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心血管疾病是全球过早死亡的主要原因[1]，随着生活方式的改变，中国心血管疾病发病率不断升高，心血管疾病2015年以42%的构成比位居我国居民死亡原因之首[2]。而急性冠脉综合征(ACS)是严重威胁病人生命的恶性心血管事件，每年影响数百万人，是全世界致死、致残的主要原因。
血脂异常、高血压、糖尿病以及肥胖等传统的冠心病危险因素相继被发现和控制，特别是阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗可以极大地降低心血管事件的发生率[1, 3]。但冠心病的患病率以及死亡率仍在持续升高[2]，更加有效地控制已知的危险因素和发现新的危险因素势在必行。随着人类基因组的测序完成，越来越多的基因被发现与人类生命活动密切相关[4]。研究[5]表明，CYP2C19基因多态性导致部分病人积极抗血小板治疗后仍有不良心血管事件发生，但亦有研究[6]表明黄种人CYP2C19基因变异对心血管疾病临床结局并无影响。鉴于非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)与ST段抬高型急性冠脉综合征(STE-ACS)发病机制和冠脉解剖特点并不完全相同，其危险程度及临床结局也存在差异，对其发生、发展的预测显得尤为重要，而目前CYP2C19多态性与两种类型ACS之间的关系尚不明确。本研究选取我院临床确诊的ACS病人203例，收集其CYP2C19基因、同型半胱氨酸(HCY)、年龄、性别等资料，旨在探讨CYP2C19基因多态性与两种ACS的关系。现作报道。
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选取2016年11月至2017年5月我院住院治疗的ACS病人203例，男144例，女59例，年龄33~85岁。入选标准：所有病人均为临床确诊ACS病人，根据心电图(ECG)是否存在持续ST段抬高，将ACS分为两大类：(1)STE-ACS(STE-ACS组)：急性胸痛且有持续(>20 min)ST段抬高的病人，多数病人最终发展为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。(2)NSTE-ACS(NSTE-ACS组)：急性胸痛但没有持续ST段抬高的病人，包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UA)。STEMI是由心肌缺血特征性症状定义的临床综合征，主要表现为持续性ST段升高和随后的心肌坏死生物标志物的释放。UA是指胸痛或心前区不适发生的频率或严重程度正在加速，并且可能在休息时发生，但尚不导致心肌坏死[7]。诊断标准：病人1个月内新发或原有心绞痛症状1个月内症状加重，或休息状态下发生的心绞痛，且ECG无ST段抬高，并无心肌坏死标记物的升高即为UA；当符合UA诊断同时伴有心肌坏死标记物升高则为NSTEMI；当出现持久的剧烈胸痛超过30 min并伴有ECG相邻的2个以上导联ST段抬高，同时心肌坏死标记物明显升高即为SETMI[8-9]。排除标准：严重的心、肝、肾功能不全、内脏出血性疾病、严重凝血功能障碍病人。试验前病人已知晓试验内容并签署知情同意书。
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所有入选病人入院次晨分别采集空腹时外周静脉血5 mL于肝素钠抗凝管检测血糖、肌酐、血脂等生化指标，EDTAK抗凝管中血标本离心后血浆用于检测HCY、红细胞等血细胞用来检测CYP2C19基因。
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由我院心血管内科专业医师完成，按ACCF/AHA的诊断标准[10-11]评估造影结果选择治疗方案。当造影结果提示冠脉狭窄程度≥75%时，予以植入药物涂层支架，CAG和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的过程和结果由术者详细记录。残余狭窄≤20%、TIMI 3级以上血流则为支架植入成功标准。采用Gensini评分定量计算各血管病变狭窄程度。
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住院期间常规应用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素钠、单硝酸异山梨酯、瑞舒伐他汀等基础治疗药物；并根据病人心率、血压情况选用调控血压、心率等药物。
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(1) 受试者病史；(2)实验室指标：HCY、血糖、尿酸、肌酐、三酰甘油、胆固醇、脂蛋白、C反应蛋白(CRP)、胱抑素C等；(3)受试者CYP2C19基因多态性分布特征；(4)受试者血管病变支数、支架置入数、Gensini评分数值和支架内狭窄/血栓情况。
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采用t检验、χ2检验及多因素logistic回归分析。
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2组病人在性别、年龄、糖尿病、脑梗死、吸烟、三酰甘油、胆固醇、肌酐和抗血小板聚集药物应用等基线资料上差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
指标 NSTE-ACS
(n=135)STE-ACS
