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低剂量LBH589通过PI3K/AKT途径诱导对上皮性卵巢癌细胞凋亡作用机制研究

朱静 宋悦

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低剂量LBH589通过PI3K/AKT途径诱导对上皮性卵巢癌细胞凋亡作用机制研究

    作者简介: 朱静(1983-), 女, 主治医师
  • 中图分类号: R757.31

Study on the mechanism of apoptosis induced by low-dose LBH 589 through PI3K/AKT pathway in epithelial ovarian cancer cells

  • CLC number: R757.31

  • 摘要: 目的探讨低剂量LBH589通过PI3K/AKT途径诱导对上皮性卵巢癌细胞凋亡作用机制的影响。方法以上皮性卵巢癌细胞OVCAR-3为研究对象,使用TUNEL和流式细胞术,分别检测添加(实验组)与不添加(对照组)低剂量LBH589上皮性卵巢癌细胞的细胞凋亡情况与周期变化;MTT法检测低剂量LBH589对上皮性卵巢癌细胞增殖的抑制情况;Western blotting检测2组中PI3K和AKT表达情况以及其磷酸化的情况。结果实验组细胞凋亡指数明显高于对照组的(3.86±1.26)%(P < 0.01),上皮性卵巢癌细胞S期数量(18.27±1.66)%,明显低于对照组的(42.26±1.35)%(P < 0.01),实验组12、24、36、48 h抑制率分别为(12.35±0.27)%、(21.24±0.33)%、(33.54±0.26)%、(41.23±0.52)%,对照组抑制率始终为0;实验组的EOC细胞对顺铂的敏感性显著增加(P < 0.01),逆转系数是对照组的3.26倍,明显抑制PI3K和AKT在卵巢癌细胞中的表达并抑制其磷酸化(P < 0.01)。结论低剂量LBH589能增加上皮性卵巢癌细胞OVCAR-3的凋亡,并可能通过PI3K/AKT通路逆转顺铂耐药。
  • 图 1  TUNEL检测EOC细胞凋亡情况

    图 2  Western blotting检测PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT表达

    表 1  2组EOC细胞周期变化(ni=3;x±s;%)

    分组 G1 S G2
    对照组 53.36±1.02 42.26±1.35 20.29±1.32
    实验组 63.32±1.32 18.27±1.66 9.12±1.05
    t 10.34 19.42 11.47
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 2  2组蛋白表达量(ni=3;x±s)

    分组 PI3K AKT p-PI3K p-AKT
    对照组 2.33±0.08 3.12±0.64 3.54±0.78 2.48±0.22
    实验组 0.93±0.24 1.55±0.36 1.06±0.23 0.96±0.31
    t 9.59 3.703 5.282 6.926
    P < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-02-25
  • 录用日期:  2019-05-28
  • 刊出日期:  2019-06-15

低剂量LBH589通过PI3K/AKT途径诱导对上皮性卵巢癌细胞凋亡作用机制研究

    作者简介: 朱静(1983-), 女, 主治医师
  • 1. 河北省秦皇岛市妇幼保健院 妇科, 066000
  • 2. 中国医科大学附属盛京医院 妇科, 辽宁 沈阳 110004

摘要: 目的探讨低剂量LBH589通过PI3K/AKT途径诱导对上皮性卵巢癌细胞凋亡作用机制的影响。方法以上皮性卵巢癌细胞OVCAR-3为研究对象,使用TUNEL和流式细胞术,分别检测添加(实验组)与不添加(对照组)低剂量LBH589上皮性卵巢癌细胞的细胞凋亡情况与周期变化;MTT法检测低剂量LBH589对上皮性卵巢癌细胞增殖的抑制情况;Western blotting检测2组中PI3K和AKT表达情况以及其磷酸化的情况。结果实验组细胞凋亡指数明显高于对照组的(3.86±1.26)%(P < 0.01),上皮性卵巢癌细胞S期数量(18.27±1.66)%,明显低于对照组的(42.26±1.35)%(P < 0.01),实验组12、24、36、48 h抑制率分别为(12.35±0.27)%、(21.24±0.33)%、(33.54±0.26)%、(41.23±0.52)%,对照组抑制率始终为0;实验组的EOC细胞对顺铂的敏感性显著增加(P < 0.01),逆转系数是对照组的3.26倍,明显抑制PI3K和AKT在卵巢癌细胞中的表达并抑制其磷酸化(P < 0.01)。结论低剂量LBH589能增加上皮性卵巢癌细胞OVCAR-3的凋亡,并可能通过PI3K/AKT通路逆转顺铂耐药。

