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随着经济社会的发展和人们饮食习惯的改变，高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)在临床中越发多见，我国部分地区的流行病学调查显示，HUA患病率已达14.6%~17.2%[1-3]；在美国，HUA的患病率亦高达21.4%[4]。HUA的危害远不仅限于痛风，血尿酸升高与肾脏疾病、心血管疾病、代谢性疾病等的发生及进展均有关联，正逐步受到学界重视。慢性肾脏疾病指由各种原因导致的肾脏慢性损伤，在我国的患病率已达10.8%[5]，其进展至终末期肾病需接受透析或移植治疗，极大地降低了病人的生活质量，加重了社会经济负担。因此，早期发现并及时干预肾功能受损十分必要。肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)直接反映肾脏滤过功能，对于判定慢性肾脏疾病分期、评价肾功能进展速度和干预治疗的效果具有重要意义[6]。尿微量白蛋白是反映早期肾脏损害的指标，在糖尿病肾病、高血压肾损害等肾脏疾病的早期诊断中发挥重要作用。一直以来，国内外关于血尿酸明显升高所致的尿酸盐晶体沉积于肾脏导致肾损害的研究较为丰富，然而对于无症状轻度HUA对肾脏的影响探讨较少。本研究对我国广东省珠海市部分社区居民进行了横断面调查，以预估肾小球滤过率(estimated GFR, eGFR)和晨尿尿白蛋白肌酐比(albumin-creatinine ratio, ACR)为主要研究指标，旨在探讨无症状轻度HUA与eGFR及ACR的关系，为尽早探明轻度HUA对肾脏的不利效应及制定早期干预策略提供依据。
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本研究为横断面调查，所有被检者均被告知体检细节并签署知情同意书，研究方案经南方医科大学第三附属医院伦理委员会审查批准。
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于2012年6-10月间随机选取广东省珠海市湾仔镇3个社区居住≥10年且具有当地户籍的成年(≥18周岁)居民2 140名。
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采用面询及调查问卷方式获取被检者的性别、年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况、既往病史及治疗情况等信息。
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采用统一的标尺及体质量秤测得身高、体质量、腰围、臀围，计算体质量指数及腰臀比。用经检定的水银血压计分别测得被检者当日安静休息5 min以上的坐位左、右上臂肱动脉部位血压，取高值记为最终血压值。
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嘱被检者来检前日避免剧烈运动，晚间19时后禁食，来检当日清晨空腹抽取上肢静脉血，留取晨尿后行口服葡萄糖耐量试验。血、尿标本低温离心后转置于4 ℃冰箱并转运至南方医科大学第三附属医院中心实验室，血标本检测血肌酐、尿素氮、血尿酸、血糖、血胰岛素、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及超敏C反应蛋白，使用CKD-EPI公式[7]计算eGFR；根据血糖及血胰岛素计算胰岛素抵抗指数。尿标本检测尿白蛋白及尿肌酐，计算二者比值ACR。
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无症状轻度HUA病人及血尿酸正常人群：根据中华医学会内分泌学分会《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》中“无痛风症状体征及无心血管病危险因素或心血管病及代谢性疾病”病人不经单独生活指导直接接受降尿酸治疗加生活指导的血尿酸上限[8]，定义男性：420 μmol/L＜血尿酸≤540 μmol/L；女性：360 μmol/L＜血尿酸≤540 μmol/L为轻度HUA病人。
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(1) 血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验≥11.1 mmol/L，或已被确诊为糖尿病使用降糖药物者。(2)收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，或已被确诊为高血压使用降压药物者。(3)尿液标本性状异常，或出现肉眼或镜下血尿者。(4)处于急性感染期或使用抗感染及其他药物者。(5)急慢性肾脏病、痛风、冠心病、肝炎、结核、慢性阻塞性肺疾病、重度精神疾病、恶性肿瘤、脑卒中等病史者或处于妊娠期的妇女。
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(1) 体质量指数(kg/m2)＝体质量/身高2；(2)eGFR[mL·min-1·1.73 m-2)]：按CKD-EPI公式[7], eGFR＝a×(血肌酐/b)c×(0.993)年龄[a：男性141，女性144；b：男性0.9，女性0.7；c:男性-0.411(血肌酐≤80 μmol/L)或-1.209(血肌酐＞80 μmol/L)；女性-0.329(血肌酐≤62 μmol/L)或-1.209(血肌酐＞62 μmol/L)]；(3)胰岛素抵抗指数＝血糖(mmol/L)×血胰岛素(mU/L)/22.5。
