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熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌保护作用研究

李明 韩淑英

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熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌保护作用研究

    作者简介: 李明(1983-), 男, 主管药师
    通讯作者: 韩淑英, shuyinghan59@126.com
  • 中图分类号: R587.1

Study of protective effect of ursolic acid on myocardial injury of type 2 diabetic rats

    Corresponding author: HAN Shu-ying, shuyinghan59@126.com
  • CLC number: R587.1

  • 摘要: 目的观察熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌保护作用。方法构建2型糖尿病大鼠模型,成模大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、熊果酸低剂量组、熊果酸中剂量组、熊果酸高剂量组和二甲双胍对照组,各组灌胃给予相应药物。给药期间观察各组SD大鼠精神状态、饮食量、尿量等。末次给药麻醉后腹主动脉采血后分离心脏并称质量,计算心质量指数;用全自动生化分析仪测定肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的活性;ELISA法检测血清和心肌组织中晚期糖基化终产物(AGEs)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的水平;心脏组织常规石蜡包埋,HE染色,光镜下观察组织形态学变化。结果熊果酸高剂量组大鼠血清CK的活性低于模型对照组(P < 0.05);熊果酸高剂量组降低2型糖尿病大鼠血清和心脏组织中TNF-α、MDA和AGEs水平以及提高SOD水平效果与二甲双胍组相当,差异无统计学意义(P>0.05)。结论熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌损伤具有保护作用,其机制可能与其降低大鼠血糖、降低AGEs和炎症因子TNF-α水平及改善其氧化应激有关。
  • 图 1  HE染色示各组大鼠心肌组织形态学结构

    表 1  各组大鼠CK和CK-MB水平比较(ni=10;x±s;U/L)

    分组 CK CK-MB
    NC组 653.57±63.72 265.24±58.63
    MC组 814.69±93.58** 416.59±64.68**
    MFG组 718.53±74.84# 362.13±72.25**
    UA-L组 804.52±81.73** △ 394.28±69.65**
    UA-M组 774.74±70.94* 381.14±93.59**
    UA-H组 701.81±62.35#□ 345.11±63.62*
    F 7.13 5.52
    P < 0.01 < 0.01
    MS组内 5 669.713 5 083.126
    q检验:与NC组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05;与MFG组比较△P < 0.05;与UA-L组比较□P < 0.05
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    表 2  各组大鼠血清中AGEs、SOD、MDA和TNF-α水平比较(ni=10;x±s)

    分组 AGEs/(ng /L) SOD/(U/L) MDA/(μmol /L) TNF-α/(ng/L)
    NC组 3.04±0.28 63.46±6.72 10.46±0.92 25.36±3.67
    MC组 3.99±0.37** 41.36±6.34** 25.45±3.35** 43.86±4.93**
    MFG组 3.42±0.42## 58.56±5.63## 16.27±3.45**## 33.57±3.46**##
    UA-L组 4.12±0.35** △△ 39.93±7.21** △△ 24.16±4.27** △△ 41.67±4.79** △△
    UA-M组 3.47±0.42##□□ 49.78±5.62**##△□□ 19.34±3.74**##□□ 37.56±4.21**##△□
    UA-H组 3.36±0.34##□□ 56.55±5.47##□□▲ 17.17±2.58**##□□ 30.47±4.05*##□□▲▲
    F 12.45 23.84 28.99 27.41
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    MS组内 0.134 38.423 10.474 17.803
    q检验:与NC组比较*P < 0.05,** P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05, ##P < 0.01;与MFG组比较△P < 0.05, △△P < 0.01;与UA-L组比较□P < 0.05, □□P < 0.01;与UA-M组比较▲P < 0.05, ▲▲P < 0.01
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    表 3  各组大鼠心脏组织AGEs、SOD、MDA和TNF-α水平比较(ni=10;x±s)

