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阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败后晚期肝癌的疗效及安全性分析

郑中显 潘明

引用本文:
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阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败后晚期肝癌的疗效及安全性分析

    作者简介: 郑中显(1975-),男,硕士,副主任医师
    通讯作者: 潘明, 443712607@qq.com
  • 中图分类号: R735.7

Efficacy and safety of apatinib combined with tegafur in the treatment of liver cancer after the failure of initial treatment

    Corresponding author: PAN Ming, 443712607@qq.com
  • CLC number: R735.7

  • 摘要: 目的 评价阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败后晚期肝癌的疗效及安全性。 方法 选取87例经初始治疗失败后的晚期肝癌病人,其中46例接受阿帕替尼联合替吉奥治疗(观察组),41例接受替吉奥单药治疗(对照组),分别评估2组病人的总体疗效、生存情况、生活质量和不良反应。 结果 观察组客观缓解率和疾病控制率均明显高于对照组(P < 0.05)。观察组中位生存时间明显高于对照组(P < 0.05)。观察组病人生活质量好转率较对照组明显提高(P < 0.05)。阿帕替尼联合替吉奥的常见不良反应为蛋白尿、一过性转氨酶升高、白细胞降低、高血压、腹泻和食管炎,Ⅲ度或以上不良反应率与替吉奥单药差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败的晚期肝癌病人的近期疗效可观,并能延长病人的生存,有效改善了病人病程中的生活质量,且不良作用可耐受,值得进一步研究应用。
  • 图 1  观察组和对照组病人总生存情况

    表 1  2组病人近期疗效的比较(n)

    分组 n CR PR SD PD 客观
    缓解率/%
    疾病
    控制率/%
    观察组 46 1 23 16 6 52.17 86.96
    对照组 41 0 12 16 13 29.27 68.29
    χ2 4.69 4.42
    P < 0.05 < 0.05
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    表 2  不良反应发生情况比较[n(%)]

    不良反应 观察组(n=46) 对照组(n=41) P*
    总体 Ⅲ~Ⅳ度 总体 Ⅲ~Ⅳ度
    白细胞减低 20(43.48) 0(0.00) 16(39.02) 2(4.88) >0.05
    血小板减少 11(23.91) 1(2.17) 8(19.51) 1(2.44) >0.05
    贫血 5(10.87) 0(0.00) 4(9.76) 1(2.44) >0.05
    蛋白尿 28(60.87) 2(4.35) 1(2.44) 0(0.00) >0.05
    高血压 15(32.6) 1(2.17) 2(4.88) 0(0.00) >0.05
    腹泻 14(30.43) 0(0.00) 9(21.43) 0(0.00)
    一过性转氨酶升高 21(45.65) 0(0.00) 12(29.29) 0(0.00)
    食管炎 5(10.87) 0(0.00) 3(7.32) 0(0.00)
    *示Fisher′s确切概率法P值,为观察组和对照组间Ⅲ~Ⅳ度不良反应的比较
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-01-28
  • 录用日期:  2020-06-21
  • 刊出日期:  2020-07-15

阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败后晚期肝癌的疗效及安全性分析

    通讯作者: 潘明, 443712607@qq.com
    作者简介: 郑中显(1975-),男,硕士,副主任医师
  • 安徽省池州市人民医院 腹部肿瘤病区, 247000

摘要:  目的 评价阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败后晚期肝癌的疗效及安全性。 方法 选取87例经初始治疗失败后的晚期肝癌病人,其中46例接受阿帕替尼联合替吉奥治疗(观察组),41例接受替吉奥单药治疗(对照组),分别评估2组病人的总体疗效、生存情况、生活质量和不良反应。 结果 观察组客观缓解率和疾病控制率均明显高于对照组(P < 0.05)。观察组中位生存时间明显高于对照组(P < 0.05)。观察组病人生活质量好转率较对照组明显提高(P < 0.05)。阿帕替尼联合替吉奥的常见不良反应为蛋白尿、一过性转氨酶升高、白细胞降低、高血压、腹泻和食管炎,Ⅲ度或以上不良反应率与替吉奥单药差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 阿帕替尼联合替吉奥用于初始治疗失败的晚期肝癌病人的近期疗效可观,并能延长病人的生存,有效改善了病人病程中的生活质量,且不良作用可耐受,值得进一步研究应用。