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根据血尿酸将全人群，男、女性人群分别划分为轻度HUA组与正常组，统计并比较组间eGFR、ACR、血肌酐、尿素氮、一般特征(年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况)、体格检查指标(收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比)、代谢相关指标(血糖、血胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白)及超敏C反应蛋白差异。对计量资料，正态分布者以均数±标准差形式描述，使用t检验推断组间差异；非正态分布者以中位数及第1、3四分位数(P25，P75)描述，使用Mann-Whitney U检验推断组间差异；对计数资料以频数及构成比形式描述，使用χ2检验推断组间差异，本研究所有统计推断的检验水准均为α=0.05。
在全人群，男、女性人群中使用单因素及多因素二分类logistic回归模型分析轻度HUA是否构成eGFR降低和ACR轻度升高的危险因素，将eGFR降低和ACR轻度升高分别作为二分类应变量，赋值为：1-eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2，0-eGFR≥90 mL·min-1·1.73m-2；1-ACR≥1 mg/mmol(男性)，ACR≥2 mg/mmol(女性)；0-ACR＜1 mg/mmol(男性)，ACR＜2 mg/mmol(女性)。对自变量中分类变量赋值如下，性别：1-男性，0-女性；文化程度：1-高中及以上，0-其他情况；锻炼情况：1-≥30分钟/周，0-其他情况；吸烟情况：1-平均≥1支/天，0-其他情况；饮酒情况：1-平均≥50 g乙醇/天，0-其他情况；血尿酸：1-420 μmol/L＜血尿酸≤540 μmol/L(男性)，360 μmol/L＜血尿酸≤540 μmol/L(女性)；0-血尿酸≤420 μmol/L(男性)，血尿酸≤360 μmol/L(女性)。其余纳入模型变量均为连续型变量。
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采用t检验、χ2检验、秩和检验和logistic回归分析。
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最终1 276名居民纳入分析，男性423名，占比33.2%；女性853名，占比66.8%。全人群及男、女性人群轻度HUA的患病率分别为21.9%、33.6%及16.2%。全人群正常组与轻度HUA组血尿酸值分别为(297.03±56.70)μmol/L和(441.69±46.57)μmol/L；男性人群正常组与轻度HUA组血尿酸值分别为(346.69±49.24)μmol/L和(468.43±34.39)μmol/L；女性人群正常组与轻度HUA组血尿酸值分别为(277.51±46.65)μmol/L和(414.16±41.17)μmol/L，差异均具有统计学意义(P＜0.01)。全人群中，轻度HUA组eGFR显著低于正常组(P＜0.01)，但2组间ACR差异无统计学意义(P>0.05)。轻度HUA组血肌酐、尿素氮、年龄、吸烟者占比、饮酒者占比、收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比、血胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白均高于正常组(P＜0.05~P＜0.01)，高密度脂蛋白低于正常组(P＜0.01)；而文化程度、锻炼情况、血糖在2组间的差异无统计学意义(P>0.05)。在女性人群中，轻度HUA组eGFR亦低于正常组(P＜0.01)，而ACR的组间差异亦无统计学意义(P>0.05)；轻度HUA组血肌酐、尿素氮、年龄、锻炼者占比、收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比、血糖、血胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白均高于正常组(P＜0.05~P＜0.01)，文化程度、高密度脂蛋白水平低于正常组(P＜0.05~P＜0.01)；而吸烟者占比、饮酒者占比在2组间的差异无统计学意义(P>0.05)。在男性人群中，轻度HUA组eGFR、ACR与正常组的差异均无统计学意义(P>0.05)，且尿素氮、年龄、文化程度、锻炼者占比、吸烟者占比、饮酒者占比、舒张压、体质量指数、腰臀比、血糖、血胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白的组间差异亦无统计学意义(P>0.05)；但轻度HUA组较正常组血肌酐、收缩压、三酰甘油、极低密度脂蛋白的水平更高(P＜0.05~P＜0.01)(见表 1)。