(n=68)χ2 P 男 90(66.67) 54(79.41) 3.56 >0.05 年龄/岁 63.50±9.60 61.56±13.51 1.06Δ >0.05 糖尿病 350(25.93) 17(25.00) 0.89 >0.05 脑梗死 9(6.67) 7(10.29) 0.37 >0.05 吸烟 18(13.33) 9(13.24) 0.98 >0.05 房颤 2(1.48) 3(4.41) 0.20 >0.05 支架内狭窄/血栓 7(5.19) 1(1.47) 0.20 >0.05 血管病变支数 2.19±0.82 2.22±0.95 0.00 >0.05 Gensini评分/分 35.35±31.55 44.14±28.40 1.91 >0.05 支架个数 1.78±8.30 1.14±0.86 0.69 >0.05 尿酸/(μmol/L) 307.21±97.33 306.30±108.30 0.23 >0.05 肌酐/(μmol/L) 77.04±19.05 74.33±23.04 0.79 >0.05 三酰甘油/(mmol/L) 4.38±27.02 2.01±2.29 0.15 >0.05 胆固醇/(mmol/L) 4.08±1.01 4.20±1.23 0.63 >0.05 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.38±0.83 2.45±0.86 0.00 >0.05 胱抑素C /(mg/L) 0.95±0.67 0.96±0.45 0.00 >0.05 使用血管紧张素转化酶抑制剂/
血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂例数135(100.00) 68(100.00) — — 使用阿司匹林例数 132(97.78) 68(100.00) 0.39* — 使用P2Y12受体拮抗剂例数 133(98.52) 66(97.06) 0.03* >0.05 使用抗凝剂例数 135(100.00) 68(100.00) — — 使用美托洛尔例数 100(74.07) 57(83.82) 2.45 >0.05 使用他汀类例数 135(100.00) 68(100.00) — — 使用硝酸酯类例数 135(100.00) 68(100.00) — — Δ示t值；*示校正χ2值 表 1 基线资料比较[n; 百分率(%)]
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对2组病人进行CYP2C19基因多态性检测，分别为快代谢性型(*1/*1)、中代谢型(*1/*2, *1/*3, )、慢代谢型(*2/*3, *2/*2, *3/*3)。NSTE-ACS组和STE-ACS组中快代谢型、中代谢型及慢代谢型例数分别为52例(38.5%)、64例(47.4%)、19例(14.1%)和29例(42.6%)、26例(38.2%)、13例(19.1%)，2种类型冠心病CYP2C19基因多态性类型差异无统计学意义(χ2=1.78，P>0.05)。符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。
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NSTE-ACS组病人高血压患病率、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显高于STE-ACS组(P < 0.05~P < 0.01)，血糖、HCY和CRP水平明显低于STE-ACS组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 高血压 CYP2C19突变 HCY/(μmol/L) 血糖/(mmol/L) CRP/(mg/L) HDL-C/(mmol/L) NSTE-ACS组 135 95(70.4) 83(61.5) 16.88±7.69 5.77±2.07 5.83±17.57 1.20±0.68 STE-ACS组 68 29(42.6) 39(57.4) 20.39±11.71 7.55±3.52 21.13±31.20 1.02±0.36 t — 14.62Δ 0.32Δ 2.24 3.82 3.77 2.18 P — < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 Δ示χ2值 表 2 2组基因及冠心病危险因素比较(x±s)
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以冠心病类型为因变量(0= NSTE-ACS, 1=STE-ACS)，以CYP2C19基因多态性(对照=无基因突变)、高血压(对照=无高血压病)、性别(对照=男)等自变量，采用多因素logistic回归分析，结果显示CYP2C19基因多态性、性别与两种类型相关性差异均无统计学意义(P>0.05)，但STE-ACS组有更高的高血压发病率和较高的HCY、空腹血糖、HDL-C、血清CRP水平(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 高血压 1.395 0.391 12.697 < 0.01 4.034(1.873~8.689) 男性 0.296 0.438 0.457 >0.05 1.345(0.570~3.177) 年龄 -0.003 0.017 0.039 >0.05 0.997(0.964~1.030) CYP2C19突变型 0.214 0.376 0.325 >0.05 1.239(0.593~2.586) HCY 0.047 0.019 6.060 < 0.05 1.048(1.010~1.087) T2DM 1.088 0.592 3.370 >0.05 2.967(0.929~9.475) 吸烟 1.018 0.615 2.738 >0.05 2.767(0.829~9.239) 血糖 0.387 0.101 14.760 < 0.01 1.473(1.209~1.794) LDL 0.106 0.226 0.221 >0.05 1.112(0.714~1.733) HDL-C -2.101 0.661 10.099 < 0.01 0.122(0.034~0.447) CRP 0.028 0.011 7.010 < 0.01 1.029(1.007~1.051) 表 3 冠心病危险因素logistic回归分析
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心血管疾病已成为威胁国内外人群生命健康的首要原因，而急性冠状动脉综合征是心血管疾病的最危险类型，可诱发各型心律失常以及严重心力衰竭甚至直接导致病人猝死，严重影响病人的生活质量和寿命。美国2012年心血管手术病人平均费用为78 897美元[12]，给病人、家庭及社会都带来了沉重的负担，已成为重大的社会卫生问题[2]。阿司匹林联合氯吡格雷或者替格瑞洛的双联抗血小板治疗已成为ACS的治疗基础，但氯吡格雷经P450酶系代谢后方能发挥其抗血小板效应。基于本地区的275例ACS病人的研究表明[13]，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗有显著的相关性。有研究[5, 14-15]表明CY2C19基因多态性会导致不良心血管结局，但最新的一项研究[6]则提示CYP2C19基因变异对黄种人的心血管结局并无显著影响，WANG等[16]则认为CYP2C19基因多态性会增加不良心血管事件，但并不增加心血管疾病死亡率。两种不同类型的ACS发病机制和冠脉解剖特点不完全相同，其预后也存在相当大的差异。因此我们尝试探究CYP2C19基因多态性与两种ACS之间的关系。
