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湿性老年性黄斑变性是一种损害黄斑组织导致黄斑细胞变性、死亡的进展性疾病，是老年人口致盲的首位眼病，严重影响老年人的生活质量[1]。湿性老年性黄斑变性在临床上主要表现为视物模糊、视力下降等，常伴随有视网膜色素上皮层脱离，黄斑区出血渗出和盘状瘢痕形成，导致脉络膜新生血管的形成，影响视网膜血流的变化[2-3]。随着越来越多的新药出现，现阶段湿性老年性黄斑变性的治疗重心已经转为抗新生血管药物治疗，需要在抗炎抗新生血管生成的同时阻断湿性老年性黄斑变性形成的危险[4]。其中雷珠单抗是一种能够抑制新生血管生成，同时减少血管渗漏，消除组织水肿的特效抗血管内皮生长因子[5-6]。不过也有研究认为其不能减轻湿性老年性黄斑变性的症状及降低发生率，且很有可能加重视网膜出血[7-8]。本文具体探讨了湿性老年性黄斑变性病人视网膜血流的变化对预后判定的指导价值，现作报道。
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选择在我院2013年2月至2015年5月诊治的湿性老年性黄斑变性病人72例(72眼)作为观察组，纳入标准：单眼发病；年龄≥60岁；患眼最佳矫正视力(best correct visual acuity，BCVA) < 0.1，无全盲；眼底检查早期为象限、半侧或全视盘水肿，色淡，晚期多表现为视神经萎缩；知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。排除标准：全视野缺损者；妊娠期或哺乳期妇女、严重过敏体质及肾脏疾病者；合并有青光眼或其他眼病病史影响观察指标的病人；合并严重心肺疾病者；心电图、血、尿、肝、肾功能有异常者；凝血机制不健全者。同期选择在我院进行健康体检的老年人72名(72眼)作为对照组。2组的性别、年龄、体质量指数、眼压与血压等基线资料差异均无统计学意义(P > 0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 眼压/mmHg 血压/mmHg 观察组 72 40 32 66.02±2.24 22.33±2.24 14.22±1.45 123.98±14.45 对照组 72 41 31 65.98±2.19 22.23±2.44 14.19±1.56 122.87±14.08 t — 0.03* 0.11 0.26 0.12 0.47 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 表 1 2组基线资料比较(x±s)
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观察组所有病人都给予玻璃体腔注射曲雷珠单抗0.1 mL(0.5mg)，每月1次，治疗3次。在注射治疗中，病人取表面麻醉，开睑器开睑，距角膜缘约4 mm平坦部进针，选择合适的针头向球心方向刺入眼内深达4 mm，直达玻璃体腔内。退针后立刻用棉棒压迫针眼片刻，先嘱病人平卧位1~2 h使药物充分作用于后极部视网膜，后再嘱其取半坐位，睡眠时取侧卧位，每3天1次，共治疗4次。
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观察组所有病人在治疗前后选择彩色超声多普勒显像仪(美国产ATL HDI型，重复测量误差 < 1%)测量患眼动脉(ophthalmic artery，OA)、视网膜中央动脉(central retinal artery，CRA)的阻力指数(resistance index，RI)、舒张末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)和收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)。对照组在体检时进行视网膜血流检测。预后情况：观察组所有病人在治疗前与治疗后采用标准视力表进行最佳矫正视力的检查；同时观察病人在治疗期间出现的并发症情况，包括前房炎症反应、角膜水肿、高眼压等。
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采用t(或t′)检验、χ2检验和直线相关分析。
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观察组治疗后患眼动脉和视网膜中央动脉的EDV和PSV都明显高于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)，而与对照组差异均无统计学意义(P > 0.05)；观察组治疗前后的RI与对照组比较差异均无统计学意义(P > 0.05)(见表 2)。
时间 n OA CRA RI EDV/(cm/s) PSV/(cm/s) RI EDV/(cm/s) PSV/(cm/s) 治疗前 观察组 72 0.56±0.13 3.65±0.34 8.89±1.45 0.56±0.13 3.45±0.43 8.81±1.67 对照组 72 0.65±0.15 5.22±1.04 11.98±2.14 0.54±0.14 5.22±1.46 11.78±1.98 t — 3.85 12.18* 10.14* 0.89 9.87* 9.73 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 治疗后 观察组 72 0.57±0.12 5.19±1.45# 11.87±2.45## 0.56±0.16 5.18±1.86# 11.67±2.22## 对照组 72 0.65±0.15 5.22±1.04 11.98±2.14 0.54±0.14 5.22±1.46 11.78±1.98 t — 3.53 0.14* 0.29 0.79 0.14* 0.31 P — < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t′值；组内配对t检验：#P < 0.05，##P < 0.01 表 2 2组视网膜血流变化的比较(x±s)
