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糖尿病(DM)是以慢性血糖增高为特征的引起全身多系统器官受累的疾病，严重危害人类健康。DM下肢血管病变通常被认为是下肢动脉粥样硬化性病变，是2型糖尿病(T2DM)最常见的大血管并发症之一，最终可发展为糖尿病足、坏疽, 严重危及生命[1]。T2DM和动脉粥样硬化(AS)可能的共同基础是慢性、亚临床性炎症[2]。白细胞介素18(IL-18)作为多向性效应的促炎症因子，胱抑素C(Cys C)作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与DM、AS的炎症病理过程。目前公认的评价AS严重程度的临床常用检测方法是超声下测量动脉内膜厚度(IMT)[3]，本文旨在研究血清IL-18、CysC与T2DM及下肢IMT的相关性，现作报道。
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T2DM组(A组)：选取2016年1月至2017年2月蚌埠医学院第二附属医院内分泌科T2DM住院病人112例，男67例，女45例，年龄(61.29±8.67)岁。均符合1999年世界卫生组织(WHO)DM诊断标准及分型标准，并排除其他类型DM及DM急性并发症、结缔组织疾病、血液系统疾病、有恶性肿瘤史、心肝肾功能严重损害、哺乳期妇女、甲状腺相关疾病、近期有重大手术外伤及应用大剂量糖皮质激素治疗的病人。正常对照组(B组)：同期蚌埠医学院第二附属医院健康体检者30名，男17名，女13名，年龄(57.07±11.64)岁，排除DM、心脑血管疾病、肝肾功能异常等相关疾病。
参照相关标准，本研究中下肢动脉IMT≥1.0 mm定义为增厚[4-5]，IMT≥1.3 mm定义为DM下肢动脉内膜重度增厚[6]。A组病人根据下肢动脉IMT数值结果分为3个亚组：下肢动脉正常组(A1亚组)IMT < 1.0 mm[37例：男22例，女15例，年龄(57.29±9.14)岁]，下肢动脉内膜轻度增厚组(A2亚组) 1.0 mm≤IMT＜1.3 mm[36例：男22例，女14例，年龄(61.79±7.89)岁]，下肢动脉内膜重度增厚组(A3亚组)IMT≥1.3 mm[39例：男23例，女16例，年龄(65.00±7.46)岁]。
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所有入选者测量身高、体质量、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]，计算体质量指数(BMI)；空腹8 h以上于次日清晨抽取肘静脉血，采用贝克曼DXC800型生化仪检测以下指标：空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、肌酐(Cr)，应用胶体比浊法测定血浆CysC，同时应用酶联免疫吸附试验检测血浆IL-18水平。所有入选者使用飞利浦IE33型彩色多普勒超声仪扫描双侧股总动脉、股浅动脉、股深动脉、腘动脉，测定IMT，上述IMT平均值设定为本实验中的下肢IMT。
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采用t检验、方差分析、q检验、Pearson相关分析和多元线性回归分析。
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与B组比较，A组血压、BMI、FPG、TC、TG、CysC、IL-18均明显升高(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 SBP/mmHg DBP/mmHg BMI/
(kg/m2)FPG/
(mmol/L)TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)Cr/
(mmol/L)IL-18/
(pg/mL)CysC/
(mg/L)A组 112 61.29±8.67 67 45 137.63±18.49 83.86±12.60 24.81±3.32 10.67±4.08 5.00±1.58 2.25±1.60 61.08±16.39 212.94±72.42 0.85±0.20 B组 30 57.07±11.64 16 14 122.77±11.92 79.23±8.08 23.46±3.22 4.71±0.65 4.36±0.91 1.34±0.45 61.20±10.71 90.99±25.73 0.71±0.22 t — 1.86 0.52* 5.32 2.44 1.99 15.42 2.13 5.27 0.04 14.69 3.47 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 *示χ2值 表 1 A组和B组各项指标比较(x±s)
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A1、A2、A3三亚组之间Cys C、IL-18比较差异有统计学意义(P < 0.01)。与A1、A2亚组相比，A3亚组各指标明显升高(P < 0.05)；与A1亚组相比，A2亚组各指标明显升高(P < 0.05)(见表 2)。FPG、SBP A3亚组与A1亚组比较差异有统计学意义(P < 0.05)，A1与A2亚组、A2与A3亚组之间差异无统计学意义(P>0.05)；HbA1c反映平均血糖水平3组之间均无明显变化(P>0.05)(见表 3)。
分组 n IL-18/(pg/mL) CysC/(mg/L) A1亚组 37 153.05±39.52 0.73±0.13 A2亚组 36 201.72±48.44* 0.83±0.12* A3亚组 39 280.66±57.90*# 1.00±0.21*# F — 64.82 27.16 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 2 438.144 0.026 配对t检验：与A1亚组比较*P < 0.05；与A2亚组比较#P < 0.05 表 2 A组各亚组之间IL-18、CysC水平比较(x±s)
