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分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，占所有甲状腺癌的90%，包括乳头状和滤泡状2个组织类型。肺是DTC最常见的远处转移部位[1]。肺转移的DTC病人占3%~6%[2-3]。对DTC肺转移病人，目前公认的治疗手段是手术切除联合131Ⅰ治疗和甲状腺激素抑制治疗，131Ⅰ是治疗DTC的重要环节[4]。131Ⅰ治疗作为DTC术后重要治疗手段之一，在降低病人复发率、改善生存方面起到了显著的作用[5]。本研究旨在分析DTC肺转移经131Ⅰ治疗的疗效及影响疗效的因素。现作报道。
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2005年7月至2015年6月在我科接受131Ⅰ治疗的确诊DTC肺转移且规律随访的124例病人，其中男44例，女80例；年龄21~79岁。40例肺外远处转移中38例合并骨转移，2例合并肝转移。随访2~10年，治疗3~12次，累计剂量300~2 400 mci。诊断标准为[6]：(1) 131Ⅰ清甲成功后，诊断或治疗剂量131Ⅰ全身显像诊断为DTC肺转移；(2)胸部X线、CT或PET/CT等检查诊断为DTC肺转移；(3)DTC肺转移为病理学检查证实；符合上述条件之一即可确诊。
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病人忌碘4周，停用左甲状腺素钠片3周以上，131Ⅰ治疗前常规检查血促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、血及尿常规、肝肾功能、颈及胸部CT或胸X线、颈部超声等指标。检查完毕后，根据病人情况，无131Ⅰ治疗禁忌证、TSH≥30 mU/L的DTC肺转移病人，给予131Ⅰ 150~200 mci口服治疗；维生素C片每次200 mg，4次/日(舌下含化)和咀嚼口香糖交替及其他支持对症治疗，5~7 d后行131Ⅰ全身显像。6个月后复查，复查各指标同前，依据各临床及实验室检查指标决定是否再次131Ⅰ治疗。131Ⅰ全身显像采用的机器德国西门子公司ECAM Dual SPECT，高能通用性准直器扫描。
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结合131Ⅰ治疗甲状腺癌标准指南，我们对病人采用自拟标准评定疗效。(1)治愈：131Ⅰ显像和其他影像学结果都表明肺转移灶消失，且TSH抑制状态下和TSH刺激后，排除TgAb干扰时，均测不出Tg(< 1 μg/L)阳性；(2)好转：131Ⅰ显像及其他影像学表明肺摄取显像剂减淡、病灶缩小或数目减少，Tg下降；(3)无效：131Ⅰ显像及其他影像学显示肺摄取显像剂无变化或增浓、病灶体积增大或数目增多，Tg升高或无明显变化。有效包括好转和治愈。分析131Ⅰ治疗DTC肺转移的治愈率、有效率及无效率。
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采用χ2检验、t检验及logistic回归分析。
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124例DTC肺转移病人治愈18例(14.5%)，有效90例(72.6%)，无效24例(27.4%)。
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病人，女性，21岁，甲状腺乳头型癌伴颈部淋巴结及双肺转移，行“双叶甲状腺全切+右侧颈部淋巴结清扫术”术后，131Ⅰ清甲后4次131Ⅰ清灶治疗。全身131Ⅰ显像可见双肺见颈部淋巴结摄取131Ⅰ的影像逐渐变淡、数目减少直至消失(见图 1~4)。131Ⅰ清甲后4次131Ⅰ治疗前血清Tg水平分别为23.8、16.6、11.1和0.1 μg/L。
图 1~4 全身131Ⅰ显像
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131Ⅰ治疗DTC肺转移有效组与无效组病人年龄分别为(40.08±13.58)岁和(56.85±18.61)岁，差异有统计学意义(t′=4.13，P< 0.01)；131Ⅰ治疗DTC肺转移有效组病人清灶治疗前Tg水平为(223.06±298.28)μg/L，无效组为(637.65±371.68)μg/L，差异有统计学意义(t=5.73，P < 0.01)。
病人肺外远处转移情况有无及病理类型与131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效有关(P < 0.01和P < 0.05)；性别、手术方式、颈部淋巴结转移有无、摄取131Ⅰ形态及术后治疗时间与131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效无关(P>0.05)(见表 1)。
影响因素 n 有效 无效 χ2 P 性别 男 44 36(81.8) 8(18.2) 0.75 >0.05 女 80 60(75.0) 20(25.0) 病理类型 乳头状 108 88(81.5) 20(18.5) 6.20 < 0.05 滤泡状 16 8(50.0) 8(50.0) 手术方式 全切 60 44(73.3) 16(26.7) 1.11 >0.05 次全切 64 52(81.2) 12(18.8) 颈淋巴结转移情况 有 120 96(80.0) 24(20.0) 1.00 >0.05 无 4 4(100.0) 0(0.0) 肺外远处转移情况 肺+有 40 16(40.0) 24(60.0) 47.29 < 0.01 肺+无 84 80(95.2) 4(4.8) 摄取131Ⅰ形态 弥漫型 60 48(80.0) 12(20.0) 0.44 >0.05 结节型 64 48(75.0) 16(25.0) 术后治疗时间 ≤3个月 36 24(66.7) 12(33.3) 3.36 >0.05 >3个月 88 72 (81.8) 16 (18.2) 表 1 性别、病理分型等因素与疗效的关系[n；百分率(%)]
