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脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，通常在血管动脉粥样硬化基础上血压升高，导致血管破裂引起出血。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)是一种新型的生物标志物，主要反映肾小球滤过功能，研究[1]发现其是脑血管病的危险因素之一。本研究旨在探讨脑出血与血清Cys C水平的相关性，同时通过颈动脉彩色超声学检查病人是否存在动脉粥样硬化斑块，并探讨Cys C水平与颈动脉粥样硬化斑块的相关性。现作报道。
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选择2015年1月至2017年7月我院高血压性脑出血病人115例作为观察组，其中男80例，女35例，年龄44~85岁；择我院同期健康体检者71名作为对照组，男50名，女21名，年龄43~89岁。根据颈动脉彩超检查结果将观察组病人分为斑块组和无斑块组，斑块组58例，年龄(66.84±10.35)岁；无斑块组57例，年龄(51.53±9.59)岁。纳入标准：(1)符合高血压性脑出血的诊断标准：①有确切的高血压病史；②典型的出血部位，包括基底核区、脑干、小脑半球；③经数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)或CT血管造影术(CT angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)检查，排除继发性脑血管病；④排除各种凝血功能障碍性疾病。(2)有详细的病史资料，包括年龄、性别、高血压病史、高血脂史、糖尿病史、出血量及血肿吸收后的美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分。(3)出现神经系统症状体征在3 d内。排除标准:严重的心、肝、肺、肾功能障碍及急性感染、恶性肿瘤、外科手术、创伤等病史。所有标本的采集均经过病人或其家属知情并同意。
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入选的脑出血病人均接受颈动脉彩色超声检查，使用西门子公司的S2000型彩色超声影像仪，高频探头，频率7~10 MHz。测定双侧颈动脉内-中膜的厚度(IMT)，IMT为管腔内膜交界面至管腔中膜、外膜交界面间的垂直距离，如果IMT＜1.5 mm时, 定义为无斑块形成，而局部隆起、增厚并向动脉管腔内形成突起，且IMT≥1.5 mm称之为内膜斑块形成[2]。
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所有研究对象均晨起禁食，空腹状态抽取肘静脉血6mL，使用日本日立公司7600-020型全自动生化分析仪，用乳胶增强免疫比浊法测定Cys C水平。操作流程严格按照试剂盒说明书进行。同时测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及尿酸(UA)、C反应蛋白(CRP)水平。
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采用t检验、χ2检验和logistic回归分析。
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2组在年龄、性别、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA等方面差异均无统计学意义(P > 0.05)，而观察组Cys C、CRP水平明显高于对照组(P＜0.01)，HDL-C明显低于对照组(P＜0.01)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)LDL-C/
(mmol/L)HDL-C/
(mmol/L)UA/
(μmol/L)Cys C/
(mg/L)CRP/
(mg/L)观察组 115 80 35 59.25±12.57 4.48±1.03 1.47±1.01 2.61±0.81 1.11±0.33 264.74±103.81 0.82±0.27 2.88±1.69 对照组 71 50 21 62.37±10.22 4.66±0.73 1.29±1.04 2.59±0.58 1.28±0.25 283.25±62.40 0.68±0.19 2.09±1.36 χ2 — 0.02Δ 1.76 1.39 1.17 0.21 3.98 1.52 4.14 3.33 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ＜0.01 > 0.05 ＜0.01 ＜0.01 Δ示χ2值 表 1 2组一般资料及临床指标的比较(x±s)
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以有无高血压性脑出血为因变量，以上述有统计意义的指标为自变量，进行二元多因素非条件logistic回归分析，结果显示，CRP、Cys C水平为高血压性脑出血的独立危险因素(见表 2)。
变量 B SE Wald χ2 P OR(95% CI) CRP 0.314 0.109 8.299 ＜0.01 1.37(1.11~1.70) Cys C 2.233 0.807 7.666 ＜0.01 9.33(1.92~45.35) 表 2 影响脑出血的多因素logistic回归分析
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斑块组与无斑块组在性别、糖尿病病史、脑出血量、NIHSS评分、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、CRP方面差异均无统计学意义(P > 0.05)，而斑块组年龄、高血脂病史、Cys C水平均高于无斑块组(P＜0.05~P＜0.01)(见表 3)。
分组 n 男 女 年龄/岁 糖尿病病史 高血脂病史 脑出血量mL NIHSS评分/分 TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)LDL-C/
(mmol/L)HDL-C/
(mmol/L)UA/
(μmol/L)Cys C/
(mg/L)CRP/
(mg/L)无斑块组 57 35 22 51.53±9.59 10(17.5) 20(35.09) 24.43±16.60 6.96±6.14 4.43±1.07 1.51±0.72 2.56±0.80 1.1±0.29 256.03±91.73 0.71±0.25 4.86±6.13 斑块组 58 45 13 66.84±10.35 18(31.0) 32(55.17) 24.03±25.28 6.60±6.98 4.54±1.00 1.71±1.06 2.67±0.82 1.12±0.36 273.29±114.63 0.94±0.26 6.5±9.19 t — 3.56Δ 8.22 2.84Δ 4.68Δ 0.10 0.30 0.57 1.18 0.70 0.33 0.89 5.09 1.13 P — > 0.05 ＜0.01 > 0.05 ＜0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ＜0.01 > 0.05 Δ示χ2值 表 3 斑块组与无斑块组一般资料及临床指标的比较(x±s)