    分组 AGEs/(ng/L) SOD/(U/L) MDA/(μ mol/L) TNF-α/(ng/L)
    NC组 5.34±0.56 54.26±5.57 14.57±1.66 25.36±3.67
    MC组 7.99±1.01** 34.72±5.24** 26.72±6.47** 43.86±4.93**
    MFG组 6.42±0.87*## 45.67±5.58**## 23.46±5.78** 33.57±3.46**##
    UA-L组 7.12±1.12**# 35.58±4.53**##△△ 27.53±6.21** 41.67±4.79** △△
    UA-M组 6.47±0.83*## 38.46±4.76** △ 25.45±4.53** 37.56±4.21**##△□
    UA-H组 6.36±0.79*## 43.43±4.99**##□□▲ 20.68±4.45* 30.47±4.05*##□□▲▲
    F 10.04 20.74 8.95 27.41
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    MS组内 0.778 26.283 26.152 17.803
    q检验:与NC组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05, ##P < 0.01;与MFG组比较△P < 0.05, △△P < 0.01;与UA-L组比较□P < 0.05, □□P < 0.01;与UA-M组比较▲P < 0.05, ▲▲P < 0.01
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    表 4  各组大鼠HWI比较(ni=10;x±s;mg/g)

    分组 HWI F P MS组内
    NC组 2.72±0.32
    MC组 2.86±0.31
    MFG组 2.67±0.34 0.44 >0.05 0.115
    UA-L组 2.79±0.40
    UA-M组 2.83±0.28
    UA-H组 2.75±0.37
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-04-30
  • 录用日期:  2019-01-02
  • 刊出日期:  2019-02-15

熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌保护作用研究

    通讯作者: 韩淑英, shuyinghan59@126.com
    作者简介: 李明(1983-), 男, 主管药师
  • 1. 河北省沧州市食品药品检验所, 061000
  • 2. 华北理工大学 基础医学院, 河北 唐山 063000

摘要: 目的观察熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌保护作用。方法构建2型糖尿病大鼠模型,成模大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、熊果酸低剂量组、熊果酸中剂量组、熊果酸高剂量组和二甲双胍对照组,各组灌胃给予相应药物。给药期间观察各组SD大鼠精神状态、饮食量、尿量等。末次给药麻醉后腹主动脉采血后分离心脏并称质量,计算心质量指数;用全自动生化分析仪测定肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的活性;ELISA法检测血清和心肌组织中晚期糖基化终产物(AGEs)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的水平;心脏组织常规石蜡包埋,HE染色,光镜下观察组织形态学变化。结果熊果酸高剂量组大鼠血清CK的活性低于模型对照组(P < 0.05);熊果酸高剂量组降低2型糖尿病大鼠血清和心脏组织中TNF-α、MDA和AGEs水平以及提高SOD水平效果与二甲双胍组相当,差异无统计学意义(P>0.05)。结论熊果酸对2型糖尿病大鼠心肌损伤具有保护作用,其机制可能与其降低大鼠血糖、降低AGEs和炎症因子TNF-α水平及改善其氧化应激有关。

English Abstract

  • 糖尿病性心肌病(DCM)主要是由2型糖尿病引起的一种心肌功能障碍,属于糖尿病晚期并发症,由于它可引起病人的心脏结构和功能发生障碍,是导致糖尿病病人死亡的重要危险因素之一[1]。DCM发病机制尚未完全阐明。研究[2]显示,DCM的发生、发展涉及多种病理变化,如糖脂代谢紊乱、血管和微血管病变、炎症反应、心肌纤维化及氧化应激等。