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观察组病人治疗期间发生前房炎症反应2例、角膜水肿1例和高眼压2例，发生率为6.9%，经过对症处理后均好转。治疗后的最佳矫正视力为0.06±0.02, 明显好于治疗前的0.22±0.11 (P < 0.01)。
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观察组中，视网膜血流状况与预后视力状况数据直线相关分析显示，患眼动脉和视网膜中央动脉的EDV和PSV都与预后视力状况呈负相关性(r=-0.310、-0.624、-0.294、-0.301, P < 0.05)。
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随着我国老年人口的增加，我国湿性老年性黄斑变性的发病率逐年升高，其是导致老年人视力不可逆丧失的一种常见的眼底疾病[9]。湿性老年性黄斑变性在临床上主要表现为视物模糊、视力下降等，常规药物治疗主要包括抗凝与抗血小板聚集治疗，雷珠单抗注射液为一种重组人源化单克隆抗体，其受体结合部位是血管内皮生长因子A，可防止并阻碍血管受体在血管内皮细胞表面的相互作用，阻止血管内皮增生，减少了视黄斑区血管的渗漏[10]。玻璃体腔内给药克服了血眼屏障，药物长时间直接作用于病变处，眼内局部高浓度，从而有利于预后疗效的提高[11]。本研究显示观察组治疗后的最佳矫正视力明显好于治疗前；同时治疗期间发生前房炎症反应2例、角膜水肿1例和高眼压2例，发生率为6.9%，都经过对症处理后好转，说明雷珠单抗注射液的应用能有效改善预后。
眼球的动脉系统来自眼动脉分出的视网膜中央血管系统和睫状血管系统，睫状后短动脉主要供应视网膜外层及脉络膜，睫状后长动脉主要供应虹膜、睫状体及前部脉络膜[12]。湿性老年性黄斑变性可损害视网膜微循环，病变主要是视网膜微循环发生障碍及微血栓形成，这些改变都可影响视网膜的血流状。有研究[13]表明湿性老年性黄斑变性病人的视网膜微循环处于一种低灌注、高阻力、高回流状态；黄斑中心凹无视网膜毛细血管，其营养来自脉络膜血管，内层视网膜由中央动脉供应；脉络膜动脉和视网膜中央动脉的血管之间普遍存在吻合支，吻合支的功能起着旁道效应和调节血流量的作用，也能平衡血管内的压力。而应用彩色超声多普勒显像仪检测CRA和睫状后动脉的血流速度，具有无创伤性、数据可靠、可重复性等优点，能直接反映视网膜和脉络膜的血流动力学变化[14]。本研究显示观察组治疗后患眼动脉和视网膜中央动脉的EDV和PSV均明显高于治疗前，与对照组比较差异无统计学意义；观察组治疗前后的RI与对照组比较差异均无统计学意义，说明湿性老年性黄斑变性病人的视网膜和脉络膜发生了相应的缺血性改变，表现为PSV降低和EDV变缓。而玻璃体腔注射曲雷珠单抗治疗可以通过抑制磷脂酶A2进而抑制前列腺素生成；减少炎症因子对视网膜的损害，从而有利于视网膜血流的改善。
动脉硬化是湿性老年性黄斑变性的病理生理基础，老年人由于动脉硬化，血管管壁增厚，血管的顺应性及弹性减退，导致血流速度缓慢[15]。EDV明显下降，则提示远端组织的血供严重不足；PSV越大，说明血管内血流供应充足，组织灌注状态越好[16-17]。本研究直线相关分析显示患眼动脉和视网膜中央动脉的EDV和PSV都与预后视力状况呈显著负相关性。也表明随着湿性老年性黄斑变性病情的改善，PSV也显著增加，睫状后动脉的血流参数较CRA更敏感。药物治疗后病人的眼底血流明显增加，降低血流阻力来抑制新生血管的发生，导致部分新生血管萎缩[18]。
总之，湿性老年性黄斑变性病人视网膜的血流速度都明显降低，雷珠单抗注射液的应用治疗能有效改善视力与视网膜血流状况，同时视网膜的血流速度变化对病人疗效评估具有较重要的临床价值。
湿性老年性黄斑变性病人视网膜血流的变化对预后判定的指导价值
The value of the retinal blood flow change in evaluating the prognosis of patients with wet age-related macular degeneration
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摘要:
目的探讨湿性老年性黄斑变性病人视网膜血流的变化对预后判定的指导价值。 方法选择湿性老年性黄斑变性病人72例（72眼）作为观察组，同期选择健康体检的老年人72名（72眼）作为对照组，对照组在体检时进行视网膜血流检测；观察组均给予玻璃体腔注射曲雷珠单抗治疗，在治疗前后进行视网膜血流的超声检测，观察预后情况。 结果观察组治疗后患眼动脉和视网膜中央动脉的舒张末期血流速度和收缩期峰值血流速度均明显高于治疗前（P < 0.05~P < 0.01），与对照组比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；观察组治疗前后的阻力指数与对照组比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。观察组治疗后的最佳矫正视力明显好于治疗前（P < 0.01）；治疗期间的并发症发生率为6.9%，经过对症处理后均好转。直线相关分析显示患眼动脉和视网膜中央动脉的舒张末期血流速度和收缩期峰值血流速度均与预后视力状况呈负相关关系（P < 0.05）。 结论湿性老年性黄斑变性病人视网膜的血流速度均明显降低，雷珠单抗注射液的应用治疗能有效改善视力与视网膜血流状况，同时视网膜的血流速度变化对病人疗效评估具有较重要的临床价值。 