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热性惊厥(febrile seizures, FS)是小儿时期最常见的惊厥性疾病，好发于3个月至5岁[1]。有FS病史的小儿将来发展为癫痫的风险较一般人群明显增加[2]，严重影响小儿的智力和生活质量。FS可散发，也可呈家族聚集性发病，遗传率高达76%，提示遗传因素参与FS的发病[3-4]。目前已有多个家族性FS易感基因座相继被定位，且已经明确了若干致病基因，提示家族性FS具有遗传异质性。本文就家族性FS相关易感基因座和致病基因的研究进展及其临床意义作一综述。
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FS是小儿时期最常见的惊厥性疾病，通常分为简单型FS和复杂型FS[5]。目前国际上对FS的定义有两种。美国国立卫生院将FS定义为与发热有关的惊厥性发作，通常发生在3个月至5岁的小儿，无颅内感染的证据或其他确切的病因[1, 6]。国际抗癫痫联盟将FS定义为发生于1个月以后的一种癫痫样发作，通常与热性疾病有关，无中枢神经系统感染的证据，既往无新生儿癫痫或自发性癫痫病史，也不符合有诱发因素的急性症状性癫痫的诊断标准[1, 6-7]。这两种定义很相似，主要不同点在于对FS年龄下限的定义上(分别是3个月和1个月)[6]。FS好发年龄通常为3个月至5岁，高峰年龄为18个月，6岁以后罕见发生[1]。FS是发生于小儿时期的一种特殊的综合征，不同于癫痫，后者以反复发生的无热惊厥为特征[7]。FS的发病率各国报道不一，欧美国家为2%~5%，中国为0.5%~1.5%，瑞士为4.1%，日本为6%~9%，印度为5%~10%，关岛为14%，希腊为2.9%[7]。FS发病率存在地理差异性的原因尚不清楚，推测与不同的遗传易感性以及环境因素的影响有关[7]。多数FS患儿预后良好，但是有FS病史的小儿将来发展为癫痫的风险较一般人群增加5~7倍[2]。研究[7]表明，2%~6%的FS患儿将来发展为癫痫，其中简单型FS发展为癫痫的危险为1%~2.2%，复杂型FS发展为癫痫的危险为4.1%~7%。
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FS可以散发，也可呈家族聚集性发病，提示遗传因素参与FS的发生[3-4]。TSUBOI等[8]对双胎儿及其家系资料的研究表明，多种遗传方式参与FS的发生，遗传率估计为75%。FUKUYAMA等[3]调查分析了307例小儿FS先证者的家庭成员，通过计算得出FS的遗传率高达76%，提示FS有强烈的遗传倾向性，具体表现在以下3个方面：(1)先证者同胞FS的发病率(19.9%)较一般人群(2.9%)明显增高；(2)父母单方或双方幼年时期有FS病史者，其子女FS的发病率高；(3)男童先证者同胞FS的发病率高于女童先证者同胞。遗传学研究[1]表明，一级亲属FS阳性家族史是FS最常见的危险因素，且随有FS病史的一级亲属人数的增多，这种危险性将增加。约25%~40%的FS患儿有阳性家族史，FS患儿的同胞发生FS的危险为9%~22%，单卵双胎儿较异卵双胎儿易于发生FS[1, 6]。家族聚集性研究表明，父母双方有FS病史其子代发生FS的危险较父母单方有FS病史者增加2倍[6]。FS具有遗传异质性，其遗传方式复杂，常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和多基因遗传均有报道[9]。
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通过检索在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)，自1996年以来已有12个家族性FS易感基因座或致病基因被定位或确定，并被OMIM依次被命名为FEB1-FEB11，证实了家族性FS具有遗传异质性(见表 1)。
命名 常染色体位点 表型MIM ID 致病基因 基因MIM ID 家系来源 FEB1[10] 8q13-q21 121210 未确定 澳大利亚 FEB2[11] 19p13.3 602477 未确定 美国 FEB3A[13] 2q24.3 604403 SCN1A 182389 意大利 FEB3B[14] 2q24.3 613863 SCN9A 603415 美国 FEB4[15-16] 5q14.3 604352 GPR98 602851 日本 FEB5[17] 6q22-q24 609255 未确定 法国 FEB6[18] 18p11.2 609253 未确定 日本 FEB7[2] 21q22 611515 未确定 美国 FEB8[19] 5q34 611277 GABRG2 137164 比利时 FEB9[20] 3p24.2-p23 611634 未确定 法国 FEB10[21] 3q26.2-q26.33 612637 未确定 中国 FEB11[22] 8q13.2 614418 CPA6 609562 摩洛哥 注：来源自在线人类孟德尔遗传数据库 表 1 家族性FS易感基因座或致病基因