将单因素分析对131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效有统计学意义的3个指标(年龄X1、清灶治疗前Tg水平X2、肺外远处转移X2)进行多因素logistic回归分析，首先将变量赋值量化。对模型进行似然比检验，结果显示χ2=14.55，P < 0.01，表明该模型具有统计学意义。最终统计分析得出，肺外远处转移情况是影响疗效的重要影响因素(见表 2)。
原变量及常数 偏回归系数 标准误差 检验因子 自由度 P 比数比 95%CI的比数比 年龄 0.018 0.040 0.200 1 >0.05 1.018 0.942~1.100 清灶治疗前血Tg水平 0.003 0.002 2.462 1 >0.05 1.003 0.999~1.006 肺外远处转移情况 3.040 1.387 4.806 1 < 0.05 20.907 1.380~316.723 常数 -7.920 2.947 7.223 1 < 0.01 0.000 — 表 2 年龄、清灶治疗前血Tg水平及肺外远处转移情况与疗效相关分析
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对DTC肺转移病人，手术切除+131Ⅰ治疗+甲状腺激素抑制治疗是DTC肺转移公认的治疗手段。131Ⅰ发射的β射线能消除术后残留甲状腺组织和病灶(清甲)及远处转移病灶(清灶)，能够有效抑制病变复发及转移，从而提高病人生活质量、延长病人生命。本研究结果显示，131Ⅰ冶疗DTC肺转移病人的治愈率为14.5%，有效率为72.6%，无效率为27.4%，表明131Ⅰ治疗对DTC合并肺转移病人的疗效很显著，与国内外一些相关报道[7-8]相近。
病人的年龄是影响131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效的重要因素，其可能原因是年轻病人病程相对较短，肺转移在早期阶段；对射线损伤修复能力和敏感性及免疫力为年轻病人较好，因而肺转移确诊年龄越小的病人其131Ⅰ治疗肺转移效果往往越好[9]。年龄可评估131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效一个因素。本研究显示年龄在131Ⅰ治疗DTC合并肺转移疗效上有影响作用，差异有统计学意义。陆汉魁等[10]研究显示年龄可以影响131Ⅰ治疗DTC肺转移的治疗效果，随着年龄增长，131Ⅰ的治愈率和有效率明显下降。国外有研究[11]表明年龄是DTC肺转移病人131Ⅰ治疗预后的影响因素。我们的研究通过单因素分析显示年龄对疗效有影响，与上述研究相一致。
Tg为组织特异性糖蛋白，由甲状腺滤泡细胞分泌。病人行甲状腺切除术及131Ⅰ清甲后抑制性或刺激性Tg的水平已成为监测肿瘤复发及转移的重要指标[12-13]。病人被清甲后，血Tg的来源主要是由转移灶分泌，此时血Tg水平越高表明病人具有较多合成Tg的转移灶，转移灶数目越多和/或体积大，相应治疗次数和剂量增加。Tg体现转移灶合成能力，131Ⅰ浓聚表明转移灶摄取功能。血Tg水平是评价131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效的重要因素，确诊DTC肺转移时血Tg水平低者有较好的131Ⅰ治疗效果[9]。本研究典型病例病人肺转移血Tg水平不高，治疗效果好，也验证这一点。本研究有效组治疗前Tg水平与无效组治疗前Tg水平相比，差异有统计学意义。因此，血清Tg水平的变化能够反映131Ⅰ治疗的疗效。但是Tg容易受到多种因素的影响，临床分析时应该注意鉴别。
国内外研究显示性别[14]、病理类型[15]、局部淋巴结转移[11]、手术方式[16]、术后治疗时间[15]、肺部摄取131Ⅰ形态[6]对疗效没有影响。我们的研究通过单因素分析上述因素在疗效影响上差异无统计学意义，与相关报道相一致。
本研究利用多因素分析得出肺外远处转移是影响疗效的确切因素，原因可能当疾病发展到远处转移的后期时，病灶呈弥漫性转移或数目增多及体积增大，131Ⅰ的疗效会明显下降[16]。肺外远处转移灶可能降低肺转移灶摄取131Ⅰ，从而导致肺转移合并远处转移病人治疗的有效率下降[17]。131Ⅰ治疗DTC骨转移最差，肺转移较好，颈部淋巴结转移效果最好，可能由于131Ⅰ消除骨转移灶及肺转移灶的能力低于软组织和纵隔淋巴结转移灶[10]。国外研究[18]显示，骨转移是疗效及预后的独立的影响因素。本研究表明，局部淋巴结对肺转移疗效没有影响作用。本研究中124例病人，40例合并肺外远处转移，其中38例骨转移，2例肝转移，通过单因素及多因素分析，肺外远处转移在有效组及无效组疗效上比较差异有统计学意义。可见肺外远处转移降低了131Ⅰ治疗DTC肺转移的疗效[11]。随着肿瘤远处转移过程中发生失分化而导致摄碘功能的丧失，发展为碘难治性甲状腺癌，此时131Ⅰ治疗效果明显降低。本研究出现肺外转移灶不摄取131Ⅰ的病例，即碘难治性甲状腺癌，故在临床上应该加以重视。
综上所述，131Ⅰ治疗DTC肺转移效果好，年龄、清灶前Tg水平及肺外远处转移情况会影响DTC肺转移131Ⅰ的疗效，其中肺外远处转移是影响DTC肺转移疗效的确切因素。通过131Ⅰ治疗DTC肺转移的疗效及影响因素分析，对DTC肺转移131Ⅰ治疗前评价其治疗效果和确定其治疗方案有很好的指导意义。
131Ⅰ治疗分化型甲状腺癌肺转移的疗效及影响因素分析
Analysis of the efficacy and influencing factors of 131Ⅰ in the treatment of lung metastasis of differentiated thyroid carcinoma
