明HDL-C对糖尿病肾病的影响及其机制，为基于HDL-C为靶点的糖尿病肾病干预提供更多更可靠的依据。
外周血高密度脂蛋白水平与糖尿病肾病病人炎性指标、肾功能及胰岛素抵抗的关系
Study on the correlation between the level of high density lipoprotein in peripheral blood and inflammatory index, renal function and insulin resistance in diabetic nephropathy
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摘要:
目的探讨外周血高密度脂蛋白(HDL-C)水平与糖尿病肾病病人炎性指标、肾功能及胰岛素抵抗的相关性。 方法选取246例2型糖尿病病人，根据24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)将入组糖尿病病人分为3组，即正常白蛋白尿组(UAER < 30 mg/24 h)98例、微量白蛋白尿组(30 mg/24 h≤UAER < 300 mg/24 h)60例和大量白蛋白尿组(UAER≥300 mg/24 h)88例，另选取92名正常体检人群作为对照组，对比各组炎症因子表达水平、肾功能指标和胰岛素抵抗指标的差异，进行HDL-C与各指标的相关性分析。 结果4组研究对象胆固醇水平间差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著低于其余3组，而HDL-C、肾小球滤过率(eGFR)和胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)水平均显著高于其余3组，差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的FBG、TG、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP、BUN、Scr、FINS、HOMA-IR呈递增趋势，而HDL-C、eGFR、ISI和HOMA-β水平呈递减趋势(P < 0.05~P < 0.01)；糖尿病肾病病人HDL-C水平与病程、FBG、IL-6、hs-CRP、Scr、FINS呈负相关，与eGFR、HOMA-β呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)。 结论HDL-C与糖尿病肾病病人的炎症反应、肾功能和胰岛功能具有相关性，HDL-C检测具有较高的临床指导意义。 Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between the level of high density lipoprotein(HDL-C) in peripheral blood and inflammatory index, renal function and insulin resistance in diabetic nephropathy. MethodsAccording to the 24-hour urinary microalbuminuria excretion rate(UAER), 246 patients with type 2 diabetes mellitus were divided into the normal albuminuria group(98 cases with UAER < 30 mg/24 h), microalbuminuria group(60 cases with UAER < 300 mg/24 h) and massive albuminuria group(88 cases with UAER≥300 mg/24 h), and 92 healthy subjects were set as the control group.The differences of the expression levels of inflammatory factors, renal function index and insulin resistance index were compared among four groups, and the correlation between HDL-C and each index was analyzed. ResultsThere was no statistical significance in the levels of cholesterol among four groups(P>0.05).The levels of the fasting blood glucose(FBG), triglyceride(TG), glycosylated hemoglobin(HbA1c), interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor α(TNF-α), hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP), blood urea nitrogen(BUN), blood creatinine(Scr), fasting insulin(FINS) and insulin resistance index(HOM) in control group were lower than those in other three groups, while the levels of HDL-C, glomerular filtration rate(eGFR), insulin sensitivity index(ISI) and insulin secretion index(HOMA-β) in control group were significantly higher than those in other three groups(P < 0.05 to P < 0.01).In the normoalbuminuria group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group, the levels of the FBG, TG, HbA1c, IL-6, TNF-α, hs-CRP, BUN, Scr, FINS, HOMA-IR showed an increasing trend, and the levels of HDL-C, eGFR, ISI and HOMA-β showed a decreasing trend(P < 0.05 to P < 0.01).The levels of HDL-C in diabetic nephropathy patients were negatively correlated with the course of disease, FBG, IL-6, hs-CRP, Scr and FINS, but positively correlated with eGFR and HOMA-β(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsThe HDL-C is correlated with the inflammatory response, renal function and islet function in diabetic nephropathy patients, which has high clinical guiding significance. -