English Abstract

  • 肝癌是具有高度恶性的消化系肿瘤,病情发展快,临床上治疗效果极差。很多的病人在发现肿瘤时即处于终末状态,手术无意义,即便能够通过外科手术去干预切除,约2/3的病人仍然会出现复发转移[1]。虽然经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)、靶向治疗、含铂类药物的化疗、射频消融、传统中草药等治疗在肝癌治疗实践中得到了很好的应用,但疗效不尽人意。经过初始治疗后失败的肝癌病人,目前可选择的治疗方案十分有限。有报道,在晚期肝癌中应用替吉奥单药维持化疗(节拍性化疗),能够延缓病情发展,并且不良反应轻,但远期获益不理想[2]。以抗肿瘤血管生成的靶向治疗是当前晚期肝癌治疗的热点领域,阿帕替尼是我国自行研制的抑制血管生成药物,已获批应用于胃癌[3]。随着研究的深入,阿帕替尼在晚期肝癌治疗中也取得了良好疗效[4]。阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期肝癌目前相关报道较少,本文就阿帕替尼联合替吉奥用于系统治疗失败后肝癌进行研究,探讨联合方案的疗效及安全性,现作报道。

    • 收集2015年7月至2018年4月在安徽省池州市人民医院肿瘤科经初始治疗失败的晚期HCC病人。纳入标准:(1)病理诊断确切或符合原发性肝癌诊疗规范(2017版)的诊断;(2)经手术治疗、射频消融、微波消融、TACE、一线化疗或靶向治疗等初始治疗失败;(3)年龄18~75岁;(4)ECOG评分 < 2分;(5)实验室检查结果符合化疗标准;(6)Child-Pugh评分 < 10分;(7)对此次研究知情,并签署知情同意书。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)肾、肺、心功能严重不全;(3)合并凝血功能障碍;(4)患有高血压病,经药物控制后血压仍高;(5)有精神病史。符合入组标准的肝癌病人共87例,按照治疗方法分为2组。其中观察组46例,男36例,女10例,年龄(55.8±9.4)岁;根据中国肝癌分期方案(CNLC):Ⅱ期6例(13.0%),Ⅲ期39例(84.8%),Ⅳ期1例(2.2%)。对照组41例,男30例,女11例,年龄(56.9±9.0)岁;CNLC分期:Ⅱ期7例,Ⅲ期29例,Ⅳ期5例。2组病人基线情况比较差异无统计学医院(P>0.05),具有可比性。

    • 对照组给予替吉奥(江苏恒瑞生产)单药口服,用法:依据说明书,病人体表面积 < 1.25 m2,每次40 mg,一日2次;1.25~1.5 m2,每次50 mg,一日2次;>1.5 m2,口服剂量可增加到每次60 mg,一日2次;应用2周后暂停1周。观察组在替吉奥单药的基础上联合阿帕替尼(江苏恒瑞生产),用法:每次500 mg,一日1次,1周后,观察病人不良反应情况。如果反应良好或仅发生1级或2级不良反应,则以原始剂量继续口服治疗。如果不良反应为3级或更高,则降低剂量,减少的原则是每次125 mg,依次递减,直至不良反应≤2级,然后逐渐将药物剂量增加至原始剂量水平。2组病人服药期间不可使用对肝癌有效的其他靶向药物或细胞毒性药物。

    • 比较2组病人的近期疗效、总生存、生活质量和不良反应情况。近期疗效:根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[5],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD);客观缓解率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%,疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。总生存:观察并记录病人的总体生存情况。生活质量:依据KPS分值来衡量,分值增加>10分,减少>10分,以及分值变动在10分之内的分别对应为改善、恶化、稳定[6],生活质量好转率(改善例数+稳定例数)/总例数×100%=改善+稳定。不良反应的评估依据“ NCI毒性分类”标准,急性和亚急性不良反应的评估标准是0~Ⅳ度[7]。不良反应主要包括白细胞减低、血小板减少、贫血、蛋白尿、高血压、腹泻、一过性转氨酶升高及食管炎等。

    • 采用t检验、χ2检验和Fisher′s确切概率法,生存情况采用K-M生存分析和Log-Rank检验。

    • 治疗至少12周后进行疗效评估,观察组的客观缓解率及疾病控制率均明显高于对照组(P < 0.05)(见表 1)。

      分组 n CR PR SD PD 客观
      缓解率/%
      疾病
      控制率/%
      观察组 46 1 23 16 6 52.17 86.96
      对照组 41 0 12 16 13 29.27 68.29
      χ2 4.69 4.42
      P < 0.05 < 0.05

      表 1  2组病人近期疗效的比较(n)

    • 病例随访持续时间为10~18个月,观察组和对照组的中位随访时间分别为14.21和15.69个月。观察组的中位生存时间达到10.28个月,对照组中位生存时间为8.11个月,2组总生存情况差异有统计学意义(P < 0.05)(见图 1)。

      图  1  观察组和对照组病人总生存情况

    • 观察组中生活质量改善为13例,基本稳定为18例,较前恶化为15例,生活质量好转率为67.39%。对照组中改善为8例,基本稳定为11例,较前恶化为22例,生活质量好转率为46.34%。观察组生活质量相较对照组有改善,差异有统计学意义(χ2=3.93,P < 0.05)。

