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恶化性脑梗死指病人急性脑卒中发生后6 h至1周内神经功能缺损呈进展性加重，具有致残率、致死率较高的特点。研究[1-2]表明神经功能缺损加重是导致卒中病人死亡的独立危险因子。恶化性脑梗死目前机制尚不明确，与基因、炎性反应或免疫异常均有关系，关于恶化性脑梗死病变，近年研究[3-4]显示，恶化性脑梗死的机制为颅内外血管进一步狭窄甚至堵塞，加重局部脑组织缺血及灌注量降低，而导致这一过程持续进展的机制既包括颅内血管动脉粥样硬化引起的狭窄，颅内血流动力学异常，还包括全身血流流变学异常导致全血黏度增加，血栓形成风险升高。因此阻止血小板聚集，改善脑内血流，防止新血栓的形成及预防颅内血管进一步狭窄堵塞是干预恶化性脑梗死的重要环节[3]。临床中恶化性脑梗死多起病较急，病人入院时错过最佳溶栓时间或不符合溶栓条件，只能采用其他药物干预。阿司匹林及氯吡格雷是临床常用抗血小板聚集药物，均可用于心脑血管疾病的一级和二级预防，但两者作用机制不同，常常联合应用治疗脑梗死，改善脑梗死病人的疗效[5-7]。但两者联用对颅内血流动力学方面的影响未见报道。本研究拟观察两种药物联用对于恶化性脑梗死病人血流流变学及颅内血流动力学的影响，为指导恶化性脑梗死治疗用药，提高恶化性脑梗死干预效果提供参考依据。现作报道。
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本研究病例来源于蚌埠医学院第二附属医院急诊内科2014年12月至2017年12月收治的恶化性脑梗死病人。纳入标准：(1)符合恶化性脑梗死诊断标准[4]，发病时间6~72h，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes Health Stroke scale, NIHSS)评分≥8分，内神经缺损症状或体征呈进行性加重；(2)经数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)确诊排除颅内出血；(3)首诊病人，全程于我院治疗，无死亡、中途转院或停止治疗者；(4)入院时已错过溶栓时间窗或不适合静脉溶栓治疗者；(5)病人及其家属知情同意，可配合全程治疗者。排除标准：(1)合并有心肝肾功能系统疾病、严重高血压(收缩压≥180mmHg，舒张压≥110mmHg)、感染性疾病、精神疾病或意识障碍者；(2)合并有血液系统疾病，就诊前曾服用影响血液系统疾病药物；(3)既往有卒中病史、脑外伤病史或心梗病史者；(4)证实房颤血栓脱落致卒中病人；(5)对治疗使用药物过敏病人。符合上述标准病人共计92例。本研究经我院伦理委员会审查并批准。所有病人均签署知情同意书。将92例病人根据入院病历号结合随机数字表法均分为联合组及对照组，各46例。联合组男28例，女18例，年龄(58.4±10.2)岁。对照组男25例，女21例，年龄(57.2±10.8)岁。2组病人性别、年龄、发病时间、血压、梗死部位、合并症和吸烟等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表 1)。
指标 联合组
(n=46)对照组
(n=46)t P 男/女 28/18 25/21 1.40Δ >0.05 年龄/岁 58.4±10.2 57.2±10.8 0.55 >0.05 发病时间/h 24.5±10.1 25.1±9.7 0.29 >0.05 收缩压/mmHg 146.7±25.9 148.2±24.2 0.29 >0.05 舒张压/mmHg 95.6±10.1 96.1±12.5 0.21 >0.05 梗死部位 基底节 17 18 顶叶
颞叶12
1010
120.47Δ >0.05 腔隙 7 6 高脂血症 18 20 0.18Δ >0.05 糖尿病 13 15 0.21Δ >0.05 吸烟 22 20 0.18Δ >0.05 Δ示χ2值 表 1 一般资料比较(x±s)
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联合组及对照组病人均给予恶化性脑梗死常规治疗方案，具体操作为：吸氧、降低颅内压，控制血压，纠正水电解质及酸碱平稳紊乱，预防感染，给予降脂药瑞舒伐他汀钙片(AstraZeneca UK limited，国药准字J20120006，规格：10毫克/片)5毫克/次，1次/天。对照组在常规治疗方案基础上加用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100 mg×30 s)100毫克/次，1次/天，口服。联合组在常规治疗方案基础上给予阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷片，硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie, 国药准字J20130083，规格75 mg×7 s)75毫克/次，1次/天，口服。2组病人均以7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。