表 1 各组病人一般资料的比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) 对照组 92 47 45 59.15±10.83 — 27.57±3.81 正常白蛋白尿组 98 60 38 60.33±11.02 5.58±2.45 28.64±3.24 微量白蛋白尿组 60 39 21 63.85±11.07 9.34±3.67** 28.05±2.94 大量白蛋白尿组 88 62 26 61.40±10.26 14.94±4.92**△△ 28.59±3.52 F — 7.51# 2.45 142.69 2.00 P — >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 MS组内 — — 116.343 14.328 11.756 #示χ2值。q检验：与正常白蛋白尿组比较**P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较△△P < 0.01 
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表 2 4组研究对象HDL-C、FBG、HbA1c、TG和TC水平的比较(x±s)
分组 n HDL-C/(mmol/L) FBG/(mmol/L) HbA1c/% TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) 对照组 92 1.47±0.29 5.34(4.47, 6.19) 4.28±0.87 0.87±0.21 4.88±0.84 正常白蛋白尿组 98 1.35±0.27* 7.96(7.22, 8.94)* 7.57±0.95* 2.48±0.94* 4.97±0.96 微量白蛋白尿组 60 1.20±0.24*# 9.50(3.84, 16.60)*# 9.11±1.26*# 3.28±1.07*# 5.05±1.26 大量白蛋白尿组 88 1.04±0.16*#△ 11.82(6.11, 16.16)*#△ 9.08±2.32*# 3.62±1.18*# 5.18±1.27 F — 66.79 94.75◇ 360.33 320.53 1.20 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 MS组内 — 0.061 — 2.149 0.834 1.160 q检验：与对照组比较*P < 0.05；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05。◇示Hc值
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表 3 4组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比较(x±s)
分组 n IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) 对照组 92 18.34±3.09 15.97±1.67 4.05±0.44 正常白蛋白尿组 98 45.57±13.33* 32.85±4.18* 25.77±5.36* 微量白蛋白尿组 60 50.30±12.61*# 50.68±6.91*# 27.91±5.25*# 大量白蛋白尿组 88 57.70±13.47**#△ 51.95±7.55**# 30.25±6.30**#△ F′ — 446.43 1 388.61 1 419.19 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 129.599 29.106 23.592 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05
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表 4 4组研究对象BUN、Scr和eGFR水平的比较(x±s)
分组 n BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 对照组 92 1.25±0.26 82.54±9.67 114.67±11.25 正常白蛋白尿组 98 6.67±1.08* 144.99±42.59* 104.28±9.95* 微量白蛋白尿组 60 7.58±1.57* 168.79±41.44*# 95.67±9.38*# 大量白蛋白尿组 88 9.67±2.06**#△ 184.63±37.91**#△ 37.26±5.21**#△ F′ — 1 482.24 319.59 2 132.58 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.900 1 230.101 85.855 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05
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表 5 4组研究对象FINS、HOMA-IR、HOMA-β和ISI水平的比较(x±s)
分组 n FINS/(mIU/L) HOMA-IR
[P50(P25, P75)]HOMA-β ISI 对照组 92 8.25±1.24 1.18(0.77, 1.58) 274.38±53.67 0.95±0.16 正常白蛋白尿组 98 10.57±1.88* 1.68(1.22, 2.30)* 236.20±42.32* 0.56±0.12* 微量白蛋白尿组 60 11.78±1.85* 2.97(2.12, 3.92)*# 193.67±46.34*# 0.45±0.12* 大量白蛋白尿组 88 12.97±2.06*#△ 3.16(2.20, 3.85)*# 167.25±35.67*#△ 0.39±0.13* F — 142.51 98.05 96.55 243.80 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 3.158 — 0.909 0.108 与对照组比较*P < 0.05；与正常白蛋白尿组比较#P < 0.05；与微量白蛋白尿组比较△P < 0.05
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表 6 HDL-C与各指标间Spearman分析
因素 病程 FBG IL-6 hs-CRP Scr eGFR FINS HOMA-β rs -0.156 -0.592 -0.164 -0.199 -0.247 0.868 -0.462 0.656 P < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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