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血浆D-二聚体水平与晚期食管鳞癌化疗疗效及预后的相关性研究

谢黎黎 江启安 唐文娟

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血浆D-二聚体水平与晚期食管鳞癌化疗疗效及预后的相关性研究

    作者简介: 谢黎黎(1986-), 女, 硕士, 主治医师.
  • 基金项目:

    安徽医科大学青年基金项目 2015xkj068

  • 中图分类号: R735.1

Correlation between the plasma level of D-dimer, and chemotherapeutic effect and prognosis in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma

  • CLC number: R735.1

  • 摘要: 目的探讨血浆D-二聚体水平在晚期食管鳞癌一线姑息化疗疗效及预后判断中的价值。方法收集91例晚期食管鳞癌病人病例资料,并根据一线姑息化疗前D-二聚体水平分成2组,正常组(≤0.5 μg/mL)和升高组(>0.5 μg/mL)。分析血浆D-二聚体水平与临床特征、化疗疗效和预后的关联。结果血浆D-二聚体水平与病人血小板水平、纤维蛋白原水平均相关(P < 0.01)。升高组的疾病控制率低于正常组(33.33% vs 69.23%,P < 0.05)。COX多因素分析显示血浆D-二聚体水平是病人预后的独立预测因素(P < 0.01)。结论血浆D-二聚体水平可能是晚期食管鳞癌化疗疗效的潜在评估标志物,并对预后的判断提供一定依据。
  • 图 1  血浆D-二聚体与晚期食管鳞癌预后关系

    表 1  晚期食管鳞癌病人化疗前D-二聚体水平与临床病理特征的关系[n;百分率(%)]

    临床病理特征 D-二聚体正常组
    (n=28)
    D-二聚体升高组
    (n=63)
    χ2 P
    年龄/岁
      ≥60 20(31.25) 44(68.75) 0.02 >0.05
      <60 8(29.63) 19(70.57)
    性别
      男 25(34.72) 47(65.28) 2.53 >0.05
      女 3(15.79) 16(84.21)
    肿瘤分化程度
      低分化 13(28.26) 33(71.74) 0.28 >0.05
      高分化 15(33.33) 30(66.67)
    纤维蛋白原/(g/L)
      ≤4 15(55.56) 12(44.44) 11.07 <0.01
      >4 13(20.31) 51(79.69)
    血小板计数/(×109 /L)
      ≤300 21(65.63) 11(34.37) 41.36 <0.01
      >300 7(11.86) 52(88.14)
    CA125/(U/mL)
      ≤35 14(33.33) 28(66.67) 0.24 >0.05
      >35 14(28.57) 35(71.43)
    饮酒史
      无 11(26.83) 30(73.17) 0.36 >0.05
      有 17(34.00) 33(66.00)
    吸烟史
      无 8(21.62) 29(78.38) 2.45 >0.05
      有 20(37.04) 34(62.96)
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    表 2  晚期食管鳞癌化疗疗效与临床病理特征的关系[n; 百分率(%)]

    临床病理特征 化疗有效(n=38) PD(n=48) χ2 P
    年龄/岁
      ≥60 26(45.61) 31(54.39) 0.14 >0.05
      <60 12(41.38) 17(58.62)
    性别
      男 34(49.28) 35(50.72) 3.66 >0.05
      女 4(23.53) 13(76.47)
    肿瘤分化程度
      低分化 13(36.11) 23(63.89) 1.64 >0.05
      高分化 25(50.00) 25(50.00)
    纤维蛋白原/(g/L)
      ≤4 19(76.00) 6(24.00) 14.47 <0.01
      >4 19(31.15) 42(68.85)
    血小板计数/(×109/L)
      ≤300 20(74.07) 7(25.93) 14.26 <0.01
      >300 18(30.51) 41(69.49)
    CA125(U/mL)
      ≤35 17(43.59) 22(56.41) 0.10 >0.05
      >35 21(44.68) 26(55.32)
    D-二聚体(μg/mL)
      ≤0.5 18(69.23) 8(30.77) 4.67 <0.05
      >0.5 120(33.33) 40(66.67)
    吸烟史
      无 12(38.71) 19(61.29) 0.59 >0.05
      有 26(47.27) 29(52.73)
    饮酒史
      无 17(45.95) 20(54.05) 0.08 >0.05
      有 21(42.86) 28(57.14)
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    表 3  血浆D-二聚体水平与预后关系的COX多因素分析