本研究结果显示，本地区ACS病人CYP2C19基因突变率为60%，预示可能存在较高的氯吡格雷抵抗效应，因此本地区ACS病人的基因分布特点和冠心病危险因素值得我们进一步探讨。NSTE-ACS组与STE-ACS组病人CYP2C19基因突变情况差异无统计学意义，提示CYP2C19可能并未促进NSTE-ACS病人发生急性冠脉缺血事件的发生。
同时通过本研究结果分析，我们发现2组病人高血压患病率差异有统计学意义，相较于NSTE-ACS病人，STE-ACS病人有更高的空腹血糖、更低的HDL-C，这也符合我们要求积极控制血压、血糖、血脂的冠心病治疗策略。较高的血浆HCY水平和冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展相关，与冠脉狭窄严重程度和斑块受累情况独立相关[17]，并能较强地预测心血管病死亡风险[18]，本研究再次验证了较高水平的血清HCY可能导致冠心病病人有更高的STE-ACS发生概率。基于1 665例NSTE-ACS病人的研究[19]表明，超敏CRP与心血管事件发生有关，并有助于NSTE-ACS病人的冠心病风险分层，本研究则显示STE-ACS病人有更高的血清CRP水平。
综上所述，高血压是诱发急性缺血事件的危险因子，积极稳妥的控制血压、血糖能给冠心病病人带来较高的收益，较高血清HCY可能提示病人有更高的缺血事件发生风险。但CYP2C19基因突变与急性ST抬高型心肌梗死出现的相关性，并未在本研究中得到验证。由于本研究受试者人数为203例，样本量较少，且尚未完成病人院外心血管事件的随访工作，存在一定局限性，因此，所得结论尚需要进一步的论证。
CYP2C19基因多态性与不同类型急性冠脉综合征的关系
The relationship between CYP2C19 gene polymorphisms and different types of acute coronary syndromes
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摘要:
目的探讨肝细胞色素P450氧化酶（CYP450）中CYP2C19基因多态性与两种不同类型急性冠脉综合征（ACS）的关系。 方法选择确诊的ACS病人203例，入院当天完善同步12导联心电图监测，入院第2天检测病人心肌酶学指标。应用PCR及基因测序技术检测所有病人的CYP2C19基因型。所有病人经冠状动脉造影明确冠脉受累情况。 结果ST段抬高型ACS组与非ST段抬高型ACS组病人CYP2C19基因多态性差异无统计学意义（P>0.05），2组病人血糖、C反应蛋白（CRP）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血清同型半胱氨酸（HCY）水平、高血压患病率差异有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。Logistic回归分析提示，2组ACS病人CYP2C19基因多态性差异无统计学意义（OR=0.71，P>0.05），但血糖、CRP、HCY、HDL-C水平以及高血压患病率差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论CYP2C19多态性与不同ACS类型无明显关联，但ST段抬高型ACS病人可能有更高的血糖、HCY、CRP和更低的HDL-C水平。 -
关键词:
- 急性冠脉综合征 /
- CYP2C19基因多态性 /
- 冠状动脉造影术
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship of CYP2C19 gene polymorphisms in cytochrome P450 oxidase(CYP450) and two types of acute coronary syndromes(ACS). MethodsThe 12-lead ECG monitoring in 203 cases with ACS on admisssion were examined, and the myocardial enzyme indictors in all cases were examined on the second day after admission.The CYP2C19 genotypes of all patients were detected by PCR and gene sequencing technique.The coronary involvement in all patients were identified using coronary angiography(CAG). ResultsThe difference of the CYP2C19 gene polymorphisms between ST-segment elevation ACS group and non-ST-segment elevation ACS group was not statistically significant(P>0.05), and the differences of the levels of blood glucose, C-reactive protein(CRP) and serum homocysteine, and prevalence rate of hypertension between two groups were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01).The results of logistic regression analysis showed that there was no statistical significance in CYP2C19 