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分别于治疗前及疗程结束后次日晨起空腹状态下抽取病人肘静脉血5 mL检测血流流变学。检测指标包括全血黏度(低切、高切)、血浆黏度、红细胞比容及纤维蛋白原。健康组于体检期间空腹状态下抽取肘静脉血5 mL送检。检测仪器为北京普利生仪器有限公司生产的LBY-N6Compact型全自动血液流变仪。操作由同一名检测医师完成。
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分别于治疗前、治疗结束后次日晨起安静状态下检测病人大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)、大脑前动脉(anterior cerebral artery, ACA)及大脑后动脉(posterior cerebral artery, PCA)的平均流速。检测方法采用经颅多普勒超声检查。检测仪器为德国DWL公司生产的Multi Dop L1型经颅彩色多普勒超声检查仪。健康组于体检期间安静状态下检测上述指标。操作由两名检测医师共同完成。
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分别于治疗前、治疗结束后采用血栓弹力图仪检测病人的血栓弹力图。血栓弹力图中的参数及意义如下：R，凝血启动至血凝块形成之间的潜伏期；K，从R时间终点到幅度达20 mm需要的时间；M，最大凝固时间，凝固时间至最大振幅的时间；Ma，最大振幅，凝血块的最大强度；α角，从血凝块形成点至最大曲线弧度做切线，与水平线的夹角。
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分别于治疗前及疗程结束后次日采用NIHSS评价病人神经功能[5]。量表共11个问题，总分为0~42分。分值越高，代表神经功能缺损程度越严重。量表评分及统计由两名经验丰富的医师共同完成。
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分别于治疗前及疗程结束后采用C臂数字减影血管造影机(美国Philips公司)，常规双侧颈内外动脉及左侧椎动脉造影。操作由两名检测医师共同完成。
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统计2组病人入组后至疗程结束期间出现不良反应种类及例数，计算不良反应发生率。
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采用t检验、χ2检验、方差分析和q检验。
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治疗前，2组病人在全血黏度低切、血浆黏度、红细胞比容及纤维蛋白原等血液流变学指标差异无统计学意义(P>0.05)，但2组间全血黏度高切差异有统计学意义(P < 0.01)；治疗后，除对照组全血黏度低切差异无统计学意义(P>0.05)，2组病人其他血液流变学指标均降低(P < 0.05)，且联合组全血黏度、血浆黏度和红细胞比容等血液流变学指标明显低于对照组(P < 0.01)，但2组间纤维蛋白原差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 全血黏度/(mPa·s) 血浆黏度/(mPa·s) 红细胞比容/% 纤维蛋白原/(g/L) 低切 高切 治疗前 联合组 11.74±2.68 7.71±0.38 2.57±0.38 53.49±8.73 4.06±0.58 对照组 11.25±2.39 7.88±0.46 2.63±0.44 54.25±8.19 4.12±0.47 t 0.93 1.92 0.70 0.43 0.55 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 8.62±2.14** 6.33±0.49** 1.86±0.32** 46.32±5.19** 3.54±0.48** 对照组 10.43±2.70 7.05±0.54** 2.31±0.35** 50.82±7.67* 3.60±0.42** t 3.56 6.70 6.44 3.30 0.64 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01 表 2 2组病人治疗前后血液流变学指标对比(ni=46;x±s)
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治疗前，2组病人MCA、ACA及PCA差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人治疗后MCA、ACA及PCA水平均低于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)，联合组MCA、ACA及PCA均低于对照组(P < 0.05)(见表 3)。