分组 n SBP/mmHg DBP/mmHg BMI/(kg/m2) FPG/(mmol/L) HbA1c/% TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) A1亚组 37 131.81±18.21 81.59±11.2 25.31±3.72 9.41±2.80 9.06±2.51 4.70±0.96 2.08±1.30 A2亚组 36 138.61±18.87 85.28±13.91 25.11±2.89 10.27±4.07 8.89±1.99 5.01±1.38 2.31±1.97 A3亚组 39 142.23±17.35* 84.69±12.60 24.07±3.32 11.80±4.02* 8.99±2.01 5.29±2.13 2.36±1.50 F — 3.212 0.910 1.556 4.15 0.087 1.306 0.316 P — < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 328.928 158.995 10.946 13.551 4.638 2.492 2.599 与A1亚组比较*P < 0.05 表 3 A组各亚组之间相关指标比较(x±s)
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CysC与病程、IL-18呈正相关(P < 0.05和P < 0.01)(见表 4)；IL-18与年龄、病程、CysC呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)(见表 5)。
指标 r P 年龄 0.160 >0.05 病程 0.219 < 0.05 BMI -0.051 >0.05 SBP 0.102 >0.05 DBP -0.007 >0.05 FPG 0.052 >0.05 HBA1C -0.128 >0.05 TG 0.037 >0.05 TC -0.050 >0.05 IL-18 0.427 < 0.01 表 4 CysC与临床资料的相关性(n=112)
指标 r P 年龄 0.424 < 0.01 病程 0.236 < 0.05 BMI -0.167 >0.05 SBP 0.218 < 0.05 DBP 0.023 >0.05 FPG 0.162 >0.05 HBA1C 0.070 >0.05 TG 0.070 >0.05 TC 0.006 >0.05 CysC 0.427 < 0.01 表 5 IL-18与临床资料的相关性(n=112)
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以下肢动脉IMT为因变量，以本研究所有危险因素为自变量，进行多因素逐步多元线性回归，IL-18、CysC、TC、FBG 4个因素纳入方程。对于下肢IMT影响因素依次是IL-18(β=0.527，P < 0.01)，CysC(β=0.253，P < 0.01)，TC(β=0.155，P < 0.05)，FBG(β=0.149，P < 0.05)(见表 6)。回归方程为：$\hat Y = - 0.248 + 0.527{X_1} + 0.253{X_2} + 0.155{\mathit{X}_{\rm{3}}}{\rm{ + 0}}{\rm{.149}}{\mathit{X}_{\rm{4}}}$，结果说明，IL-18、CysC、TC、FBG与下肢IMT呈正相关，且IL-18、CysC相关性关系更密切。
B SE β t P 常量 -0.248 0.147 — 1.69 >0.05 IL-18(X1) 0.003 0.000 0.527 7.13 < 0.01 CysC(X2) 0.476 0.138 0.253 3.45 < 0.01 TC(X3) 0.036 0.016 0.155 2.33 < 0.05 FBG(X4) 0.014 0.007 0.149 2.21 < 0.05 表 6 IMT相关危险因素的多元线性回归分析
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IL-18是由单核细胞和巨噬细胞产生的一种具有多向效应功能的促炎症因子，它能诱导产生γ干扰素(IFN-γ)，介导Th1(1型辅助型T细胞)免疫反应。T2DM被认为是自然免疫和低度炎症共同作用下发生的疾病。动物实验[7]表明阻断链脲霉素诱导的DM大鼠内源性IL-18的产生，可以降低血浆葡萄糖浓度。丁法明等[8]研究结果显示T2DM病人血IL-18水平较对照组有所升高, 我们实验研究结果与之相符，符合炎症反应是T2DM病因的说法，IL-18作为前炎症因子通过低度炎症反应可能参与T2DM的发生。动脉硬化[9]被认为是多种危险因素参与下导致血管内皮细胞的损伤，动脉内膜发生炎症、纤维组织增生性改变。IL-18作为炎症细胞因子参与了动脉内膜的损伤的炎症过程。研究[10]发现，IL-18可以通过依赖IFN-γ参与动脉硬化斑块从静止转向活化继而发展为斑块破裂的全过程。临床上有研究[11]证实：冠状动脉病变随着血清IL-18水平增加而逐渐加重，累及冠脉血管的支数和范围越多、越广，尤其对于冠心病合并DM病人，IL-18参与其中，说明血清IL-18的检测可以用来评价其病变的严重程度。结合本研究实验结果可以得出IL-18参与DM下肢动脉粥样性病变的炎症反应过程，同时可作为评估疾病严重程度的良好指标。
CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，最初被人们熟知是作为一种新的肾功能评估指标。近年来研究认为，CysC与DM前期、DM、DM并发症、心脑血管疾病以及代谢综合征等密切相关。其主要功能是调控细胞内外蛋白水解的速率，使其不会受到不适当的蛋白酶水解[12]。有研究[13]发现CysC升高人群比正常人发生血糖升高的概率高3倍，认为CysC可以作为预测DM前期的重要因子。另外，临床研究[14]证实了血清CysC升高是T2DM病人胰岛素抵抗的独立危险因素，参与T2DM发生、发展。本实验研究结果显示T2DM组与对照组比较血清CysC、FPG均明显升高，说明DM的发生、发展过程中有CysC的参与。血清CysC[15]可以调节半胱氨酸蛋白酶的活性，引起中性粒细胞迁移，参与了动脉粥样硬化的炎性反应过程。动物实验[16]研究发现CysC可以减少血管壁细胞外基质降解促进血管内膜增厚导致血管壁重构，说明CysC可以加速动脉粥样硬化的形成。临床研究[17]显示，随着血清CysC的升高T2DM病人颈动脉IMT数值有所增加，Cys C是预测颈动脉IMT的重要指标之一。近来有研究[18]证实了新发DM病人血清CysC水平越高，则其外周动脉疾病的发病概率会越高、程度越重。本研究也证实，随着血清CysC的水平升高下肢IMT的逐渐增加，说明CysC是下肢动脉硬化发生、发展的重要危险因素，同时可以反映病变的严重程度，我们的研究提示血清CysC水平可用于疾病的早期评估及病情进展的评估。
综上所述，IL-18和CysC不仅与糖尿病和动脉硬化相关，同时与DM下肢血管内膜厚度明显正相关，提示IL-18和CysC可能通过炎症反应等因素参与糖尿病动脉硬化性疾病的发生和进展。
血清白细胞介素18、胱抑素C与2型糖尿病下肢血管病变的关系
Relationships between the levels of interleukin-18 and cystatin C, and arterial intima-media thickness of lower extremity in type 2 diabetic patients
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摘要:
目的探讨血清白细胞介素18（IL-18）和胱抑素C（CysC）与2型糖尿病（T2DM）及下肢血管病变的关系及临床价值。 方法选择112例住院的T2DM病人为A组，同期健康体检者30名为对照组（B组）。彩超测定下肢血管内膜厚度（IMT），A组分为3个亚组A1亚组（IMT < 1.0 mm），A2亚组（1.0 mm ≤ IMT < 1.3 mm），A3亚组（IMT ≥ 1.3 mm）。检测各组空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、肌酐（Cr）、IL-18、CysC等相关指标。 结果A组血清IL-18、CysC水平均高于B组（P < 0.01）；各亚组的血清IL-18、CysC比较，A3亚组高于A1、A2亚组，A2亚组高于A1亚组（P < 0.05）；多因素多元线性回归结果显示，IL-18、CysC、TC、FPG与下肢IMT呈正相关。 结论血清IL-18、CysC是IMT的主要影响因素，血清IL-18、CysC与T2DM及下肢IMT存在相关性。 -
关键词:
- 2型糖尿病 /
- 白细胞介素-18 /
- 胱抑素C /
- 下肢动脉内膜中层厚度
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationhsips between the levels of interleukin 18 (IL-18) and cystatin C (CysC), and lower extremity vascular lesions in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients, and its clinical significance. MethodsOne hundred and twelve patients with T2DM and 30 healthy people were divided into the group A and group B, respectively.According to the arterial intima-media thickness (IMT) of lower extremity vascular detected by ultrasound, the group A was divided into the subgroup A1 (IMT < 1.0 mm), subgroup A2 (1.0 mm ≤ IMT < 1.3 mm) and subgroup A3 (IMT ≥ 1.3 mm).The levels of fasting blood glucose (FBG), glycosylated hemoglobin, blood lipid, creatinine, IL-18 and CysC were measured in all groups. ResultsThe levels of serum IL-18 and CysC in group A were higher than those in group B (P < 0.01).The serum levels of IL-18 and CysC in A3 and A2 subgroups were higher than those in A1 and A2 subgroups, and subgroup A1, respectively (P < 0.05).Multivariate linear regression analysis showed that the levels of IL-18, CysC, total cholesterol and FBG were positively correlated with the IMT of lower extremity vascular. ConclusionsThe serum levels of IL-18 and CysC are the main influencing factors of IMT, and correlated with the T2DM and IMT of lower limb artery. -