English Abstract

  • 卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)的死亡率最高,占所有妇科疾病的90%左右,严重危害女性的生命健康[1-2]。绝大多数病人查出EOC时为晚期,且经治疗后存活率较低。EOC治疗大多以化疗与外科手术为主,而顺铂是治疗癌症最重要的化疗药物,本研究以顺铂为例,研究EOC细胞对其耐药机制。Panobinostat(LBH589)作为小分子抑制剂,是高效的组蛋白去乙酰化酶的一种,可以阻断多种疾病(如癌症)通路,降低癌细胞的存活率,诱导癌细胞的凋亡。作为促进细胞增殖、生长、抑制细胞凋亡的信号转导通路, 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)是细胞生存的重要通路之一。近年研究[2-4]表明PI3K/AKT通路与EOC细胞的耐药性有一定的相关性。本实验以EOC细胞为研究对象,探讨低剂量LBH589通过PI3K/AKT通路的诱导对EOC细胞凋亡的影响及低剂量LBH589对EOC细胞的逆转耐药机制。

    • EOC细胞株OVCAR-3购自美国菌种保藏中心。LBH589购自美国Selleck公司,用DMSO配成10 mmol/L备用。RPMI 1640、新生小牛血清为Gibco公司产品,MTT为Sigma产品。TUNEL试剂盒为美国Roche公司生产;流式细胞仪由德国Beckman Coulter公司制造;Western blotting转膜仪由Bio Rad公司制造;胰蛋白酶与MTS/PMS试剂购自美国Gibco公司;SDS-PAGE电泳仪及电泳槽由美国APParatus CorPoration公司制造。

    • 取出在液氮罐中保存的EOC细胞株OVCAR-3,使用37 ℃水浴锅快速解冻,将解冻后的细胞放入新的含有10%新生小牛血清、100 IU/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的RPMI 1640培养液中,置于37 ℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱内(每2~3 d换液1次),传代培养。

    • 取对数生长期细胞制成单细胞悬液,按每孔2 000个细胞接种于96孔培养板,实验分为阴性对照组和药物实验组,每组设3个复孔,培养24 h后实验组加入低剂量的LBH589(0.01 μmol/L)[3]继续培养48 h,随机选取培养好的对照组与实验组的细胞,加入含有2%H2O2的PBS色缸中,室温放置10 min后,PBS洗涤,隔5 min再洗1次,将多余的液体用滤纸吸去,制成切片;滴加2滴TdT酶缓冲液后,滴加2滴TdT酶反应液在切片上,静置放于湿盒内5 min;再将切片放入色缸中,加入洗涤液与终止反应液,恒温于37 ℃;每隔10 min拿起轻微搅动1次,PBS洗涤4次后,在切片上直接滴加DAB溶液,用蒸馏水反复冲洗4次,甲基绿进行染色、二甲苯脱水后,再透明,封片。在每个切片各个部位随机抽取300个细胞进行观察,计算出细胞的凋亡指数,求出平均值[4-5]。重复计数5次。实验重复3次。凋亡指数=凋亡细胞数/总细胞数×100%。

    • 细胞接种和药物浓度与1.3同。将对照组与实验组分别培养48 h后,胰蛋白酶消化离心,加入到预冷的PBS中重悬细胞2次,制成细胞悬液,收集2×106个细胞,用200 μL的Binding Buffer重悬混合后,取100 μL细胞加入5 μL碘化丙啶(propidium iodide,PI)混匀[6],室温条件下,避光反应25 min后,加入缓冲液,用流式细胞仪分别检测对照组与实验组的细胞周期变化。实验重复3次。

    • 细胞接种和药物浓度与1.3同,将对照组与实验组分别培养48 h。在12、24、36、48 h时向对照组与实验组中分别加入MTT工作液(0.5 mg/mL)后,放入37 ℃的孵育箱中3 h,1 200 r/min离心15 min;弃上清,加入二甲基亚砜,轻微震荡15 min,选择490 nm的波长,酶联免疫检测仪上测定各孔吸光度(OD)(A值)。实验重复3次(取平均值),计算抑制率[7]