    熊果酸(UA)是一种存在于唇形科、冬青科等植物的叶、果实中的萜类化合物[3]。它是一种天然活性物质,毒性小,副作用低。目前已证实UA具有抑制肿瘤细胞增殖、保护肝脏损伤、抗菌消炎、延缓动脉粥样硬化形成等药理作用。UA通过降低胰岛素抵抗的敏感性,从而降低血糖[4-5]。UA在发挥降糖作用的同时,对肾病有一定的保护作用[6]。而UA在降糖过程中,对DCM的改善作用尚无报道。本研究模拟2型糖尿病大鼠心肌损伤模型,应用不同剂量UA干预,通过观察SD大鼠的一般体征,测定空腹血糖、随机血糖、心质量指数(HWI)、血清肌酸激酶(CK)和同工酶(CK-MB)活性,血清和心肌组织中晚期糖基化终产物(AGEs)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平,并直接观察心肌组织病理改变,考察UA对DCM心脏损伤的作用,研究其降糖、保护心肌损伤作用的相关机制。现作报道。

    • 选取SPF级SD雄性大鼠70只,体质量220~250 g,12~14周龄,购于北京华阜康生物科技股份有限公司[许可证号:SCXK(京)2014-0004]。所有大鼠均于华北理工大学动物实验中心屏障实验室,以一笼5只进行饲养。

    • 70只SPF级雄性SD大鼠,室温25 ℃,普通饲料适应性喂养1周后随机分为2组:正常对照组(NC组)10只,造模组60只。NC组给予普通饲料喂养,造模组给予高糖高脂饲料(普通饲料73%、蔗糖10%、熟猪油15%以及胆固醇2%)喂养;自由进食以及饮水。造模组喂养4周后,尾静脉注射30 mg/kg链脲菌素(浓度为1.5%)1周。5周后所有SD大鼠尾静脉血测随机血糖,以3次随机血糖均值及糖耐量2 h血糖≥16.7 mmol/L视为造模成功。

    • 造模组60只中剔除不合标准的大鼠10只,将符合成模标准的大鼠50只,按随机数字表法分为模型对照组(MC组)、二甲双胍组(MFG组,100 mg/kg)、UA低剂量组(UA-L组,25 mg/kg)、UA中剂量组(UA-M组,50 mg/kg)和UA高剂量组(UA-H组,100 mg/kg) 5组,每组10只。按照上述设定剂量,药物用5 g/L羧甲基纤维素钠溶液溶解,现配现用。分组后,灌胃给予相应药物,MC组与NC组每天灌胃同容积5 g/L羧甲基纤维素钠溶液,给药6周。

    • (1) 各组大鼠一般状态观察:观察各组大鼠活动情况、精神状态、大小便等。每周测定体质量1次,观察并记录进食量、饮水量,每周1次。(2)大鼠血清及心脏样本采集:给药6周后,SD大鼠禁食不禁水12 h,按照大鼠体质量,麻醉大鼠。腹主动脉取血,离心,吸取清液,用全自动生化分析仪迅速测定生化指标CK和CK-MB的活性;ELISA法测定血清中AGEs、SOD、MDA和TNF-α水平。摘取心脏后将心脏分为两部分,一部分心尖部位用多聚甲醛(40 g/L)固定,用于HE染色观察组织形态学变化。另一部分心脏立即放入-80 ℃冰箱,备用(ELISA法测定氧化应激指标SOD、MDA,AGEs和炎症因子TNF-α水平)。(3)大鼠HWI:测定心脏质量,HWI=心脏质量/体质量(mg/g)。(4)大鼠心脏组织HE染色病理观察:将心脏组织进行取材,梯度脱水(依次用50%、70%、80%、90%、95%及100%乙醇作用2.5、2.5、3、3、3、2 h),透明,浸蜡,包埋,载玻片预清洗,切片和HE染色,光学显微镜下观察心肌组织的病理组织结构,并成像记录。

    • 采用方差分析和q检验。

    • 造模前,各组大鼠的各项指标均处于正常范围;造模后,造模组大鼠精神状态欠佳,毛色暗淡,反应不灵敏,活动量减少,大便稀薄,出现“多饮、多食且多尿”;连续给药UA 6周后各剂量组精神状态有所好转,活动量增加,毛色枯黄无光泽现象改善,其中UA-H组改善效果最为明显。