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WALLACE等[10]于1996年对一遗传方式为常染色体显性遗传跨越3代的澳大利亚FS家系进行了多点连锁分析，结果将该FS家系基因座定位在染色体8q13-q21(FEB1)，多态性标记D8S553和D8S279之间的最大LOD值为3.40，外显率为60%，拟表型率为3%，但是致病基因迄今尚未确定。
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JOHNSON等[11]于1998年运用130个多态性标记对19个美国FS家系成员进行了连锁分析，结果在其中一个跨越3代常染色体显性遗传的家系D19S177位点处获得了最大两点LOD值4.52，进一步通过单倍体型分析将FS的易感基因座定位于19p13.3多态性标记D19S395和D19S591之间11.7厘摩尔根(centi Morgan, cM)区域(FEB2)，但是致病基因迄今尚未确定。
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PEIFFER等[12]于1999年报道了一常染色体显性遗传的比利时4代FS家系，共有43名成员，其中21名为FS患者。通过连锁分析和单倍体分析，将该FS家系基因座定位于2q23-q24多态性标记D2S141和D2S2345之间约10 cM大小的区域(FEB3)，D2S2330处最大两点LOD值为8.08。后续的研究明确了FEB3基因座有2个基因(SCN1A和SCN9A)是家族性FS的致病基因[13-14]。
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SCN1A是人电压门控Na+通道亚单位单基因家族成员，位于中枢神经系统[23]。SCN1A基因(NG_011906.1)位于染色体2q24.3，含有26个外显子，基因组DNA全长91480 bp。MANTEGAZZA等[13]于2005年对一遗传方式为常染色体显性遗传跨越4代的意大利FS家系进行了SCN1A基因突变筛查，该家系共有12例患者，表型均为简单型FS。结果发现SCN1A基因a亚单位同源结构域Ⅰ第1个跨膜片段(Nav1.1)存在一个致病性杂合错义突变(p.M145T)。因此，SCN1A基因突变是家族性FS的病因之一，OMIM将其命名为FEB3A。MALACARNE等[24]运用变性高效液相色谱(DHPLC)对32个FS家系进行SCN1A基因突变筛查，发现外显子16有一个非致病性的变异体(p.A3169G)，作者认为SCN1A基因突变不常见于家族性FS。由上可见，家族性FS与SCN1A基因的相关性文献报道不一[13, 24]。
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SCN9A亦是人电压门控Na+通道亚单位单基因家族成员，位于中枢神经系统[23]。SCN9A基因(NG_012798.1)编码Nav1.7，位于染色体2q24，含有27个外显子，基因组DNA全长187803 bp。SINGH等[14]于2009年对一个有21例FS患者的美国犹他家族4代家系进行了随访研究，表型包括简单型FS和复杂型FS。结果发现SCN9A基因a亚单位同源结构域Ⅰ和同源结构域Ⅱ之间的细胞质环存在一致病性的杂合错义突变(p.N641Y)，因此SCN9A基因突变亦是家族性FS的病因之一，OMIM将其命名为FEB3B。
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NAKAYAMA等[15]于2000年报道了一个日本2代FS家系，该家系遗传方式符合常染色体显性遗传，共有16名成员，其中健在的FS患者4人，表型均为简单型FS。通过全基因组连锁分析确定该家族性FS的易感基因座位于5q14-q15，并在随后的39个核心FS家系(简单型FS 69人，复杂型FS10人)连锁分析中得到证实，OMIM将其命名为FEB4。鉴于MASS1基因自发突变的弗林斯小鼠易于发生听源性癫痫[25]，而人同源基因MASS1定位于染色体5q14(与FEB4显著连锁[15-16])。NAKAYAMA等[16]于2002年对48个日本FS家系进行了MASS1基因突变筛查，结果在1个家系中发现一个无义突变(p.S2652X)，该无义突变导致提前产生终止密码子，使得C端126个氨基酸残基被截断，提示MASS1基因无义突变导致蛋白质功能丧失是家族性FS的病因之一。NCBI基因数据库自2005年5月2日停止使用MASS1，而是以G蛋白偶联受体98(G protein-coupled receptor 98, GPR98)基因代替。