    • 观察组病人中蛋白尿发生率最高(60.87%),其次为一过性转氨酶升高(45.65%)和白细胞减低(43.48%);Ⅲ度及以上不良反应率低,仅有1例病人出现Ⅲ度以上血小板减少,2例出现Ⅲ度蛋白尿,1例出现Ⅲ度高血压。对照组中最常见的不良反应为白细胞降低、血小板减少及贫血。2组病人Ⅲ度及以上不良反应发生情况差异均无统计学意义(P>0.05),且均在对症处理后得到缓解(见表 2)。

      不良反应 观察组(n=46) 对照组(n=41) P*
      总体 Ⅲ~Ⅳ度 总体 Ⅲ~Ⅳ度
      白细胞减低 20(43.48) 0(0.00) 16(39.02) 2(4.88) >0.05
      血小板减少 11(23.91) 1(2.17) 8(19.51) 1(2.44) >0.05
      贫血 5(10.87) 0(0.00) 4(9.76) 1(2.44) >0.05
      蛋白尿 28(60.87) 2(4.35) 1(2.44) 0(0.00) >0.05
      高血压 15(32.6) 1(2.17) 2(4.88) 0(0.00) >0.05
      腹泻 14(30.43) 0(0.00) 9(21.43) 0(0.00)
      一过性转氨酶升高 21(45.65) 0(0.00) 12(29.29) 0(0.00)
      食管炎 5(10.87) 0(0.00) 3(7.32) 0(0.00)
      *示Fisher′s确切概率法P值,为观察组和对照组间Ⅲ~Ⅳ度不良反应的比较

      表 2  不良反应发生情况比较[n(%)]

    • 根据2018年全球癌症数据统计,每年约有841 000例新发肝癌病人和782 000例死亡病人,在全球恶性肿瘤的发病率和死亡率中分别排名第六和第四,其中仅中国占50%以上[8]。针对原发性肝癌,外科手术是优先考虑的,而无手术指征的晚期肝癌,TACE是较为推荐的治疗方法[9],除外还有放疗、射频消融、传统中草药等。然而经上述方法治疗后失败的晚期肝癌可选择的治疗方法十分有限。索拉非尼是首个应用于晚期肝癌的靶向药物,但主要针对肝功能评分尚可的病人,且个体疗效差异显著,延长生存期非常短[10]。瑞戈非尼可改善晚期肝癌病人的总体生存率,被认为是目前唯一一种用于索拉非尼治疗后进展的有效药物,但以上两种药物价格成本高,临床可用性有限[11]

      阿帕替尼是一种新研发低分子量的抗肿瘤血管生成药物,通过特异性地抑制激酶活性来阻隔VEGF与VEGFR结合,中断之后的信号传递,从而抑制肿瘤给养血管的生成和肿瘤的生长[12]。阿帕替尼已被证明具有出色的抗血管生成作用,并已获批用于胃癌。肝组织的血液供应丰富,并且有许多血管变异,同时肿瘤供应血管的侧枝循环等多种因素的综合作用使得肝癌系统性治疗效果不佳[13]。阿帕替尼的靶向抗肿瘤血管生成作用在肝癌的治疗上理论上可行,但相关报道很少。替吉奥是替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西构成的归属于氟尿嘧啶类的药物。相比于氟尿嘧啶,它在血液中分布的有效浓度,存续时间长,抗肿瘤效果更加优越,减少了不良反应,且可经口服,给药途径简单方便[14]。已有多项研究证实了阿帕替尼联合替吉奥在胃癌当中的作用[3]

      本研究采用采用阿帕替尼联合替吉奥的方案用于初始治疗失败后的肝癌病人,结果显示:采用阿帕替尼联合替吉奥治疗的46例病人中,客观缓解率为52.17%,疾病控制率为86.96%,均高于替吉奥单药治疗病人(P < 0.05)。观察组中位生存时间达到10.28个月,明显优于对照组的8.11个月(P < 0.05)。在生活质量方面,观察组有67.39%的病人生活质量好转或稳定。阿帕替尼联合替吉奥的最常见不良反应为蛋白尿(60.87%)、一过性转氨酶升高(45.65%)和白细胞减低(43.48%),Ⅲ度及以上不良反应率低,毒性可耐受,且在对症处理后可以得到缓解。

      综上所述,对于初始治疗失败后的肝癌病人,相较于替吉奥单药,阿帕替尼联合替吉奥治疗的近期疗效可观,并能延长病人的生存,有效改善了病人病程中的生活质量,且不良反应可耐受,值得进一步研究应用。本研究也有一定的局限性,由于入组病人仅限于本院肿瘤科病人,研究病人数量相对较少,其结果难免有一定偏差,需要更多病例数、多试验点及更长时间的随访研究加以验证。

参考文献 (14)

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