指标 全人群 男性 女性 正常组(n=996) 轻度HUA组(n=280) t P 正常组(n=281) 轻度HUA组(n=142) t P 正常组(n=715) 轻度HUA组(n=138) t P eGFR/(mL·min-1·1.73m-2)a 99.65±14.55 93.66±16.56 5.9 ＜0.01 96.82±12.65 96.22±14.19 0.44 ＞0.05 100.76±15.09 91.01±18.37 5.86 ＜0.01 ACR/(mg/mmol)c 0.86 (0.62, 1.31) 0.80 (0.53, 1.32) 1.293×105▲ ＞0.05 0.65 (0.48, 0.95) 0.60 (0.45, 1.03) 1.905×104▲ ＞0.05 0.96 (0.68, 1.36) 0.96 (0.72, 1.54) 4.674×104▲ ＞0.05 血肌酐/(μmol/L)a 68.12±13.33 78.10±15.69 10.63 ＜0.01 82.79±11.30 88.09±12.72 4.36 ＜0.01 62.35±8.93 67.82±11.18 5.42 ＜0.01 尿素氮/(mmol/L)a 4.60±1.23 4.90±1.11 3.68 ＜0.01 5.00±1.29 4.89±1.07 0.89 ＞0.05 4.44±1.17 4.91±1.16 4.33 ＜0.01 一般特征 年龄/岁a 46.47±13.27 48.53±15.22 2.05 ＜0.05 48.30±13.19 45.87±14.69 1.72 ＞0.05 45.75±13.24 51.26±15.32 3.95 ＜0.01 文化程度(高中及以上)b 502(50.4) 133(47.5) 0.74△ ＞0.05 160(56.9) 87(61.3) 0.73△ ＞0.05 342(47.8) 46(33.3) 9.81△ ＜0.01 锻炼情况(≥30分钟/周)b 412(41.4) 132(47.1) 2.98△ ＞0.05 124(44.1) 57(40.1) 0.61△ ＞0.05 288(40.3) 75(54.3) 9.37△ ＜0.01 吸烟情况(平均≥1支/天)b 103(10.3) 48(17.1) 9.69△ ＜0.01 97(34.5) 47(33.1) 0.09△ ＞0.05 6(0.8) 1(0.7) 0.00△ ＞0.05 饮酒情况(平均≥50 g乙醇/天)b 32(3.2) 23(8.2) 13.26△ ＜0.01 28(10.0) 20(14.1) 1.59△ ＞0.05 4(0.6) 3(2.2) 1.99△ ＞0.05 体格检查指标 收缩压/mmHga 116.49±11.87 120.85±10.85 5.82 ＜0.01 119.15±10.51 121.90±10.02 2.59 ＜0.05 115.45±12.21 119.78±11.58 3.84 ＜0.01 舒张压/mmHga 73.20±8.22 75.43±7.89 4.03 ＜0.01 74.82±8.36 76.33±7.22 1.85 ＞0.05 72.57±8.09 74.49±8.44 2.54 ＜0.05 体质量指数/(kg/m2)a 22.22±3.06 23.47±3.25 5.97 ＜0.01 23.07±3.31 23.54±3.27 1.39 ＞0.05 21.89±2.89 23.41±3.23 5.53 ＜0.01 腰臀比a 0.86±0.095 0.89±0.085 4.3 ＜0.01 0.90±0.094 0.90±0.069 0.1 ＞0.05 0.85±0.092 0.88±0.099 3.72 ＜0.01 代谢相关指标 血糖/(mmol/L)a 4.64±0.45 4.70±0.53 1.76 ＞0.05 4.69±0.49 4.61±0.49 1.62 ＞0.05 4.62±0.44 4.80±0.56 3.55 ＜0.01 血胰岛素/(mU/L)c 7.30 (5.29, 10.21) 8.84 (6.03, 13.16) 1.097×105▲ ＜0.01 7.23 (5.11, 10.75) 8.10 (5.33, 11.16) 1.818×104▲ ＞0.05 7.33 (5.39, 9.98) 9.84 (7.05, 14.66) 3.209×104▲ ＜0.01 胰岛素抵抗指数c 1.49 (1.07, 2.10) 1.85 (1.20, 2.86) 1.103×105▲ ＜0.01 1.49 (1.04, 2.28) 1.64 (1.05, 2.37) 1.858×104▲ ＞0.05 1.49 (1.09, 2.08) 2.10 (1.44, 3.20) 3.175×104▲ ＜0.01 三酰甘油/(mmol/L)c 1.04 (0.76, 1.45) 1.37 (1.01, 2.09) 0.945×105▲ ＜0.01 1.21 (0.90, 1.81) 1.37 (1.03, 2.11) 1.685×104▲ ＜0.01 0.97 (0.72, 1.35) 1.36 (0.95, 2.02) 3.083×104▲ ＜0.01 总胆固醇/(mmol/L)a 5.15±0.95 5.56±1.17 5.41 ＜0.01 5.21±0.92 5.32±1.06 1.02 ＞0.05 5.13±0.95 5.82±1.22 6.26 ＜0.01 高密度脂蛋白/(mmol/L)a 1.57±0.31 1.48±0.30 4.14 ＜0.01 1.44±0.29 1.42±0.31 0.61 ＞0.05 1.62±0.31 1.55±0.27 2.54 ＜0.05 低密度脂蛋白/(mmol/L)a 3.03±0.82 3.32±0.93 