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以有无颈动脉斑块为因变量，以上述有统计意义的指标为自变量，进行二元多因素非条件logistic回归分析，结果显示，年龄、Cys C水平为颈动脉斑块的独立危险因素(见表 4)。
变量 B Sβ Wald χ2 P OR(95% CI) 年龄 0.141 0.029 24.029 ＜0.01 1.15(1.09~1.22) Cys C 0.340 0.124 7.548 ＜0.01 1.41(1.10~1.79) 表 4 影响颈动脉斑块形成的多因素logistic回归分析
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脑出血发病凶险，病情变化快，致死、致残率高。脑出血的原因很多，80%左右是由高血压导致的脑出血[3]，故本研究对象均为高血压性脑出血病人。Cys C是一种小分子分泌型蛋白质，人体几乎所有细胞都可产生，是细胞外最主要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。生理条件下，Cys C可使一些激素前体的蛋白质水解，释放于靶组织中，发挥各自的生物学作用。当Cys C与半胱氨酸蛋白酶之间的平衡状态被破坏，将造成病理损伤。近年来研究[4-6]发现Cys C不仅是反映肾小球滤过功能的敏感性标志物，还发现血清Cys C与心脑血管疾病的发生密切相关。韩煜等[7]研究表明血清Cys C水平与高血压性脑出血的发生密切相关，并与年龄的增长呈正相关。GRESSER等[8]研究显示随着血清Cys C水平增高，发生脑出血的机率增大，Cys C水平升高可能是脑出血的一个危险因素。此外，也有研究[9]显示脑出血量越多，血清Cys C的水平就越高。这可能与脑出血时脑脊液中的Cys C经被破坏的血脑屏障进入外周血液循环中，使外周血中血清Cys C水平升高有关。也有研究[10]通过对脑脊液及外周血中Cys C水平动态监测，发现脑脊液中Cys C的高水平及外周血中Cys C的低水平可能是高血压性脑出血的保护因素。近期一项关于缺血性脑血管疾病的研究[11]发现当脑组织遭受缺血性损伤时，神经元细胞和神经胶质细胞将会释放出高水平的血清Cys C来阻止半胱氨酸蛋白酶的活性，血清Cys C的水平与脑组织损伤的程度相关，可以作为评价细胞损伤严重程度的一项指标。
本研究根据高血压性脑出血病人颈动脉彩色超声检查有无斑块，将脑出血病人分为斑块组与无斑块组，结果显示斑块组病人血清Cys C水平明显高于无斑块组，说明血清Cys C水平与高血压性脑出血病人颈动脉硬化斑块形成有很大关联。有研究[12-13]显示血清Cys C水平与动脉粥样硬化密切相关。一项有关Cys C与冠心病相关性的前瞻性病例对照研究[14]发现，Cys C水平跟第一次缺血性心血管事件明显相关，Cys C可能参与了动脉粥样硬化的炎性反应过程。已有针对Cys C在心脑血管病的发病机制的研究[15]发现，Cys C与动脉粥样斑块的消退及其稳定性有关，与心脑血管病关系密切，但在具体关系上存在分歧。
脑出血是临床上常见的危重症疾病，严重影响病人的生命安全，目前尚无令人满意的治疗方法。因此，其有关危险因素的监测对疾病预防至关重要。现在普遍认为高血压是脑出血发生最为重要的危险因素，而动脉硬化是其病理生理基础，临床上关于脑出血预后的预测指标较少，本研究中脑出血病人血清Cys C水平明显高于对照组，脑出血病人中斑块组血清Cys C水平亦明显高于无斑块组，因此血清Cys C水平的升高与高血压性脑出血及其颈动脉硬化斑块的发生密切相关，早期关注血清Cys C的水平，不仅有助于筛查及评价高血压性脑出血的发生、发展，而且可对脑出血病人脑组织的损伤程度进行初步合理的评估，及时有效地给予干预从而降低出血性卒中的致死率。
综上所述，血清Cys C与高血压性脑出血及其颈动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。早期测定血清Cys C水平对高血压性脑出血的评估具有一定的指导意义。目前, 国内外对于血清Cys C水平对出血性卒中影响的研究较少，关于Cys C与高血压性脑出血及颈动脉粥样硬化发生、发展的确切机制尚未阐明，将是未来研究的重点内容。
胱抑素C与高血压性脑出血及其颈动脉粥样硬化斑块的相关性研究
Study on the correlation between cystatin C, and hypertensive intracerebral hemorrhage and carotid atherosclerotic plaque
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摘要:
目的探讨胱抑素C（Cys C）与高血压性脑出血及其颈动脉粥样硬化斑块的相关性。 方法选取115例高血压性脑出血病人作为观察组和71名健康体检者作为对照组，对2组一般资料及实验室检查等临床资料进行比较，并对脑出血危险因素进行多因素logistic回归分析；同时对脑出血病人进行颈动脉彩色超声检查，根据有无动脉粥样硬化斑块分为斑块组（57例）和无斑块组（58例），对2组一般资料及实验室检查等临床资料进行比较，并对斑块形成的危险因素进行多因素logistic回归分析。 结果观察组Cys C、C反应蛋白明显高于对照组（P < 0.01），高密度脂蛋白水平明显低于对照组（P < 0.01）；多因素logistic回归分析显示，Cys C、C反应蛋白水平是脑出血的独立危险因素。斑块组年龄、高血脂病史比例、Cys C水平高于无斑块组（P < 0.05~P < 0.01）；多因素logistic回归分析显示，年龄、Cys C水平是脑出血病人颈动脉斑块形成的独立危险因素。 结论血清Cys C水平与高血压性脑出血及颈动脉斑块形成密切相关，早期监测血清Cys C水平对高血压性脑出血及其颈动脉斑块的评估具有一定的指导意义。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between cystatin C, (Cys C)and hypertensive intracerebral hemorrhage and carotid atherosclerotic plaque. MethodsOne hundred and fifteen patients with hypertensive cerebral hemorrhage were set as the observation group, and 71 healthy examination people were as the control group.The general information and laboratory inspection between two groups were compared, and the risk factors of cerebral hemorrhage were analyzed