分组 MCA ACA PCA 治疗前 联合组 89.75±13.56 68.37±8.68 49.32±7.21 对照组 90.26±13.82 68.75±8.85 49.54±7.48 t 0.18 0.21 0.14 P >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 70.24±9.57** 52.62±9.32** 41.55±6.82** 对照组 75.08±10.16** 57.39±8.08** 45.80±7.13* t 2.35 2.62 2.92 P < 0.05 < 0.05 < 0.01 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01 表 3 2组病人治疗前后颅内动脉血流动力学比较(ni=46;x±s；cm/s)
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治疗前，2组病人的血栓弹力图参数无统计学差异(P>0.05)。治疗后，联合组的R值高于对照组(P < 0.05)，联合组的K值和M值与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合组的Ma和α角均低于对照组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 R/min K/min M/min Ma/mm α角/(°) 治疗前 联合组 6.24±1.59 3.15±1.42 38.04±5.13 65.25±5.19 60.65±9.01 对照组 6.28±1.54 3.27±1.50 37.46±5.16 65.18±5.14 60.02±8.96 t 0.12 0.39 0.54 0.07 0.34 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 7.12±1.67* 5.19±1.95** 29.48±4.60** 57.18±4.61** 50.35±8.17** 对照组 6.42±1.59 4.68±1.75** 30.16±4.75** 60.05±4.78** 58.24±8.27 t 2.06 1.32 0.70 2.93 4.60 P < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01 表 4 2组病人治疗前后的血栓弹力图参数比较(ni=46;x±s)
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治疗前及治疗1 d，2组病人的NIHSS评分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗7d及14 d，联合组的NIHSS分值均明显低于对照组(P < 0.01) (见表 5)，脑DSA显示动脉狭窄已明显缓解(见图 1)。
分组 n 治疗前 治疗1 d 治疗7 d 治疗14 d F P MS组内 联合组 46 14.65±3.59 13.73±3.45 10.36±3.07**## 7.95±2.24**##▲▲ 44.83 < 0.01 9.808 对照组 46 14.58±3.46 13.60±3.57 12.88±3.92 9.23±2.65**##▲▲ 21.29 < 0.01 11.776 t — 0.10 0.18 3.43 2.03 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 q检验：与治疗前比较**P < 0.01；与治疗1 d比较##P < 0.01；与治疗7 d比较▲▲P < 0.01 表 5 2组病人治疗前后NIHSS评分比较(x±s；分)
图 1 2组病人治疗前后DSA图
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联合组不良反应发生率为28.26%，对照组不良反应发生率为23.91%，2组差异无统计学意义(P>0.05)。2组病人不良反应均较轻，未出现颅内出血或消化系统出血(见表 6)。
分组 n 皮疹 皮下
出血腹泻 腹痛 消化
不良不良反应
发生率/%χ2 P 联合组 46 5 1 4 2 1 28.26 对照组 46 3 0 7 1 0 23.91 0.23 >0.05 合计 92 8 1 11 3 1 26.09 表 6 2组病人治疗期间不良反应比较(n)
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恶化性脑梗死的病理生理机制较为复杂，其中最主要的两个因素为脑部血流动力学异常与全身性因素。脑部因素主要指颅内外血管狭窄或堵塞、新血栓形成、脑局部灌注不足或缺血再灌注损伤，全身性因素包括有各种基础疾病如糖尿病、高脂血症引起的血液流变学异常[8]。