4.66 ＜0.01 3.13±0.81 3.15±0.95 0.175◇ ＞0.05 2.99±0.82 3.50±0.88 6.516 ＜0.01 极低密度脂蛋白/(mmol/L)c 0.47 (0.35, 0.65) 0.62 (0.46, 0.91) 0.946×105▲ ＜0.01 0.55 (0.41, 0.81) 0.62 (0.47, 0.94) 1.681×104▲ ＜0.01 0.44 (0.33, 0.61) 0.62 (0.43, 0.89) 3.094×104▲ ＜0.01 超敏C反应蛋白/(mg/L)c 0.68 (0.34, 1.62) 0.96 (0.50, 2.56) 1.135×105▲ ＜0.01 0.72 (0.39, 1.84) 0.80 (0.46, 1.94) 1.881×104▲ ＞0.05 0.66 (0.33, 1.55) 1.17 (0.61, 3.13) 3.531×104▲ ＜0.01 a：x±s；b：频数(构成比%)；c：中位数(P25，P75)；△示χ2或校正χ2值；▲示u值 表 1 各项指标在全人群及男、女性人群正常组与轻度HUA组中的比较(x±s)
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单因素回归模型显示，在全人群及女性人群中，轻度HUA是eGFR降低的危险因素，但在男性人群中不成立。在增加纳入一般特征、体格检查指标的多因素回归模型1与纳入一般特征、体格检查指标、代谢相关指标及超敏C反应蛋白的多因素回归模型2中，轻度HUA仍是构成eGFR降低的危险因素，但程度稍减弱。逐步回归结果显示：对于全人群及女性人群，最终进入模型的危险因素包含轻度HUA[OR全人群=1.86 (1.33, 2.61)，P＜0.01；OR女性=2.20 (1.39, 3.48)，P＜0.01]。但在男性人群中，轻度HUA未最终进入模型。单因素回归模型显示，在全人群中，轻度HUA是ACR轻度升高的危险因素，但在男、女性人群中均不成立。在全人群及男、女性人群多因素回归模型1、2中，轻度HUA均不构成ACR轻度升高的危险因素。逐步回归结果显示：对于全人群及男、女性人群，轻度HUA均未最终进入模型(见表 2)。
eGFR降低 ACR轻度升高 全人群 男性 女性 全人群 男性 女性 OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P 单变量模型 1.96 (1.48~2.58) ＜0.01 1.14 (0.74~1.75) ＞0.05 2.88 (1.98~4.19) ＜0.01 1.58 (1.13~2.21) ＜0.01 1.11 (0.69~1.77) ＞0.05 1.65 (1.00~2.71) ＜0.05 多变量模型1a 1.73 (1.22~2.46) ＜0.01 1.33 (0.78~2.26) ＞0.05 2.18 (1.36~3.49) ＜0.01 1.25 (0.88~1.78) ＞0.05 1.08 (0.67~1.75) ＞0.05 1.41 (0.83~2.39) ＞0.05 多变量模型2b 1.75 (1.22~2.51) ＜0.01 1.28 (0.74~2.21) ＞0.05 2.44 (1.47~4.05) ＜0.01 1.22 (0.85~1.75) ＞0.05 1.12 (0.68~1.83) ＞0.05 1.40 (0.80~2.46) ＞0.05 a：纳入的变量包括性别(仅纳入全人群分析)、一般特征(年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况)、体格检查指标(收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比)；b：全变量分析，纳入变量类别包括性别(仅纳入全人群分析)、一般特征(年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况)、体格检查指标(收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比)、代谢相关指标(胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白)及超敏C反应蛋白。 表 2 轻度HUA与eGFR降低及ACR轻度升高的logistic回归分析
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传统观点认为，与HUA关联的高尿酸尿症可致尿酸盐晶体在肾脏集合管管腔内沉积，进而导致肾损伤。典型地见于Lesch-Nyhan综合征及肿瘤溶解综合征，病人常超过600 μmol/L的血尿酸可造成肾脏急性梗阻性损伤[9]。尿酸盐晶体亦可沉积于肾间质及髓质，致使肾小动脉、肾小球硬化及肾间质纤维化[10]。因这一过程多见于血尿酸较高的痛风病人，过去人们针对性地提出了“痛风性肾病”这一概念。然而近来研究表明，无尿酸盐晶体形成的轻度HUA亦可影响肾脏功能。在本研究全人群及女性人群中，轻度HUA组eGFR较正常组低，且轻度HUA是eGFR降低的危险因素，这与目前一些观察性研究结论相似：BELLOMO等[11]纳入900名血压正常的健康人，中位随访达59个月的研究显示，在男、女性人群中，不论是否校正其他因素，血尿酸升高均是eGFR降低的危险因素。