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NABBOUT等[17]于2002年报道了3个常染色体显性遗传的法国FS家系，共有29例患者，表型均为简单型FS。作者对其中最大的家系1(14例患者)进行了全基因组扫描和连锁分析，结果在多态性标记D6S1572和D6S472之间获得最大LOD值4.82，从而将该家系的基因座定位于6q22-q24，OMIM将其命名为FEB5。随后对家系2(8例患者)的研究，亦证实了与基因座6q22-q24存在连锁关系。然而家系3(7例患者)与基因座6q22-q24不存在连锁关系，这支持常染色体显性遗传的简单型FS具有遗传异质性。FEB5是第一个被确定的简单型FS的基因座，然而致病基因的确定尚需后续研究。
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NAKAYAMA等[18]于2004年对48个日本FS家系(每个家系至少2例患儿，表型包括简单型FS和复杂性FS)进行了全基因组多点非参数连锁分析，结果在染色体18p11.2多态性标记D18S1158处获得最大LOD值3.68，从而证实了家族性FS与基因座18p11.2(FEB6)存在显著连锁关系。鉴于IMPA2基因(编码肌醇单磷酸酶2)位于多态性标记D18S1153和D18S71(跨越2.4 Mb)之间，而促癫痫效应的锂和抗癫痫药物卡马西平能分别抑制和激活IMPA2基因，因此IMPA2基因是家族性FS重要的候选基因。对IMPA2基因外显子和启动子区的测序共发现7个同义单核苷酸多态性(SNP)，未发现非同义SNP。对其中6个同义SNP(SNP1，-708G>A；SNP2，-461C>T；SNP3，IVS1-15G>A；SNP4，159T>C；SNP5，IVS5 + 13-14insA；SNP6，558C>T)进行单倍体分型，表明这6个同义SNP均与FS相关。笔者认为IMPA2可能是家族性FS的易感基因。刘新等[26]亦报道IMPA2基因SNP 558C>T可能是FS的多基因遗传位点之一。
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HEDERA等[2]于2006年对一个常染色体显性遗传的5代美国FS家系进行了基因组连锁分析，该家系包括13例患儿，表型包括简单型FS和复杂性FS。结果在多态性标记D21S1910处获得最大多点LOD值3.62，表明染色体21q22为候选基因座，命名为FEB7。作者对多态性标记D21S1909和D21S1444之间6.5 cM区域内的3个钾离子通道基因(KCNE1、KCNE2、KCNJ6)和细胞内的一个氯离子通道基因(CLIC6)所有外显子进行测序分析，结果未发现有致病意义的基因突变。
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γ氨基丁酸A受体基因(GABRG2)是第一个被确定的全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的致病基因[27]。GEFS+有多种临床表型，而FS被认为是GEFS+其中一个亚型[28]。GABRG2基因(NG_009290.1)位于染色体5q34，含有11个外显子，基因组DNA全长94898 bp。AUDENAERT等[19]于2006年对47例癫痫患者(包括儿童失神癫痫11例，FS14例，全面性癫痫伴热性惊厥附加症22例)进行了GABRG2基因测序分析，发现1例FS患儿GABRG2基因外显子4存在一杂合错义突变(c.529C>G)，其结果是导致蛋白质139位高度保守的精氨酸被甘氨酸替换(p.Arg139Gly)，该先证者家系遗传方式符合常染色体显性遗传伴外显率降低，表明GABRG2基因突变是家族性FS的病因之一，OMIM将其命名为FEB8。孔庆英等[29]对2例复杂型FS患儿进行GABRG2基因DNA序列分析，结果在第9外显子处检出一无义突变(p.W390X)，提前产生终止密码子使蛋白质截断，提示GABRG2基因无义突变导致蛋白质功能丧失是复杂型FS的病因之一。
