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卵巢畸胎瘤相关性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎分析

陈艳 孙芳林 胡卫平 吴大保

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卵巢畸胎瘤相关性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎分析

    作者简介: 陈艳(1984-),女,硕士,主治医师
    通讯作者: 胡卫平, ahslyycy@163.com
  • 中图分类号: R737.31

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出版历程
  • 收稿日期:  2020-02-17
  • 录用日期:  2020-05-07
  • 刊出日期:  2020-07-15

卵巢畸胎瘤相关性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎分析

    通讯作者: 胡卫平, ahslyycy@163.com
    作者简介: 陈艳(1984-),女,硕士,主治医师
  • 中国科学技术大学附属第一医院 妇产科, 安徽 合肥 230001
  • 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种与NMDAR相关的自身免疫性脑炎。2007年DALMAU等[1]首次在以神经系统表现为主,同时伴发卵巢畸胎瘤的4例女性病人的血液或脑脊液中检测出抗NMDAR抗体,进而提出卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎的诊断。由于该疾病较罕见,近十年陆续有相关个案报道。由于该疾病缺乏临床实践指南,多数以神经系统表现为主,易误诊,因而耽误病情。本文旨在总结在我院治疗的2例卵巢畸胎瘤相关的抗NMDA受体脑炎的临床资料,并回顾国内外最近的研究,以期对该病达到更详细的认识。

    • 病例1,女,53岁,因“发热8 d,精神异常7 d,不能言语5 d,发作性肢体抽搐伴意识障碍3 d”于2019年6月3日入住我院。入院前外院头颅MRI提示左侧颞叶大片状长T2信号。既往史:病人家属代诉10年前曾因“卵巢囊肿”行手术治疗,术后病灶内可见毛发生长(具体不详)。体格检查:嗜睡,呼之能睁眼,不能言语,病理征(-)。初步诊断:病毒性脑炎?自身免疫性脑炎?予以抗病毒、抗癫痫及甲泼尼龙冲击治疗。病人意识逐渐好转,能言语,但答非所问,指令性动作不能执行,且表现为兴奋、话多,予以抗精神病药物治疗,症状改善不明显。入院后脑脊液检查无明显异常。2019年6月4日CA125:11.66 U/mL(正常参考值0~35 U/mL),CA199:38.25 U/mL(正常参考值0~30 U/mL),NSE:38.05 ng/mL。甲状腺功能正常。2019年6月7日盆腔彩超提示右附件区混合回声(畸胎瘤可能),2019年6月10日请妇科会诊,建议复查经阴道并腹盆腔彩超,2019年6月12日复查经阴道彩超提示盆腔右侧囊性包块,约37 mm×36 mm,考虑卵巢畸胎瘤可能,2019年6月13日血清抗NMDA受体抗体(+)。妇科再次会诊,考虑抗NMDAR脑炎与卵巢畸胎瘤相关,于2019年6月14日行腹腔镜下双侧附件切除术,术后病理:右侧卵巢成熟性畸胎瘤,囊壁内见鳞状上皮。术后第一天病人言语清晰,指令性动作完成良好,术后第6天出院。随访:术后2个月病人恢复正常,无后遗症。