另一项纳入21 475名健康人，中位随访达7年的研究也显示，校正基线eGFR后，血尿酸轻度升高(420~534 μmol/L)病人发生肾脏病[eGFR＜60 mL·min-1·1.73m-2的危险为正常人群的近2倍[OR=1.74 (1.45~2.09)]，但在校正性别、年龄、平均动脉压、代谢综合征相关指标后，HUA的危险性减弱[OR=1.29 (1.01~1.64)][12]。本研究亦有类似发现，在包含收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比的多因素logistic模型1及包含上述指标与胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等代谢相关指标的模型2中，在全人群及女性人群中轻度HUA致eGFR降低的危险程度减弱。提示血尿酸升高可能与代谢综合征存在关联，二者可能共同影响肾功能。已有研究表明，尿酸可影响机体糖、脂代谢[13]，HUA亦与胰岛素抵抗相关联，是以后者为中心环节的代谢综合征的重要预测因素[14]，但代谢综合征包含的各因素是否均会导致eGFR降低，目前仍存有争议[15]。值得注意的是，在本研究全人群及女性人群中，轻度HUA组收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比、血胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白较正常组均偏高，而高密度脂蛋白偏低，提示轻度HUA病人可能更接近于代谢综合征状态。另一项纳入177 570名体检者，中位随访达25.7年的研究[16]表明，控制年龄、体质量指数、血压、血肌酐、蛋白尿等因素后，血尿酸介于360~894 μmol/L的人群发生终末期肾病的风险是血尿酸低于250 μmol/L人群的2倍余[OR=2.14 (1.65~2.77)]，再次揭示了长期血尿酸升高对肾脏的不利效应。部分干预性研究亦验证了降尿酸治疗对肾脏的保护效应：在KANBAY等[17]纳入67例肾功能正常的无症状HUA病人及30名正常人的研究中，接受别嘌呤醇(300 mg/d)降尿酸治疗4个月后，HUA治疗组eGFR较基线值上升，而HUA对照组及正常组eGFR无明显变化。对于肾功能不全人群，使用别嘌呤醇行降尿酸治疗对eGFR的保护效应亦存在[18-19]。
与上述研究相对应，部分基础研究正逐步揭示出HUA对肾脏不利效应的机制：MAZZALI等[20]在使用尿酸酶抑制剂氧嗪酸建立的轻度HUA大鼠模型中发现，该组大鼠血压升高，肾间质出现胶原沉积、巨噬细胞浸润等早期纤维化表现，肾小管也有骨桥蛋白增加等受损表现。此外，轻度HUA组大鼠肾小球旁肾素染色阳性的肾小球比例明显增加，致密斑神经型一氧化氮合酶阳性细胞数下降，这可能致肾入球及出球小动脉收缩，造成类似高血压动物模型中的肾损害，而肾素-血管紧张素系统阻滞剂依那普利及一氧化氮合成底物L-精氨酸可以改善HUA大鼠的高血压及肾损伤，提示肾素及神经型一氧化氮合酶可能参与到轻度HUA致高血压及肾损伤的机制中。有研究[21]发现，人群血尿酸与肾血流量对血管紧张素Ⅱ的反应性呈负相关，而后者间接反映了肾脏以至整个机体肾素-血管紧张素系统的活性，提示肾脏或机体肾素-血管紧张素系统激活可能是HUA致肾损伤的机制之一。本研究在全人群及女性人群中观察到，轻度HUA病人收缩压及舒张压均较高，该结果增加了在人群中轻度HUA激活肾素-血管紧张素系统，收缩肾动脉，升高血压并降低eGFR推测的可能性。此外，一些炎症介质也可能参与HUA所致肾损伤，在使用腺嘌呤建立的HUA慢性肾损害大鼠模型中，肾组织中炎症介质肿瘤坏死因子α、磷脂酶2、NF-κB p50/p52及肾脏纤维化标志物转化生长因子β1增加，伴肾脏胶原沉积、炎症细胞浸润、小管萎缩等形态学改变[22]；在人群中，也有血尿酸与炎症介质白细胞介素6、C反应蛋白及肿瘤坏死因子α正相关的报道[23]。本研究中全人群及女性人群轻度HUA病人超敏C反应蛋白亦高于正常组，提示轻度HUA病人较正常人群可能更接近于炎症状态。升高的尿酸水平还可抑制肾近端小管细胞增殖[24]，甚至可以诱导小管上皮细胞间充质转分化[25]，参与机体氧化应激损伤过程[26]，这些均可能造成肾脏损伤，影响其滤过功能。
微量白蛋白尿被认为是肾脏弥漫性内皮功能损伤的标记[27]，是诊断早期或轻微肾损害的敏感指标，也是广泛血管功能紊乱的标志之一[28]，在高血压肾损害、糖尿病肾病等肾脏病的早期诊断中应用广泛。早在2002年美国肾脏病基金会发布的《慢性肾脏病临床实践指南》中就提及：ACR可准确预估尿白蛋白排泄率，可使用随机尿ACR监测慢性肾脏病高危人群[29]。通常，微量白蛋白尿定义为ACR 2.5~25 mg/mmol(男性)和3.5~35 mg/mmol(女性)[6]。本研究将1 mg/mmol(男性)和2 mg/mmol(女性)设定为界值，人为收紧标准，试图捕捉更轻度的ACR升高与轻度HUA的关系，然而在全人群及男、女性人群中均未发现轻度HUA组与正常组ACR的差异。在危险因素分析中，也仅在全人群单因素logistic回归模型中发现轻度HUA是ACR轻度升高的危险因素。当前，关于血尿酸升高是否构成ACR升高的危险因素仍有争议：在LI等[30]基于1 243名社区居民的横断面研究中，不同血尿酸水平间微量白蛋白尿的发生率无显著差异，在全人群及男、女性人群多因素logistic回归模型中，也并未发现血尿酸升高是微量白蛋白尿的危险因素，这与本研究结果相似。有研究[31]在新诊断的1、2级高血压病人中，也并未探及不同血尿酸水平的男、女性病人微量白蛋白尿发生率的差异，在该研究的全人群中，血尿酸升高亦不构成微量白蛋白尿的危险因素。但亦有部分研究持不同观点：樊晓红等[27]关于992名北京居民的横断面研究显示，随着血尿酸水平增加，男、女性人群尿白蛋白异常的比例逐渐增加，在全人群及女性人群中，血尿酸升高亦是白蛋白尿的危险因素。另一项同样出于亚洲人的研究也指出，对于高血压前期病人，血尿酸升高构成微量白蛋白尿的危险因素，但这一危险性在血压理想的人群中并不成立[32]。在2型糖尿病男性病人中，也有血尿酸与尿白蛋白正相关的报道[33]。总之，血尿酸升高在健康人或部分特定人群中是否构成ACR升高的危险因素仍有待进一步探讨，轻度升高的血尿酸是否足以影响全身及肾脏血管内皮功能进而引起具有临床意义的ACR改变亦需更多研究阐明。