gene polymorphisms between two groups(OR=0.71, P>0.05), and the differences of the levels of blood glucose, CRP, HCY and HDL-C and prevalence rate of hypertension between two groups were statistically significant(P < 0.05). ConclusionsThere is no association between CYP2C19 polymorphism and different types of ACS, and the levels of blood glucose, HCY and CRP, and HDL-C level in patients with ST-segment elevation ACS may be higher and lower, respectively. -
Key words:
- acute coronary syndrome /
- CYP2C19 gene polymorphism /
- coronary angiography
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表 1 基线资料比较[n; 百分率(%)]
指标 NSTE-ACS
(n=135)STE-ACS
(n=68)χ2 P 男 90(66.67) 54(79.41) 3.56 >0.05 年龄/岁 63.50±9.60 61.56±13.51 1.06Δ >0.05 糖尿病 350(25.93) 17(25.00) 0.89 >0.05 脑梗死 9(6.67) 7(10.29) 0.37 >0.05 吸烟 18(13.33) 9(13.24) 0.98 >0.05 房颤 2(1.48) 3(4.41) 0.20 >0.05 支架内狭窄/血栓 7(5.19) 1(1.47) 0.20 >0.05 血管病变支数 2.19±0.82 2.22±0.95 0.00 >0.05 Gensini评分/分 35.35±31.55 44.14±28.40 1.91 >0.05 支架个数 1.78±8.30 1.14±0.86 0.69 >0.05 尿酸/(μmol/L) 307.21±97.33 306.30±108.30 0.23 >0.05 肌酐/(μmol/L) 77.04±19.05 74.33±23.04 0.79 >0.05 三酰甘油/(mmol/L) 4.38±27.02 2.01±2.29 0.15 >0.05 胆固醇/(mmol/L) 4.08±1.01 4.20±1.23 0.63 >0.05 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.38±0.83 2.45±0.86 0.00 >0.05 胱抑素C /(mg/L) 0.95±0.67 0.96±0.45 0.00 >0.05 使用血管紧张素转化酶抑制剂/
血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂例数135(100.00) 68(100.00) — — 使用阿司匹林例数 132(97.78) 68(100.00) 0.39* — 使用P2Y12受体拮抗剂例数 133(98.52) 66(97.06) 0.03* >0.05 使用抗凝剂例数 135(100.00) 68(100.00) — — 使用美托洛尔例数 100(74.07) 57(83.82) 2.45 >0.05 使用他汀类例数 135(100.00) 68(100.00) — — 使用硝酸酯类例数 135(100.00) 68(100.00) — — Δ示t值；*示校正χ2值 
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表 2 2组基因及冠心病危险因素比较(x±s)
分组 n 高血压 CYP2C19突变 HCY/(μmol/L) 血糖/(mmol/L) CRP/(mg/L) HDL-C/(mmol/L) NSTE-ACS组 135 95(70.4) 83(61.5) 16.88±7.69 5.77±2.07 5.83±17.57 1.20±0.68 STE-ACS组 68 29(42.6) 39(57.4) 20.39±11.71 7.55±3.52 21.13±31.20 1.02±0.36 t — 14.62Δ 0.32Δ 2.24 3.82 3.77 2.18 P — < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 Δ示χ2值
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表 3 冠心病危险因素logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 高血压 1.395 0.391 12.697 < 0.01 4.034(1.873~8.689) 男性 0.296 0.438 0.457 >0.05 1.345(0.570~3.177) 年龄 -0.003 0.017 0.039 >0.05 0.997(0.964~1.030) CYP2C19突变型 0.214 0.376 0.325 >0.05 1.239(0.593~2.586) HCY 0.047 0.019 6.060 < 0.05 1.048(1.010~1.087) T2DM 1.088 0.592 3.370 >0.05 2.967(0.929~9.475) 吸烟 1.018 0.615 2.738 >0.05 2.767(0.829~9.239) 血糖 0.387 0.101 14.760 < 0.01 1.473(1.209~1.794) LDL 0.106 0.226 0.221 >0.05 1.112(0.714~1.733) HDL-C -2.101 0.661 10.099 < 0.01 0.122(0.034~0.447) CRP 0.028 0.011 7.010 < 0.01 1.029(1.007~1.051)
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