    • 与NC组比较,MC组大鼠血清CK以及CK-MB的活性明显上升(P < 0.01);与MC组大鼠比较,UA给药组均可抑制糖尿病大鼠血清CK、CK-MB的活性,但仅UA-H组大鼠血清CK的活性低于MC组(P < 0.05),其余各组与MC组差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      分组 CK CK-MB
      NC组 653.57±63.72 265.24±58.63
      MC组 814.69±93.58** 416.59±64.68**
      MFG组 718.53±74.84# 362.13±72.25**
      UA-L组 804.52±81.73** △ 394.28±69.65**
      UA-M组 774.74±70.94* 381.14±93.59**
      UA-H组 701.81±62.35#□ 345.11±63.62*
      F 7.13 5.52
      P < 0.01 < 0.01
      MS组内 5 669.713 5 083.126
      q检验:与NC组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05;与MFG组比较△P < 0.05;与UA-L组比较□P < 0.05

      表 1  各组大鼠CK和CK-MB水平比较(ni=10;x±s;U/L)

    • 与NC组相比,MC组大鼠血清和心脏组织中TNF-α、MDA和AGEs水平均明显提升(P < 0.01),SOD水平均明显下降(P < 0.01)。给药6周后,与MC组相比,MFG组大鼠血清和心脏组织中TNF-α、MDA和AGEs水平明显下降,SOD水平明显提升(P < 0.01)。与MC组相比,UA-L组、UA-M组血清AGEs、MDA和TNF-α均明显降低(P < 0.01),SOD水平均明显提高(P < 0.01)。与MFG组相比,UA-H组在降低2型糖尿病大鼠血清和心脏组织中TNF-α、MDA和AGEs水平以及提高SOD水平方面效果相当,差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 23)。

      分组 AGEs/(ng /L) SOD/(U/L) MDA/(μmol /L) TNF-α/(ng/L)
      NC组 3.04±0.28 63.46±6.72 10.46±0.92 25.36±3.67
      MC组 3.99±0.37** 41.36±6.34** 25.45±3.35** 43.86±4.93**
      MFG组 3.42±0.42## 58.56±5.63## 16.27±3.45**## 33.57±3.46**##
      UA-L组 4.12±0.35** △△ 39.93±7.21** △△ 24.16±4.27** △△ 41.67±4.79** △△
      UA-M组 3.47±0.42##□□ 49.78±5.62**##△□□ 19.34±3.74**##□□ 37.56±4.21**##△□
      UA-H组 3.36±0.34##□□ 56.55±5.47##□□▲ 17.17±2.58**##□□ 30.47±4.05*##□□▲▲
      F 12.45 23.84 28.99 27.41
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      MS组内 0.134 38.423 10.474 17.803
      q检验:与NC组比较*P < 0.05,** P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05, ##P < 0.01;与MFG组比较△P < 0.05, △△P < 0.01;与UA-L组比较□P < 0.05, □□P < 0.01;与UA-M组比较▲P < 0.05, ▲▲P < 0.01

      表 2  各组大鼠血清中AGEs、SOD、MDA和TNF-α水平比较(ni=10;x±s)

      分组 AGEs/(ng/L) SOD/(U/L) MDA/(μ mol/L) TNF-α/(ng/L)
      NC组 5.34±0.56 54.26±5.57 14.57±1.66 25.36±3.67
      MC组 7.99±1.01** 34.72±5.24** 26.72±6.47** 43.86±4.93**
      MFG组 6.42±0.87*## 45.67±5.58**## 23.46±5.78** 33.57±3.46**##
      UA-L组 7.12±1.12**# 35.58±4.53**##△△ 27.53±6.21** 41.67±4.79** △△
      UA-M组 6.47±0.83*## 38.46±4.76** △ 25.45±4.53** 37.56±4.21**##△□
      UA-H组 6.36±0.79*## 43.43±4.99**##□□▲ 20.68±4.45* 30.47±4.05*##□□▲▲
      F 10.04 20.74 8.95 27.41
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      MS组内 0.778 26.283 26.152 17.803
      q检验:与NC组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与MC组比较#P < 0.05, ##P < 0.01;与MFG组比较△P < 0.05, △△P < 0.01;与UA-L组比较□P < 0.05, □□P < 0.01;与UA-M组比较▲P < 0.05, ▲▲P < 0.01