本研究中，全人群及男、女性人群无症状轻度HUA的患病率分别为21.9%、33.6%及16.3%，高于我国部分地区的患病率，与我国青岛及日本冲绳地区HUA的患病率接近[34-35]。可能系上述地区及本研究开展地区均为沿海城市，居民海产品等高嘌呤饮食摄入偏高所致。
本研究的意义及优势在于：(1)广泛调查了广东省珠海市2 140例社区居民，最终纳入1 276例进行分析，可观的样本量增强了结果的代表性与说服力。(2)探讨了无症状轻度HUA对eGFR及ACR的影响，为轻度HUA早期干预的必要性提供了依据。(3)观察到轻度HUA病人可能更接近于代谢综合征状态，对今后该方向的研究有提示意义。本研究亦存在一些局限性：(1)横断面研究的特性无法判定轻度HUA与eGFR降低及ACR轻度升高的因果关系。(2)受社会经济等客观因素影响，本研究中男、女性人群样本量并不完全均衡，可能使结果产生偏性，分析结果表明，在男性人群中轻度HUA与eGFR及ACR均无显著关联，这可能是样本量不足所致。(3)虽然严格界定了纳入及排除标准，但仍可能将极少数隐瞒病史及用药史的病人纳入分析，进而影响结果的准确性。
本研究表明，在我国南方社区全人群及女性人群中，无症状轻度HUA病人eGFR较正常人群低，且轻度HUA是eGFR降低的危险因素。在全人群及男、女性人群中，轻度HUA病人和正常人群ACR水平无显著差异，轻度HUA可能不是ACR轻度升高的危险因素。总之，无症状轻度HUA可能对我国南方社区人群特别是女性人群的肾脏滤过功能产生不利影响，该现象应引起临床医生的重视，必要时行降尿酸治疗，以便更好地保护病人肾功能，改善预后。
轻度高尿酸血症与肾小球滤过率及尿白蛋白肌酐比的相关研究
Correlations of mild hyperuricemia with GFR and ACR
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摘要:
目的探讨我国南方社区人群中无症状轻度高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）与预估肾小球滤过率（estimated GFR，eGFR）及尿白蛋白肌酐比（albumin-creatinine ratio，ACR）的关系，分析轻度HUA对肾脏的不利影响。 方法对广东省珠海市1 276名社区居民行横断面调查，在全人群及男、女性人群中分别比较轻度HUA组与正常组eGFR、ACR的差异。使用单因素、多因素及逐步logistic回归模型探讨轻度HUA是否构成eGFR降低及ACR轻度升高的危险因素。 结果在全人群及女性人群中，轻度HUA组eGFR均低于正常组，且单因素、多因素及逐步logistic回归模型均显示轻度HUA是eGFR降低的危险因素；在全人群、男性及女性人群中，轻度HUA组ACR与正常组的组间差异均无统计学意义（P>0.05）；在全人群中，仅单因素logistic回归模型显示轻度HUA构成ACR轻度升高的危险因素。 结论无症状轻度HUA可能对南方社区人群特别是女性人群的肾脏滤过功能产生不利影响。 Abstract:ObjectiveTo investigate the association between asymptomatic mild hyperuricemia (HUA) and estimated glomerular filtration rate (eGFR), urinary albumin-creatinine ratio (ACR) among community population in South China, and analyze the adverse effects of mild hyperuricemia on kidney. MethodsA cross-sectional study was conducted among 1 276 community residents in Zhuhai Guangdong province.The differences of eGFR and ACR in male, female and the whole population between mild hyperuricemia group and normal group were compared.Whether the mild hyperuricemia leading to the eGFR decreasing and mild ACR increasing or not was explored using the univariate, multivariate and stepwise logistic regression models. ResultsAmong the female and whole population, the