    临床病理特征 PFS
    HR 95%CI χ2 P
    D-二聚体水平 7.449 2.532~21.914 11.230 <0.01
    血小板水平 0.360 0.146~0.890 8.015 <0.05
    纤维蛋白原水平 1.889 1.146~3.141 1.633 >0.05
    CA125水平 2.548 0.425~18.545 0.252 >0.05
    肿瘤分化程度 1.043 0.622~1.775 3.319 >0.05
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-06-30
  • 录用日期:  2019-01-23
  • 刊出日期:  2019-04-15

血浆D-二聚体水平与晚期食管鳞癌化疗疗效及预后的相关性研究

    作者简介: 谢黎黎(1986-), 女, 硕士, 主治医师
  • 安徽省安庆市立医院 肿瘤内科, 246003
基金项目:  安徽医科大学青年基金项目 2015xkj068

摘要: 目的探讨血浆D-二聚体水平在晚期食管鳞癌一线姑息化疗疗效及预后判断中的价值。方法收集91例晚期食管鳞癌病人病例资料,并根据一线姑息化疗前D-二聚体水平分成2组,正常组(≤0.5 μg/mL)和升高组(>0.5 μg/mL)。分析血浆D-二聚体水平与临床特征、化疗疗效和预后的关联。结果血浆D-二聚体水平与病人血小板水平、纤维蛋白原水平均相关(P < 0.01)。升高组的疾病控制率低于正常组(33.33% vs 69.23%,P < 0.05)。COX多因素分析显示血浆D-二聚体水平是病人预后的独立预测因素(P < 0.01)。结论血浆D-二聚体水平可能是晚期食管鳞癌化疗疗效的潜在评估标志物,并对预后的判断提供一定依据。

English Abstract

  • 我国是食管癌的高发地区,其中90%病例为食管鳞癌,预后较差,5年生存率低于30%[1-2]。食管癌无特异性肿瘤标志物,很多病人确诊时已出现全身转移或术后很快出现肿瘤复发,故需要寻找有价值的食管鳞癌预测指标。近年来越来越多的研究[3-4]表明D-二聚体的异常升高与多种恶性肿瘤的预后相关。但有关晚期食管鳞癌与凝血异常的相关性研究较少。本研究收集我科91例晚期食管鳞癌病人病例,同时检测其一线姑息化疗前的血浆D-二聚体水平, 探讨其临床病理特征、化疗疗效与D-二聚体水平的关系,并进一步明确血浆D-二聚体水平对晚期食管鳞癌诊疗的临床意义。现作报道。

    • 选择我科2014年7月至2017年12月收治的晚期食管鳞癌病人。入组条件:病例资料完整;有病理学证据;无心血管、脑血管疾病;无血液系统疾病;近3个月未接受溶栓、抗凝、抗血小板等药物治疗;近6个月未接受化疗;无肝硬化病史;未合并第二肿瘤。筛选出符合条件的病人共91例,其中男72例,女19例,年龄45~80岁。

    • 所有病人均空腹采集静脉血,采集时间为化疗前2~7 d及2周期化疗结束后7~14 d。每1~2个月随访1次直至病人出现病情进展或死亡。应用法国STAGO公司全自动血凝仪及配套试剂,根据免疫比浊法检测病人血浆D-二聚体水平。D-二聚体正常值为0~0.5 μg/mL,根据以上标准,将91例病人分为血浆D-二聚体正常组(≤0.5 μg/mL)和血浆D-二聚体升高组(>0.5 μg/mL)。

    • 分别选用紫杉醇、吉西他滨、氟尿嘧啶联合铂类或单药方案。

    • 化疗疗效依据RESCIT实体肿瘤疗效评估标准:包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)。化疗有效率=(CR例数+ PR例数)/总例数×100%。疾病控制率(DCR):肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人比例,包括CR、PR和SD的病例。