本研究中观察的血液流变学指标包括全血黏度(低切、高切)、血浆黏度、红细胞比容及纤维蛋白原。脑梗死存在血管内皮细胞损伤，增加血栓形成风险，血液流动性降低，红细胞变形能力下降，表现为全血黏度低切值、高切值及血浆黏度均升高，同时血栓弹力图的R和K较低，M、Ma和α角较高，MCA、ACA及PCA平均流速较高，导致颈动脉斑块形成风险升高[9]。而脑梗死时红细胞比容升高，血小板凝聚时释放的二磷酸腺苷(ADP)增加，以及血小板抑制物前列环素清除加快，均可导致血液黏度进一步升高。本研究中，治疗前，2组全血黏度(低切、高切)、血浆黏度、红细胞比容及纤维蛋白原水平均明显增高，血栓弹力图的R和K较低，M、Ma和α角较高，提示恶化性脑梗死病人存在血液流变学异常表现，可能存在血栓。脑部血流动力学异常主要表现为颅内动脉粥样硬化，血管内中膜增厚，管腔狭窄，多普勒超声检测下呈现血液流速加快，且狭窄程度越重，血液流速越高，即MCA、ACA及PCA流速增高。血栓形成、加上脑血管狭窄可导致脑部微循环灌注量下降，加重脑梗死神经缺损程度以及增加新血栓形成风险，脑DSA也显示存在脑动脉狭窄、闭塞或非血流区[10-11]。治疗后，2组的血液流变学、MCA、ACA及PCA流速、血栓弹力图参数及脑DSA等指标上较本组治疗前水平均有不同程度地改善，说明2组病人的治疗方案均有助于改善血液流变学，联合组采用氯吡格雷联合阿司匹林的治疗方案相较对照组单用阿司匹林对上述指标的改善更明显，可能原因在于[12-15]：(1)氯吡格雷联合阿司匹林对于减轻颅内动脉血管狭窄的效果要优于单用阿司匹林，阿司匹林可抑制环氧合酶的合成，氯吡格雷可催化血小板微粒体合成血栓素A2，而血栓素A2具有激活血小板聚集及促进血管收缩的效果。氯吡格雷可与血小板P2Y12受体结合，阻断二磷酸腺苷(ADP)与该受体的结合，由于该结合具有高度选择性且不可逆，因此可持续抑制ADP介导的腺苷酸环化酶的激活从而使血小板失去活性；(2)氯吡格雷与阿司匹林在抑制血小板聚集机制上存在明显的区别，氯吡格雷在效果强度及作用时间上均高于阿司匹林，两者协同产生的抑制血小板的聚集、新血栓的形成及缩血管物质的生成上效果优于单用阿司匹林。
在本研究中2组病人治疗前NIHSS评分均较高，表明2组病人在治疗前神经功能损伤较为严重。而治疗后1 d 2组病人NIHSS评分与治疗前差异无统计学意义，说明尽管神经功能损伤未得到逆转修复，但病人神经缺损进行性加重的趋势得到抑制，神经功能缺损未进一步扩大。而治疗7 d及14 d 2组病人较治疗前本组NIHSS评分均有所下降，其中治疗7 d及治疗14 d时联合组NIHSS评分均低于对照组，说明两种治疗方案均对恶化性脑梗死有一定疗效，而氯吡格雷联合阿司匹林的方案效果要优于单用阿司匹林。
本研究表明，2组病人不良反应程度较轻，以皮疹、腹部不适为主，不良反应发生率均较低且无组间差异，说明氯吡格雷联合阿司匹林并未明显增加出血风险。但临床上使用氯吡格雷时需注意两点：(1)氯吡格雷及阿司匹林均具有抑制血小板聚集的效果，理论上两种药物存在增加出血倾向的可能性，因此使用中需要监测凝血功能及不良反应。(2)部分病人存在“氯吡格雷抵抗”现象，其最常见原因包括CYP2C19酶基因多态性及使用质子泵抑制剂(PPI)[14]。约12%人群CYP2C19酶为弱代谢型，对氯吡格雷催化代谢效应较弱，从而表现为氯吡格雷无效或低效。而PPI中尤其是奥美拉唑与氯吡格雷之间可相互抑制代谢。
综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林可有效抑制血小板聚集，减少血栓再发及扩大风险，抑制脑动脉进一步狭窄及神经缺损程度的加重，可提高对恶化性脑梗死病人的治疗效果。
阿司匹林联合氯吡格雷对恶化性脑梗死病人血流流变学及颅内血流动力学影响研究
Effect of the aspirin combined with clopidogrel on the blood rheology and intracranial hemodynamics in patients with worsening cerebral infarction
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摘要:
目的研究阿司匹林联合氯吡格雷对恶化性脑梗死病人学血流流变学及颅内动力学的影响。 方法将92例恶化性脑梗死病人随机分为联合组及对照组，每组46例。联合组病人在常规治疗方案基础上加用阿司匹林及氯吡格雷。对照组在常规治疗方案基础上仅加用阿司匹林，治疗2个疗程。 结果治疗前，2组病人的血液流变学指标和脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）平均流速及血栓弹力图和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes Health Stroke scale，NIHSS）评分差异均无统计学意义（P>0.05），但2组间全血黏度高切差异有统计学意义（P < 0.01）。治疗后，2组病人全血黏度、血浆黏度、红细胞比容、纤维蛋白原、MCA、ACA及PCA降低（P < 0.05~P < 0.01），联合组的全血黏度、血浆黏度、红细胞比容、MCA、ACA、PCA、M、Ma、α角、NIHSS分低于对照组（P < 0.05），联合组的凝血启动至血凝块形成之间的潜伏期时间高于对照组（P < 0.05），联合组的脑DSA显示动脉狭窄已明显缓解。对照组全血黏度低切差异无统计学意义（P>0.05），2组间纤维蛋白原差异无统计学意义（P>0.05）。2组病人不良反应均较轻，未出现颅内出血或消化系统出血（P>0.05）。 结论氯吡格雷与阿司匹林联合使用治疗恶化性脑梗死病人，有助于提高血液流动性，降低血栓形成风险及防止颅内动脉进一步狭窄堵塞，改善恶化性脑梗死病人神经功能。 