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摘要:
目的分析131Ⅰ治疗分化型甲状腺癌(DTC)肺转移的疗效及影响因素。 方法回顾性分析124例确诊为DTC肺转移的病人给予相应剂量的131Ⅰ治疗，对年龄、性别、病理类型、局部淋巴结转移、肺外远处转移、清灶治疗前血甲状腺球蛋白(Tg)水平、手术方式、术后治疗时间和肺部摄取131Ⅰ形态等9个因素进行分析，评价131Ⅰ治疗疗效及影响因素。 结果病人的年龄、清灶治疗前血Tg水平及肺外远处转移与疗效有关(P < 0.05~P < 0.01)；经多因素分析，肺外远处转移是影响131Ⅰ治疗疗效的重要影响因素(P < 0.05)。 结论131Ⅰ治疗DTC肺转移疗效较好，肺外远处转移是影响DTC肺转移疗效的确切因素。 Abstract:ObjectiveTo analyze the efficacy and influencing factor of 131Ⅰ in the treatment of lung metastasis of differentiated thyroid carcinoma(DTC). MethodsThe clinical data of 124 DTC patients with lung metastasis treated with 131Ⅰ were retrospectively analyzed.The age, gender, pathological type, local lymph node metastasis, distant metastasis of lung, serum Tg level before treatment with clearance of residual thyroid gland, operation method, postoperative treatment time and 131Ⅰ form of lung uptaking in all patients were analyzed, and the therapeutic efficacy and influencing factor of 131Ⅰ were evaluated. ResultsThe age, serum Tg level before treatment with clearance of residual thyroid gland and distant metastasis of lung were related to the curative effects(P < 0.05 to P < 0.01).The Results of multivariate analysis showed that the distant metastasis of lung was the important factor in influencing the therapeutic effect of 131Ⅰ(P < 0.05). ConclusionsThe effect of 131Ⅰ in the treatmet of the lung metastasis of DTC is good, and the distant metastasis of lung is the exact factor influencing the curative effect. -
Key words:
- thyroid neoplasms /
- differentiated type /
- lung metastasis /
- 131Ⅰ therapy
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表 1 性别、病理分型等因素与疗效的关系[n；百分率(%)]
影响因素 n 有效 无效 χ2 P 性别 男 44 36(81.8) 8(18.2) 0.75 >0.05 女 80 60(75.0) 20(25.0) 病理类型 乳头状 108 88(81.5) 20(18.5) 6.20 < 0.05 滤泡状 16 8(50.0) 8(50.0) 手术方式 全切 60 44(73.3) 16(26.7) 1.11 >0.05 次全切 64 52(81.2) 12(18.8) 颈淋巴结转移情况 有 120 96(80.0) 24(20.0) 1.00 >0.05 无 4 4(100.0) 0(0.0) 肺外远处转移情况 肺+有 40 16(40.0) 24(60.0) 47.29 < 0.01 肺+无 84 80(95.2) 4(4.8) 摄取131Ⅰ形态 弥漫型 60 48(80.0) 12(20.0) 0.44 >0.05 结节型 64 48(75.0) 16(25.0) 术后治疗时间 ≤3个月 36 24(66.7) 12(33.3) 3.36 >0.05 >3个月 88 72 (81.8) 16 (18.2) 
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表 2 年龄、清灶治疗前血Tg水平及肺外远处转移情况与疗效相关分析
原变量及常数 偏回归系数 标准误差 检验因子 自由度 P 比数比 95%CI的比数比 年龄 0.018 0.040 0.200 1 >0.05 1.018 0.942~1.100 清灶治疗前血Tg水平 0.003 0.002 2.462 1 >0.05 1.003 0.999~1.006 肺外远处转移情况 3.040 1.387 4.806 1 < 0.05 20.907 1.380~316.723 常数 -7.920 2.947 7.223 1 < 0.01 0.000 —
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