    • 完成随访病人共74例,随访时间5~38个月,中位随访时间20个月。8例病人失访。

    • 采用χ2检验、logistic分析、Kaplan-Meier曲线和COX比例风险模型。

    • 91例晚期食管鳞癌病人中D-二聚体水平正常者28例,升高者63例。血浆D-二聚体水平与纤维蛋白原、血小板水平均存在相关性(P<0.01),与年龄、性别、肿瘤分化程度、CA125水平、吸烟史、饮酒史未见相关性(P>0.05)(见表 1)。

      临床病理特征 D-二聚体正常组
      (n=28)
      D-二聚体升高组
      (n=63)
      χ2 P
      年龄/岁
        ≥60 20(31.25) 44(68.75) 0.02 >0.05
        <60 8(29.63) 19(70.57)
      性别
        男 25(34.72) 47(65.28) 2.53 >0.05
        女 3(15.79) 16(84.21)
      肿瘤分化程度
        低分化 13(28.26) 33(71.74) 0.28 >0.05
        高分化 15(33.33) 30(66.67)
      纤维蛋白原/(g/L)
        ≤4 15(55.56) 12(44.44) 11.07 <0.01
        >4 13(20.31) 51(79.69)
      血小板计数/(×109 /L)
        ≤300 21(65.63) 11(34.37) 41.36 <0.01
        >300 7(11.86) 52(88.14)
      CA125/(U/mL)
        ≤35 14(33.33) 28(66.67) 0.24 >0.05
        >35 14(28.57) 35(71.43)
      饮酒史
        无 11(26.83) 30(73.17) 0.36 >0.05
        有 17(34.00) 33(66.00)
      吸烟史
        无 8(21.62) 29(78.38) 2.45 >0.05
        有 20(37.04) 34(62.96)

      表 1  晚期食管鳞癌病人化疗前D-二聚体水平与临床病理特征的关系[n;百分率(%)]

    • 共86例病人完成2周期一线姑息化疗,化疗后无病人疗效达到CR,达到PR为21例,SD 17例,PD 48例。血浆D-二聚体正常组的化疗有效率为69.23%, 高于升高组的33.33%(P<0.05);化疗前纤维蛋白原水平≤4 g/L、血小板水平≤300×109/L组化疗有效率分别高于纤维蛋白原水平>4 g/L、血小板水平>300×109/L组(P<0.01)(见表 2)。多因素logistic回归分析提示,化疗前D-二聚体水平是一线姑息化疗疗效的独立预测因素(OR=4.50,95%CI为1.671~12.120,P<0.05)。

      临床病理特征 化疗有效(n=38) PD(n=48) χ2 P
      年龄/岁
        ≥60 26(45.61) 31(54.39) 0.14 >0.05
        <60 12(41.38) 17(58.62)
      性别
        男 34(49.28) 35(50.72) 3.66 >0.05
        女 4(23.53) 13(76.47)
      肿瘤分化程度
        低分化 13(36.11) 23(63.89) 1.64 >0.05
        高分化 25(50.00) 25(50.00)
      纤维蛋白原/(g/L)
        ≤4 19(76.00) 6(24.00) 14.47 <0.01
        >4 19(31.15) 42(68.85)
      血小板计数/(×109/L)
        ≤300 20(74.07) 7(25.93) 14.26 <0.01
        >300 18(30.51) 41(69.49)
      CA125(U/mL)
        ≤35 17(43.59) 22(56.41) 0.10 >0.05
        >35 21(44.68) 26(55.32)
      D-二聚体(μg/mL)
        ≤0.5 18(69.23) 8(30.77) 4.67 <0.05
        >0.5 120(33.33) 40(66.67)
      吸烟史
        无 12(38.71) 19(61.29) 0.59 >0.05
        有 26(47.27) 29(52.73)
      饮酒史
        无 17(45.95) 20(54.05) 0.08 >0.05
        有 21(42.86) 28(57.14)

      表 2  晚期食管鳞癌化疗疗效与临床病理特征的关系[n; 百分率(%)]