Abstract:ObjectiveTo explore the effects of aspirin combined with clopidogrel on the blood rheology and intracranial hemodynamics in patients with worsening cerebral infarction (WCI). MethodsNinety-two patients with WCI were divided into the combination group (n=46) and control group (n=46).The control group was treated with the conventional treatment combined with aspirin, and the combination group was treated with conventional treatment combined with aspirin and clopidogrel for two courses. ResultsBefore treatment, the differences of the blood rheology indicators, middle cerebral artery (MCA), anterior cerebral artery (ACA) and posterior cerebral artery (PCA), thromboelastography and National Institutes Health Stroke scale (NIHSS) score between two groups were not statistically significant (P>0.05), but the difference of whole blood viscosity between two groups was statistically significant (P < 0.01).After treatment, the whole blood viscosity, plasma viscosity, hematocrit, fibrinogen, MCA, ACA and PCA significantly decreased in two groups (P < 0.05), the whole blood viscosity, plasma viscosity, hematocrit, MCA, The ACA, PCA, M, Ma, α angle and NIHSS score in combination group were lower than those in control group (P < 0.05).The latency time between the initiation of coagulation and formation of blood clot in combined group was higher than that in control group (P < 0.05), and the results of DSA showed that the arterial stenosis in the combination group had been significantly alleviated.There was no statistical significance in total blood viscosity and fibrinogen between two groups (P>0.05).The adverse reactions in two groups were mild, no intracranial hemorrhage or gastrointestinal bleeding were found (P>0.05). ConclusionClopidogrel combined with aspirin in the treatment of WCI is helpful to improve the blood flow, reduce the risk of thrombosis, further prevent the stenosis of intracranial artery congestion, and improve the neural function of patients. -
Key words:
- cerebral infarction /
- aspirin /
- clopidogrel /
- blood rheology
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表 1 一般资料比较(x±s)
指标 联合组
(n=46)对照组
(n=46)t P 男/女 28/18 25/21 1.40Δ >0.05 年龄/岁 58.4±10.2 57.2±10.8 0.55 >0.05 发病时间/h 24.5±10.1 25.1±9.7 0.29 >0.05 收缩压/mmHg 146.7±25.9 148.2±24.2 0.29 >0.05 舒张压/mmHg 95.6±10.1 96.1±12.5 0.21 >0.05 梗死部位 基底节 17 18 顶叶
颞叶12
1010