eGFR in mild hyperuricemia group was lower than that in normal group, and the results of univariate, multivariate and stepwise logistic regression models analysis showed that the mild hyperuricemia was a risk factor of the eGFR decreasing.The differences of ACR mild between mild hyperuricemia group and normal group among the male, female and whole population were not statistically significant (P>0.05).Among whole population, the results of univariate logistic regression model analysis showed the mild hyperuricemia was a risk factor of mild ACR increasing. ConclusionsThe asymptomatic mild hyperuricemia may have an adverse effect on the glomerular filtration function of the community population, especially the female population in South China. -
表 1 各项指标在全人群及男、女性人群正常组与轻度HUA组中的比较(x±s)
指标 全人群 男性 女性 正常组(n=996) 轻度HUA组(n=280) t P 正常组(n=281) 轻度HUA组(n=142) t P 正常组(n=715) 轻度HUA组(n=138) t P eGFR/(mL·min-1·1.73m-2)a 99.65±14.55 93.66±16.56 5.9 ＜0.01 96.82±12.65 96.22±14.19 0.44 ＞0.05 100.76±15.09 91.01±18.37 5.86 ＜0.01 ACR/(mg/mmol)c 0.86 (0.62, 1.31) 0.80 (0.53, 1.32) 1.293×105▲ ＞0.05 0.65 (0.48, 0.95) 0.60 (0.45, 1.03) 1.905×104▲ ＞0.05 0.96 (0.68, 1.36) 0.96 (0.72, 1.54) 4.674×104▲ ＞0.05 血肌酐/(μmol/L)a 68.12±13.33 78.10±15.69 10.63 ＜0.01 82.79±11.30 88.09±12.72 4.36 ＜0.01 62.35±8.93 67.82±11.18 5.42 ＜0.01 尿素氮/(mmol/L)a 4.60±1.23 4.90±1.11 3.68 ＜0.01 5.00±1.29 4.89±1.07 0.89 ＞0.05 4.44±1.17 4.91±1.16 4.33 ＜0.01 一般特征 年龄/岁a 46.47±13.27 48.53±15.22 2.05 ＜0.05 48.30±13.19 45.87±14.69 1.72 ＞0.05 45.75±13.24 51.26±15.32 3.95 ＜0.01 文化程度(高中及以上)b 502(50.4) 133(47.5) 0.74△ ＞0.05 160(56.9) 87(61.3) 0.73△ ＞0.05 342(47.8) 46(33.3) 9.81△ ＜0.01 锻炼情况(≥30分钟/周)b 412(41.4) 132(47.1) 2.98△ ＞0.05 124(44.1) 57(40.1) 0.61△ ＞0.05 288(40.3) 75(54.3) 9.37△ ＜0.01 吸烟情况(平均≥1支/天)b 103(10.3) 48(17.1) 9.69△ ＜0.01 97(34.5) 47(33.1) 0.09△ ＞0.05 6(0.8) 1(0.7) 0.00△ ＞0.05 饮酒情况(平均≥50 g乙醇/天)b 32(3.2) 23(8.2) 13.26△ ＜0.01 28(10.0) 20(14.1) 1.59△ ＞0.05 4(0.6) 3(2.2) 1.99△ ＞0.05 体格检查指标 收缩压/mmHga 116.49±11.87 120.85±10.85 5.82 ＜0.01 119.15±10.51 121.90±10.02 2.59 ＜0.05 115.45±12.21 119.78±11.58 3.84 ＜0.01 舒张压/mmHga 73.20±8.22 75.43±7.89 4.03 ＜0.01 74.82±8.36 76.33±7.22 1.85 ＞0.05 72.57±8.09 74.49±8.44 2.54 ＜0.05 体质量指数/(kg/m2)a 22.22±3.06 23.47±3.25 5.97 ＜0.01 23.07±3.31 23.54±3.27 1.39 ＞0.05 21.89±2.89 23.41±3.23 5.53 ＜0.01 腰臀比a 0.86±0.095 0.89±0.085 4.3 ＜0.01 0.90±0.094 0.90±0.069 0.1 ＞0.05 