    • 化疗前血浆D-二聚体水平升高组的中位无进展生存期(PFS)为3.1个月,血浆D-二聚体水平正常组的中位PFS为5.2个月。应用Kaplan-Meier生存分析比较,化疗前血浆D-二聚体水平正常组较升高组无进展生存率高(χ2=9.449, P<0.05)(见图 1)。对晚期食管癌病人预后相关的临床病理特征进一步行COX多因素分析,化疗前血浆D-二聚体水平、化疗前血小板水平为无进展生存的独立影响因子(P<0.01和P<0.05)(见表 3)。

      图  1  血浆D-二聚体与晚期食管鳞癌预后关系

      临床病理特征 PFS
      HR 95%CI χ2 P
      D-二聚体水平 7.449 2.532~21.914 11.230 <0.01
      血小板水平 0.360 0.146~0.890 8.015 <0.05
      纤维蛋白原水平 1.889 1.146~3.141 1.633 >0.05
      CA125水平 2.548 0.425~18.545 0.252 >0.05
      肿瘤分化程度 1.043 0.622~1.775 3.319 >0.05

      表 3  血浆D-二聚体水平与预后关系的COX多因素分析

    • 近年来,很多学者[3, 9]发现恶性肿瘤病人易出现凝血功能异常,导致这种现象的原因是凝血-纤溶机制的异常与肿瘤的生长及转移的密切关系。目前公认的几种假说包括:(1)肿瘤血管内皮细胞生长后,帮助肿瘤细胞扩散,同时纤维蛋白可以保护肿瘤细胞避免NK细胞的杀伤,逃避免疫监视[3]。(2)凝血酶可以帮助血小板活化,导致肿瘤细胞极易与血小板黏附,避免免疫系统的攻击[4]。(3)组织因子可以介导肿瘤细胞的血管生成,从而加速其增殖、扩散[5]。血浆D-二聚体是纤维蛋白单体的一种特异性降解产物,可以提示体内纤溶亢进和高凝状态。很多学者研究证实,D-二聚体在恶性肿瘤病人中均有不同程度的的升高,其水平与原发肿瘤的大小、分期、转移灶数目、病理类型等特征存在相关性,并且可提示手术及辅助化疗疗效[6-8]。INANC等[3]研究提示,在晚期大肠癌病人中,血浆D-二聚体浓度升高者化疗疗效相对较差。MATSUDA等[9]学者发现纤维蛋白原和D-二聚体与食管癌进展及转移有关,且可作为预测食管癌根治术后复发的指标。

      我省系食管癌高发地区,很多病人就诊时已出现淋巴结或远处脏器组织转移,无法接受根治性手术,且食管癌尚缺乏特异性肿瘤标记物提示化疗疗效及预后。但在临床工作中,又常常发现很多晚期食管癌病人出现D-二聚体水平异常升高。故结合临床及其他学者的研究,本文提出一线姑息化疗前血浆D-二聚体水平可能与晚期食管鳞癌的疗效及预后相关,结果显示晚期食管鳞癌病人化疗前血浆D-二聚体水平与病人血浆纤维蛋白原、血小板水平确实密切相关。且D-二聚体水平正常组化疗的疾病缓解率明显高于升高组,通过对多组数据的logistic逐步回归分析提示,化疗前检测血浆D-二聚体水平可以作为晚期食管鳞癌化疗疗效的独立预测因素。同时血浆D-二聚体升高组的PFS明显低于正常组,通过COX多因素分析提示,化疗前D-二聚体水平是晚期鳞癌病人独立预后因素,与肿瘤标记物相比更加有价值。

      综上所述,血液高凝状态是恶性肿瘤病人的预后不良因素,其中血浆D-二聚体水平对评估晚期食管鳞癌化疗疗效及预后具有重要临床价值。但因本研究病例数偏少,随访时间较短,仅以疾病进展时间为研究终点,建议进行多中心、大样本的临床试验验证。同时建议将血浆D-二聚体作为常规检查应用于临床,为晚期食管鳞癌的诊疗提供新的参考指标。

参考文献 (9)

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