120.47Δ >0.05 腔隙 7 6 高脂血症 18 20 0.18Δ >0.05 糖尿病 13 15 0.21Δ >0.05 吸烟 22 20 0.18Δ >0.05 Δ示χ2值 
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表 2 2组病人治疗前后血液流变学指标对比(ni=46;x±s)
分组 全血黏度/(mPa·s) 血浆黏度/(mPa·s) 红细胞比容/% 纤维蛋白原/(g/L) 低切 高切 治疗前 联合组 11.74±2.68 7.71±0.38 2.57±0.38 53.49±8.73 4.06±0.58 对照组 11.25±2.39 7.88±0.46 2.63±0.44 54.25±8.19 4.12±0.47 t 0.93 1.92 0.70 0.43 0.55 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 8.62±2.14** 6.33±0.49** 1.86±0.32** 46.32±5.19** 3.54±0.48** 对照组 10.43±2.70 7.05±0.54** 2.31±0.35** 50.82±7.67* 3.60±0.42** t 3.56 6.70 6.44 3.30 0.64 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01
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表 3 2组病人治疗前后颅内动脉血流动力学比较(ni=46;x±s；cm/s)
分组 MCA ACA PCA 治疗前 联合组 89.75±13.56 68.37±8.68 49.32±7.21 对照组 90.26±13.82 68.75±8.85 49.54±7.48 t 0.18 0.21 0.14 P >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 70.24±9.57** 52.62±9.32** 41.55±6.82** 对照组 75.08±10.16** 57.39±8.08** 45.80±7.13* t 2.35 2.62 2.92 P < 0.05 < 0.05 < 0.01 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01
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表 4 2组病人治疗前后的血栓弹力图参数比较(ni=46;x±s)
分组 R/min K/min M/min Ma/mm α角/(°) 治疗前 联合组 6.24±1.59 3.15±1.42 38.04±5.13 65.25±5.19 60.65±9.01 对照组 6.28±1.54 3.27±1.50 37.46±5.16 65.18±5.14 60.02±8.96 t 0.12 0.39 0.54 0.07 0.34 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 联合组 7.12±1.67* 5.19±1.95** 29.48±4.60** 57.18±4.61** 50.35±8.17** 对照组 6.42±1.59 4.68±1.75** 30.16±4.75** 60.05±4.78** 58.24±8.27 t 2.06 1.32 0.70 2.93 4.60 P < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 组内比较*P < 0.05，**P < 0.01
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表 5 2组病人治疗前后NIHSS评分比较(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗1 d 治疗7 d 治疗14 d F P MS组内 联合组 46 14.65±3.59 13.73±3.45 10.36±3.07**## 7.95±2.24**##▲▲ 44.83 < 0.01 9.808 对照组 46 14.58±3.46 13.60±3.57 12.88±3.92 9.23±2.65**##▲▲ 21.29 < 0.01 11.776 t — 0.10 0.18 3.43 2.03 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 q检验：与治疗前比较**P < 0.01；与治疗1 d比较##P < 0.01；与治疗7 d比较▲▲P < 0.01
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表 6 2组病人治疗期间不良反应比较(n)
分组 n 皮疹 皮下
出血腹泻 腹痛 消化
不良不良反应
发生率/%χ2 P 联合组 46 5 1 4 2 1 28.26 对照组 46 3 0 7 1 0 23.91 0.23 >0.05 合计 92 8 1 11 3 1 26.09
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