表 1 A组和B组各项指标比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 男 女 SBP/mmHg DBP/mmHg BMI/
(kg/m2)FPG/
(mmol/L)TC/
(mmol/L)TG/
(mmol/L)Cr/
(mmol/L)IL-18/
(pg/mL)CysC/
(mg/L)A组 112 61.29±8.67 67 45 137.63±18.49 83.86±12.60 24.81±3.32 10.67±4.08 5.00±1.58 2.25±1.60 61.08±16.39 212.94±72.42 0.85±0.20 B组 30 57.07±11.64 16 14 122.77±11.92 79.23±8.08 23.46±3.22 4.71±0.65 4.36±0.91 1.34±0.45 61.20±10.71 90.99±25.73 0.71±0.22 t — 1.86 0.52* 5.32 2.44 1.99 15.42 2.13 5.27 0.04 14.69 3.47 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 *示χ2值 
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表 2 A组各亚组之间IL-18、CysC水平比较(x±s)
分组 n IL-18/(pg/mL) CysC/(mg/L) A1亚组 37 153.05±39.52 0.73±0.13 A2亚组 36 201.72±48.44* 0.83±0.12* A3亚组 39 280.66±57.90*# 1.00±0.21*# F — 64.82 27.16 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 2 438.144 0.026 配对t检验：与A1亚组比较*P < 0.05；与A2亚组比较#P < 0.05
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表 3 A组各亚组之间相关指标比较(x±s)
分组 n SBP/mmHg DBP/mmHg BMI/(kg/m2) FPG/(mmol/L) HbA1c/% TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) A1亚组 37 131.81±18.21 81.59±11.2 25.31±3.72 9.41±2.80 9.06±2.51 4.70±0.96 2.08±1.30 A2亚组 36 138.61±18.87 85.28±13.91 25.11±2.89 10.27±4.07 8.89±1.99 5.01±1.38 2.31±1.97 A3亚组 39 142.23±17.35* 84.69±12.60 24.07±3.32 11.80±4.02* 8.99±2.01 5.29±2.13 2.36±1.50 F — 3.212 0.910 1.556 4.15 0.087 1.306 0.316 P — < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 328.928 158.995 10.946 13.551 4.638 2.492 2.599 与A1亚组比较*P < 0.05
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表 4 CysC与临床资料的相关性(n=112)
指标 r P 年龄 0.160 >0.05 病程 0.219 < 0.05 BMI -0.051 >0.05 SBP 0.102 >0.05 DBP -0.007 >0.05 FPG 0.052 >0.05 HBA1C -0.128 >0.05 TG 0.037 >0.05 TC -0.050 >0.05 IL-18 0.427 < 0.01
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表 5 IL-18与临床资料的相关性(n=112)
指标 r P 年龄 0.424 < 0.01 病程 0.236 < 0.05 BMI -0.167 >0.05 SBP 0.218 < 0.05 DBP 0.023 >0.05 FPG 0.162 >0.05 HBA1C 0.070 >0.05 TG 0.070 >0.05 TC 0.006 >0.05 CysC 0.427 < 0.01
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表 6 IMT相关危险因素的多元线性回归分析
B SE β t P 常量 -0.248 0.147 — 1.69 >0.05 IL-18(X1) 0.003 0.000 0.527 7.13 < 0.01 CysC(X2) 0.476 0.138 0.253 3.45 < 0.01 TC(X3) 0.036 0.016 0.155 2.33 < 0.05 FBG(X4) 0.014 0.007 0.149 2.21 < 0.05
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