      表 3  各组大鼠心脏组织AGEs、SOD、MDA和TNF-α水平比较(ni=10;x±s)

    • 各组大鼠HWI间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。

      分组 HWI F P MS组内
      NC组 2.72±0.32
      MC组 2.86±0.31
      MFG组 2.67±0.34 0.44 >0.05 0.115
      UA-L组 2.79±0.40
      UA-M组 2.83±0.28
      UA-H组 2.75±0.37

      表 4  各组大鼠HWI比较(ni=10;x±s;mg/g)

    • 与NC组比较,MC组大鼠心肌出现结构断裂、排列紊乱的现象,染色不均,形态不一;细胞肿胀、疏松,出现可见炎细胞浸润和成纤维细胞浸润。与MC组比较,UA药物干预后,心肌细胞体积不同程度减小,其中UA-H组心肌结构排列与MC组有明显差异:整齐、致密、结构清晰、细胞核呈卵圆形,心肌细胞的细胞核和线粒体结构完整,有轻微的炎性细胞浸润及组织形态结构改变。MFG组心肌结构较排列整齐致密,心肌细胞轻度肿胀,结构清晰、心肌细胞膜比较完整,有少量炎性细胞浸润及轻度成纤维细胞浸润(见图 1)。

      图  1  HE染色示各组大鼠心肌组织形态学结构

    • 1972年,RUBLER等[7]首先提出了DCM的概念。通过对4例心力衰竭病人进行尸解,均为糖尿病肾小球硬化症的死亡病人,发现除糖尿病外并不存在其他因素导致的心力衰竭,所以称之为DCM。现代医学对DCM的概念进行重新定义,将存在糖尿病史、伴发心肌结构及功能变化,同时排除高血压、缺血性疾病以及其他可诱发心肌病变的疾病列为DCM的范畴[8]。对于DCM病人而言,其心肌结构发生了显著变化,诸如左心室室壁厚度及质量增加;接近正常的左心室出现明显地舒张末期容积;心肌细胞出现明显地脂肪沉积;心肌明显出现肥厚及纤维化特征。

      大量研究[9-10]表明, CK、CK-MB是实验室检测心肌损伤的重要标志物。CK及CK-MB在心肌中含量最多[11-12],且研究证实心肌细胞受到损伤时,原本在正常血清中含量极微的CK,快释放到血液中,导致血清中含量升高[13]。以往的实验[14]证实,高血糖能够影响心肌能量代谢从而造成脂肪堆积、葡萄糖代谢途径的减弱,脂肪、组织蛋白质的氨基基团和还原糖的醛基相互作用,生成的化合物被称为AGEs。AGEs与受体结合后,参与机体氧化应激和炎症反应,促进机体的MDA过剩,抑制SOD酶的活性,推动炎症因子的释放最终导致心肌功能的破坏[15]

      本研究表明,UA具有降低2型糖尿病大鼠血清CK和CK-MB活性的作用;降低2型糖尿病大鼠血清和心肌组织AGEs、MDA、TNF-α水平和提高SOD水平作用;经长期给药可改善2型糖尿病大鼠心肌组织损伤的病理状态。UA对2型糖尿病大鼠心肌损伤具有保护作用,其机制可能与其降低大鼠血糖、降低AGEs和炎症因子TNF-α水平及改善其氧化应激有关。

参考文献 (15)

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