      病例2,女,24岁,系“幻听8 d,行为异常6 d,意识障碍5 d”入院。入院前于阜阳市人民医院行头颅CT未见明显异常,脑电图基本正常,考虑“精神疾病”转入阜阳市精神病院,予以镇静、抗精神病药物治疗,病情进一步加重,表现为大声喊叫、躁动、口角不自主运动及口吐白沫等,于2017年3月7日转入我院。既往史:病人婚后发生一次意外流产,之后5年一直未孕,且出现精神异常表现,主要表现为胡言乱语,阜阳市精神病院考虑功能性精神障碍。体格检查:神志模糊,四肢肌力0级,双侧病理征(-)。入院后诊断:意识障碍待查:中枢神经系统感染?自身免疫性脑炎?2017年3月9日腹盆腔B超未见明显占位,2017年3月10日血清抗NMDA抗体1:320,脑脊液未检出明显病原体,头颅MRI(-),诊断:抗NMDAR脑炎。入院后病人出现肺部感染、消化道出血等,请多学科会诊,予以抗病毒、抗癫痫、抗精神病药物、营养神经及甲强龙冲击治疗。并予以抑酸、护胃、止血、抗感染等治疗。消化道出血及肺部感染渐控制,但神志仍未恢复,予以甲泼尼龙联合丙种球蛋白冲击治疗。病人神志渐恢复,无癫痫发作,但精神症状及不自主活动较前明显。再次腰椎穿刺,脑脊液压力高(>300 mmH2O),予以降颅压治疗。病人口角、四肢不自主运动减少,但认知功能无明显改善。考虑该脑炎病人常合并卵巢畸胎瘤,2017年4月10日行盆腔CT:右附件区病变,约41 mm×35 mm,考虑畸胎瘤可能性大。2017年4月11日CA125、CA199、HE4正常。2017年4月13日经阴道彩超示:右卵巢囊性包块,42 mm×32 mm。考虑抗NMDA受体脑炎与卵巢畸胎瘤相关,请妇科、麻醉科会诊,于2017年4月14日于腹腔镜下行右侧卵巢畸胎瘤剥除术。术后病理:右侧卵巢成熟性畸胎瘤,见成熟脑组织,局灶内见少量神经小管样结构。术后转入ICU,行气管插管辅助通气,术后1周转回。4月24日(术后10 d)病人神志清楚,仍有不自主运动,四肢瘫痪,继续免疫治疗,不自主运动减少,但仍瘫痪,要求出院,于当地医院康复治疗。随访:术后4个月病人无明显不自主运动,能正常交流,仍瘫痪;术后12月能扶物行走,日常生活基本自理。

    • 抗NMDAR脑炎是一种新型的边缘叶脑炎,病因不明。多项研究[2-3]表明,该脑炎与卵巢畸胎瘤具有明显相关性。但卵巢畸胎瘤引发该脑炎的发病机制尚未完全阐明。正常情况下,NMDAR大量表达于中枢神经系统细胞膜表面,并在突触重塑、信号传导中发挥作用。多数研究发现,卵巢畸胎瘤中的神经组织异位表达NMDAR,刺激机体产生抗NMDAR抗体,而该抗体与NMDA受体复合物结合发生的免疫反应是抗NMDA受体脑炎的发病基础。NMDA受体复合物包括NR1、NR2A-D、NR3A-B等亚基,广泛分布于大脑皮层及海马等部位[4]。NMDAR与抗体结合后导致突触后膜表面NMDAR可逆性的数量减少及功能减退,并与抗体滴度呈正相关。抗体介导的免疫反应可能是病情逐渐加重的原因,而卵巢肿瘤切除后,受体功能逐渐恢复,可能是病情好转的机制[5]。此外,CLARK等[6]于2014年研究发现,NMDAR由卵巢畸胎瘤组织中的鳞状上皮大量表达。王观凤等[7]研究发现,NMDA受体阳性表达于脑炎组和对照组的卵巢畸胎瘤的鳞状上皮中,但两组的卵巢畸胎瘤的神经组织中无NMDA受体表达,与CLARK等的研究结果一致,提示卵巢畸胎瘤的鳞状上皮可能才是表达NMDA受体从而引起抗NMDA受体抗体脑炎的部位。本研究中,病例1卵巢瘤组织中未见神经组织,但可见鳞状上皮,血清抗NMDAR抗体阳性,而病例2可见成熟脑组织,局灶内见少量神经小管样结构,血清抗NMDA受体抗体1:320,与上述研究结果一致。提示卵巢畸胎瘤中的神经组织及鳞状上皮均可大量表达NMDAR,进而引起抗NMDA受体脑炎的发生,但仍需深入研究证实。