using multivariate logistic regression.The observation group was subdivided into the plaque group(57 cases) and nonplaque group(58 cases) according the results of carotid artery ultrasonography, the general information and laboratory inspection between two subgroups were compared, and the risk factors of plaque formation were analyzed using multivariate logistic regression. ResultsThe levels of serum Cys C and C-reactive protein(CRP) in observation group were significantly higher than those in control group(P < 0.01), and the level of high-density lipoprotein in observation group was significantly lower than that in control group(P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis showed that the Cys C and level were the independent risk factors of cerebral hemorrhage.The age, incidence rate of hyperlipidemia and Cys C level in plaque group were significantly higher than those in nonplaque group(P < 0.05 to P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis showed that the age and Cys C were the independent risk factors of plaque formation in cerebral hemorrhage patients. ConclusionsThe serum level of Cys C is closely related to the hypertensive intracerebral hemorrhage and carotid plaque formation, and the early detection of serum Cys C level has certain guiding significance in evaluating the hypertensive intracerebral hemorrhage and carotid plaque. -
Key words:
- cerebral hemorrhage /
- cystatin C /
- carotid plaque
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表 1 2组一般资料及临床指标的比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)LDL-C/
(mmol/L)HDL-C/
(mmol/L)UA/
(μmol/L)Cys C/
(mg/L)CRP/
(mg/L)观察组 115 80 35 59.25±12.57 4.48±1.03 1.47±1.01 2.61±0.81 1.11±0.33 264.74±103.81 0.82±0.27 2.88±1.69 对照组 71 50 21 62.37±10.22 4.66±0.73 1.29±1.04 2.59±0.58 1.28±0.25 283.25±62.40 0.68±0.19 2.09±1.36 χ2 — 0.02Δ 1.76 1.39 1.17 0.21 3.98 1.52 4.14 3.33 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ＜0.01 > 0.05 ＜0.01 ＜0.01 Δ示χ2值 
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表 2 影响脑出血的多因素logistic回归分析
变量 B SE Wald χ2 P OR(95% CI) CRP 0.314 0.109 8.299 ＜0.01 1.37(1.11~1.70) Cys C 2.233 0.807 7.666 ＜0.01 9.33(1.92~45.35)
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表 3 斑块组与无斑块组一般资料及临床指标的比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 糖尿病病史 高血脂病史 脑出血量mL NIHSS评分/分 TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)LDL-C/
(mmol/L)HDL-C/
(mmol/L)UA/
(μmol/L)Cys C/
(mg/L)CRP/
(mg/L)无斑块组 57 35 22 51.53±9.59 10(17.5) 20(35.09) 24.43±16.60 6.96±6.14 4.43±1.07 1.51±0.72 2.56±0.80 1.1±0.29 256.03±91.73 0.71±0.25 4.86±6.13 斑块组 58 45 13 66.84±10.35 18(31.0) 32(55.17) 24.03±25.28 6.60±6.98 4.54±1.00 1.71±1.06 2.67±0.82 1.12±0.36 273.29±114.63 0.94±0.26 6.5±9.19 t — 3.56Δ 8.22 2.84Δ 4.68Δ 0.10 0.30 0.57 1.18 0.70 0.33 0.89 5.09 1.13 P — > 0.05 ＜0.01 > 0.05 ＜0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ＜0.01 > 0.05 Δ示χ2值
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表 4 影响颈动脉斑块形成的多因素logistic回归分析
变量 B Sβ Wald χ2 P OR(95% CI) 年龄 0.141 0.029 24.029 ＜0.01 1.15(1.09~1.22) Cys C 0.340 0.124 7.548 ＜0.01 1.41(1.10~1.79)
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