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NABBOUT等[20]于2007年报道了一个遗传方式符合常染色显性遗传跨越4代的法国FS大家系，共有51名家庭成员，其中FS患者13例，5例合并失神癫痫，1例合并颞叶癫痫，除1例FS表型为复杂型之外，其余12例表型为简单型。通过全基因组连锁分析和单倍体分析，确定了一个新的家族性FS候选基因座，位于染色体3p24.2-p23多态性标记D3S2336和D3S3518之间9.4 cM大小范围内(FEB9)，最大多点LOD值为4.82。笔者对位于该区域内的6个候选基因(SCN5A、RARB、GPR5、GADL1、SCL4A7、EPM2AIP1)的所有外显子及其上下游侧翼至少80个碱基序列进行测序分析，未发现致病性突变。
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FEB10是唯一一个由我国学者定位的家族性FS易感基因座，位于常染色体3q26.2-q26.33。华中科技大学DAI等[21]于2008年对一个跨越4代的中国河南FS和癫痫家系进行了全基因组连锁分析和单倍体分析，该家系遗传方式符合常染色体显性遗传，共有20名家庭成员，其中患者12例。结果发现该家系与3q26.2-q26.33显著连锁，候选基因座位于多态性标记D3S3656和D3S1232之间10.7 Mb区域内(FEB10)，D3S1565处最大多点LOD值为5.27。对位于此区域内的KCNMB2基因、KCNMB3基因及邻近此区域的癫痫基因CLCN2测序分析未发现有致病意义的突变。
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SALZMANN等[22]于2012年报道了一个常染色体隐性遗传的摩洛哥FS家系，先证者父母为表兄妹近亲婚配，生育7个子女，4例为FS患者，表型包括简单型和复杂型FS，其中1例在17岁时发展为颞叶癫痫。通过连锁分析和纯合子定位，该家系被证实与8q12.1-q13.2上一9.6 Mb区域连锁(FEB11)，最大两点LOD值为2.18。对连锁区38个候选基因测序分析，发现所有患者羧肽酶A6基因(carboxypeptidase A6，CPA6)第8外显子上有一个纯合错义突变(c.809C>T)，其结果是导致蛋白质270位进化上高度保守的丙氨酸被缬氨酸替换(p.Ala270Val)。c.809C>T突变点位于羧肽酶A6的活性部位，与野生型CPA6比较，p.Ala270Val CPA6突变蛋白的分泌活性仅有野生型CPA6的40%。研究结果提示CPA6基因与常染色体隐性遗传的家族性FS和颞叶癫痫在遗传学上是相关的。
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尽管多数小儿FS呈良性经过，具有自限性，对远期认知和行为发育无不良影响[1, 7]。但是有FS病史的小儿将来发展为癫痫的风险较一般人群增加5~7倍[2]，因此，FS存在潜在的远期进展为癫痫的危害性，进而对智力、认知、生活质量将产生很大的有害影响，对家庭和社会也是沉重的负担，不利于国民素质的提高。通过对不同种族和地区的FS家系易感基因座的定位，家族性FS遗传学方面的研究已取得了很大的进展，但至今尚未发现某一易感基因座或致病基因始终参与所有家族性FS的发病，证实了家族性FS为遗传异质性疾病。对家族性FS易感基因座相关致病基因的筛查，有利于进一步丰富家族性FS的遗传学发病机制，为家族性FS及相关癫痫综合征的防治提供新的线索。
家族性热性惊厥遗传学研究进展
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表 1 家族性FS易感基因座或致病基因
命名 常染色体位点 表型MIM ID 致病基因 基因MIM ID 家系来源 FEB1[10] 8q13-q21 121210 未确定 澳大利亚 FEB2[11] 19p13.3 602477 未确定 美国 FEB3A[13] 2q24.3 604403 SCN1A 182389 意大利 FEB3B[14] 2q24.3 613863 SCN9A 603415 美国 FEB4[15-16] 5q14.3 604352 GPR98 602851 日本 FEB5[17] 6q22-q24 609255 未确定 法国 FEB6[18] 18p11.2 609253 未确定 日本 FEB7[2] 21q22 611515 未确定 美国 FEB8[19] 5q34 611277 GABRG2 137164 比利时 FEB9[20] 3p24.2-p23 611634 未确定 法国 FEB10[21] 3q26.2-q26.33 612637 未确定 中国 FEB11[22] 8q13.2 614418 CPA6 609562 摩洛哥 注：来源自在线人类孟德尔遗传数据库 
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