Abstract:ObjectiveTo investigate the value of the retinal blood flow change in evaluating the prognosis of patients with wet age-related macular degeneration. MethodsSeventy-two patients with wet age-related macular degeneration(72 eyes) and 72 healthy elderly(72 eyes) were divided into the observation group and control group, respectively.The vitreous chamber in observation group was injected with ranibizumab.The retinal blood flow levels in observation group before and after treatment, which in control group were observed using the ultrasound the physical examination. ResultsThe diastolic velocity and peak systolic velocity of ophthalmic artery and central retinal artery in observation group after treatment were significantly higher than before treatment(P < 0.05 to P < 0.01), and the difference of which between two groups was not statistically significant(P > 0.05).The differences between the resistance index in observation group before and after treatment, and resistance index in control group were not statistically significant(P > 0.05).The best corrected visual acuity in observation group after treatment was significantly better than before treatment(P < 0.01).The incidence rate of complications during treatment was 6.9%, and the complication was improved after symptomatic treatment.Linear correlation analysis showed that the diastolic velocity, peak systolic velocity of ophthalmic artery and central retinal artery were negatively correlated with the vision of prognosis(P < 0.05). ConclusionsThe retinal blood flow velocity in patients with wet age-related macular degeneration significantly decreases, the ranibizumab injection can effectively improve the vision and retinal blood flow of patients, and the change of retinal blood flow velocity has an important value on assessing the prognosis of patients in clinic. -
表 1 2组基线资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 眼压/mmHg 血压/mmHg 观察组 72 40 32 66.02±2.24 22.33±2.24 14.22±1.45 123.98±14.45 对照组 72 41 31 65.98±2.19 22.23±2.44 14.19±1.56 122.87±14.08 t — 0.03* 0.11 0.26 0.12 0.47 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 2组视网膜血流变化的比较(x±s)
时间 n OA CRA RI EDV/(cm/s) PSV/(cm/s) RI EDV/(cm/s) PSV/(cm/s) 治疗前 观察组 72 0.56±0.13 3.65±0.34 8.89±1.45 0.56±0.13 3.45±0.43 8.81±1.67 对照组 72 0.65±0.15 5.22±1.04 11.98±2.14 0.54±0.14 5.22±1.46 11.78±1.98 t — 3.85 12.18* 10.14* 0.89 9.87* 9.73 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 治疗后 观察组 72 0.57±0.12 5.19±1.45# 11.87±2.45## 0.56±0.16 5.18±1.86# 11.67±2.22## 对照组 72 0.65±0.15 5.22±1.04 11.98±2.14 0.54±0.14 5.22±1.46 11.78±1.98 t — 3.53 0.14* 0.29 0.79 0.14* 0.31 P — < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t′值；组内配对t检验：#P < 0.05，##P < 0.01
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