0.85±0.092 0.88±0.099 3.72 ＜0.01 代谢相关指标 血糖/(mmol/L)a 4.64±0.45 4.70±0.53 1.76 ＞0.05 4.69±0.49 4.61±0.49 1.62 ＞0.05 4.62±0.44 4.80±0.56 3.55 ＜0.01 血胰岛素/(mU/L)c 7.30 (5.29, 10.21) 8.84 (6.03, 13.16) 1.097×105▲ ＜0.01 7.23 (5.11, 10.75) 8.10 (5.33, 11.16) 1.818×104▲ ＞0.05 7.33 (5.39, 9.98) 9.84 (7.05, 14.66) 3.209×104▲ ＜0.01 胰岛素抵抗指数c 1.49 (1.07, 2.10) 1.85 (1.20, 2.86) 1.103×105▲ ＜0.01 1.49 (1.04, 2.28) 1.64 (1.05, 2.37) 1.858×104▲ ＞0.05 1.49 (1.09, 2.08) 2.10 (1.44, 3.20) 3.175×104▲ ＜0.01 三酰甘油/(mmol/L)c 1.04 (0.76, 1.45) 1.37 (1.01, 2.09) 0.945×105▲ ＜0.01 1.21 (0.90, 1.81) 1.37 (1.03, 2.11) 1.685×104▲ ＜0.01 0.97 (0.72, 1.35) 1.36 (0.95, 2.02) 3.083×104▲ ＜0.01 总胆固醇/(mmol/L)a 5.15±0.95 5.56±1.17 5.41 ＜0.01 5.21±0.92 5.32±1.06 1.02 ＞0.05 5.13±0.95 5.82±1.22 6.26 ＜0.01 高密度脂蛋白/(mmol/L)a 1.57±0.31 1.48±0.30 4.14 ＜0.01 1.44±0.29 1.42±0.31 0.61 ＞0.05 1.62±0.31 1.55±0.27 2.54 ＜0.05 低密度脂蛋白/(mmol/L)a 3.03±0.82 3.32±0.93 4.66 ＜0.01 3.13±0.81 3.15±0.95 0.175◇ ＞0.05 2.99±0.82 3.50±0.88 6.516 ＜0.01 极低密度脂蛋白/(mmol/L)c 0.47 (0.35, 0.65) 0.62 (0.46, 0.91) 0.946×105▲ ＜0.01 0.55 (0.41, 0.81) 0.62 (0.47, 0.94) 1.681×104▲ ＜0.01 0.44 (0.33, 0.61) 0.62 (0.43, 0.89) 3.094×104▲ ＜0.01 超敏C反应蛋白/(mg/L)c 0.68 (0.34, 1.62) 0.96 (0.50, 2.56) 1.135×105▲ ＜0.01 0.72 (0.39, 1.84) 0.80 (0.46, 1.94) 1.881×104▲ ＞0.05 0.66 (0.33, 1.55) 1.17 (0.61, 3.13) 3.531×104▲ ＜0.01 a：x±s；b：频数(构成比%)；c：中位数(P25，P75)；△示χ2或校正χ2值；▲示u值 
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表 2 轻度HUA与eGFR降低及ACR轻度升高的logistic回归分析
eGFR降低 ACR轻度升高 全人群 男性 女性 全人群 男性 女性 OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P OR(95%CI) P 单变量模型 1.96 (1.48~2.58) ＜0.01 1.14 (0.74~1.75) ＞0.05 2.88 (1.98~4.19) ＜0.01 1.58 (1.13~2.21) ＜0.01 1.11 (0.69~1.77) ＞0.05 1.65 (1.00~2.71) ＜0.05 多变量模型1a 1.73 (1.22~2.46) ＜0.01 1.33 (0.78~2.26) ＞0.05 2.18 (1.36~3.49) ＜0.01 1.25 (0.88~1.78) ＞0.05 1.08 (0.67~1.75) ＞0.05 1.41 (0.83~2.39) ＞0.05 多变量模型2b 1.75 (1.22~2.51) ＜0.01 1.28 (0.74~2.21) ＞0.05 2.44 (1.47~4.05) ＜0.01 1.22 (0.85~1.75) ＞0.05 1.12 (0.68~1.83) ＞0.05 1.40 (0.80~2.46) ＞0.05 a：纳入的变量包括性别(仅纳入全人群分析)、一般特征(年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况)、体格检查指标(收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比)；b：全变量分析，纳入变量类别包括性别(仅纳入全人群分析)、一般特征(年龄、文化程度、锻炼情况、吸烟情况、饮酒情况)、体格检查指标(收缩压、舒张压、体质量指数、腰臀比)、代谢相关指标(胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白)及超敏C反应蛋白。
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