    • 临床表现包括5个阶段:前驱期(头痛、发热)、精神异常期(精神症状、痫性发作)、无反应期(运动障碍、昏迷、低通气等)、不随意运动期(肌张力障碍、不随意运动)及恢复期[8-9],5个阶段间无明确界限。疾病初期易被误诊为精神疾病或病毒性脑炎,耽误治疗。因此,对于考虑精神疾病或病毒性脑炎的病人,均应排除抗NMDAR脑炎,尤其对于年轻女性病人更应考虑。可通过完善头颅MRI、脑电图、抗NMDA受体抗体检测等明确诊断。研究发现,约1/2该脑炎病人的头颅MRI可见颞叶内侧或额叶的FLAIR或T2信号增强[10],而另外1/2无异常。脑电图常无特异性,有时可见特征性“δ刷”。血清或脑脊液抗NMDAR抗体是确诊该脑炎至关重要的检查。脑脊液较血清中该抗体阳性更有意义,且疾病严重程度与抗体滴度正相关[11]。研究[12]发现,501例抗NMDAR脑炎病人中约38%伴发肿瘤(其中94%为卵巢畸胎瘤)。一项293例抗NMDAR脑炎的研究中发现,约23%合并卵巢畸胎瘤[13]。因而对于女性该脑炎病人,应积极完善盆腔B超或CT评估有无卵巢肿瘤,及早诊治,改善预后。在本研究中,病例1因有前驱症状,误诊为病毒性脑炎,后因头颅MRI示左侧颞叶大片状长T2信号,血抗NMDAR抗体阳性确诊为抗NMDAR脑炎,因系女性病人,进一步行盆腔B超示卵巢畸胎瘤,从而考虑诊断系卵巢畸胎瘤相关性抗NMDA受体脑炎。而病例2病人既往有功能性精神障碍,此次发病无明显前驱症状,以精神症状为主,当地医院考虑精神疾病予以治疗,后因出现不自主运动,意识障碍就诊于我院,入院后检查头颅MRI无明显异常,血抗NMDA受体抗体1:320,从而诊断为该脑炎,因考虑病人为年轻女性,行腹盆腔B超,未见明显占位。但一月后再次复查经阴道彩超发现卵巢肿瘤。由此可见,对于该脑炎的女性病人应常规筛查肿瘤。但有时由于肿瘤过小,影像学不能明确有无卵巢肿瘤[14]。根据本研究中病例2的经验,若肿瘤筛查阴性,仍需重复检查。此外,桥本脑病与该脑炎临床表现相似,可表现为震颤、意识障碍等,需通过完善甲状腺功能及T系列检测进一步排除,本研究中2例病人均通过检测排除了该诊断。

    • 抗NMDAR脑炎的治疗包括尽早手术及免疫治疗。首选糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换及联合免疫治疗等一线免疫治疗。若疗效差,可予以二线免疫治疗,如采用妥昔单抗、环磷酰胺等治疗。由于该脑炎多发生于年轻女性,若合并卵巢肿瘤多为成熟型畸胎瘤,根据病人年龄、肿瘤直径等决定行腹腔镜(或经腹)卵巢畸胎瘤剥除或附件切除。对多房性或小型畸胎瘤,应予以剥除干净,同时应注意保护卵巢功能,否则,残留病灶可继续刺激机体产生抗体, 病人术后仍无法康复[15]。因此术中更应注意防止囊肿破裂及囊液外渗,避免残留病灶,并注意卵巢功能的保护。

      约75%的该脑炎病人可完全康复,病情严重者可致死,或后遗症严重。合并肿瘤的病人中约80%经过免疫治疗及手术治疗后可明显缓解。该脑炎的预后受抗NMDAR抗体的滴度、手术时机及对免疫抑制剂的反应情况等因素影响。对于抗NMDAR抗体滴度持续高水平的的病人建议延长治疗时间。研究[16]发现,合并卵巢畸胎瘤的该脑炎病人接受手术治疗及一线免疫治疗的疗效明显优于未合并肿瘤者。据文献[17]报道,卵巢畸胎瘤合并该脑炎病人在发病的起初4个月内,行手术治疗预后较好,仅遗留轻微残障,甚至痊愈。本研究中,病例1在出现神经症状后14 d切除肿瘤,术后病情明显好转,现完全康复,病例2在神经症状出现后第47天行手术治疗,可能因手术治疗相对滞后,术后出现低通气,行辅助通气治疗,现仍遗留轻微残障。因此建议该脑炎的确诊病人,尽早筛查肿瘤,及早手术,改善预后。国内研究报道,部分抗NMDAR脑炎病人在发病后数月甚至疾病复发时发现肿瘤,因此提倡肿瘤筛查,每半年一次,持续4年,以防复发[18]

      综上所述,抗NMDA受体脑炎以神经精神症状、运动障碍等为主要临床表现,故多首诊于神经内科或精神科,因既往缺乏对该疾病的认识,易误诊,因此应提高神经内科、精神科及妇科医生对该脑炎的认识,以便做到早期诊断、及时治疗。对抗NMDA受体抗体阳性的病人,及时筛查肿瘤,及早诊断,从而得到及时治疗,改善预后。

参考文献 (18)

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