    • blotting检测PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达取对数生长期细胞制成单细胞悬液,用50 000个细胞接种于6孔培养板,培养24 h后分别加入DDP(对照组)、LBH589+DDP(实验组)继续培养48 h,分别单独处理, 用4 ℃PBS冲洗3次细胞,加入到含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解液中混匀,置于冰上裂解30 min,收集到离心管内,12 000 r/min低温离心15 min,取上清液,BCA试剂盒测定蛋白质含量后,聚丙烯酰胺凝胶电泳:将蛋白样品与5×上样缓冲液(4:1)混合后,将其煮沸5 min,每孔加入40 μL至上样孔中,100 V电压电泳120 min;经凝胶分离后转移到PVDF膜上,转膜成功后用含5%脱脂奶粉(采用BSA检测蛋白磷酸化)室温封闭1 h, 加入一抗按1:500稀释,4 ℃孵育过夜;一抗孵育结束后,将膜放入TBST中,洗2次,每次15 min;二抗按1:1 000稀释,室温下孵育90 min;二抗孵育结束后,用TBST洗膜,每次10 min,共4次;用ECL化学发光检测显影,发光成像系统拍照,计算出蛋白相对表达量[8-11]

    • 采用t检验。

    • 在同一条件下,对照组的EOC细胞的凋亡指数(3.86±1.26)%,明显低于实验组的(8.45±1.02)%(t=49.04,P < 0.01)。LBH589作为一种广谱HDAC抑制剂,含有低剂量LBH589的实验组比无LBH589作用的对照组凋亡指数明显升高(P < 0.01)(见图 1)。

      图  1  TUNEL检测EOC细胞凋亡情况

    • 结果显示,含有低剂量LBH589实验组的EOC细胞的S期数量明显低于对照组(P < 0.01)(见表 1)。

      分组 G1 S G2
      对照组 53.36±1.02 42.26±1.35 20.29±1.32
      实验组 63.32±1.32 18.27±1.66 9.12±1.05
      t 10.34 19.42 11.47
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01

      表 1  2组EOC细胞周期变化(ni=3;x±s;%)

    • 结果显示,实验组12、24、36、48 h抑制率分别为(12.35±0.27)%、(21.24±0.33)%、(33.54±0.26)%、(41.23±0.52)%,对照组抑制率始终为0。

    • 低剂量LBH589作用的EOC细胞中PI3K/AKT、p-PI3K、p-AKT的表达比对照组表达明显减少(P < 0.01),即低剂量LBH589会降低PI3K,AKT在卵巢癌细胞中的表达并抑制其磷酸化,从而逆转EOC细胞对顺铂的耐药性(见图 2表 2)。

      图  2  Western blotting检测PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT表达

      分组 PI3K AKT p-PI3K p-AKT
      对照组 2.33±0.08 3.12±0.64 3.54±0.78 2.48±0.22
      实验组 0.93±0.24 1.55±0.36 1.06±0.23 0.96±0.31
      t 9.59 3.703 5.282 6.926
      P < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01

      表 2  2组蛋白表达量(ni=3;x±s)

    • 众所周知,组蛋白有众多家族成员,有着不同生物学功能,往往与细胞的增殖、凋亡息息相关。在调节基因表达过程中,组蛋白乙酰化和去乙酰化发挥着至关重要的作用,并且大量实验数据表明乙酰化酶(histone deacety1ases, HDACs)与乙酰转移酶(histone acety1ases, HATs)的活性与肿瘤的发生、发展密切相关[12-14]。HDACs抑制剂可以抑制HDACs的作用,使组蛋白乙酰化,进一步调节基因转录翻译,使其抗细胞分化增殖,促进细胞凋亡等作用得以显现。联合应用HDACs与抗肿瘤药物,可能产生抑制肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡的协同作用,为治疗肿瘤疾病这一重大难题提供了崭新的研究方向。

      LBH589是一种小分子的HDACs抑制剂,通过阻断与癌症发生发展相关联的病理通路,从而抑制癌细胞增殖分化,并促进癌细胞发生凋亡[15-17]。EOC是当今三大妇科恶性肿瘤之一,因其早期症状不明显,不易被察觉,一经发现多数已发生转移侵袭远处器官与淋巴等组织,已错过最好的治疗阶段。现今以手术联合顺铂等药物治疗EOC效果最佳,但病人预后效果依然不佳,5年生存率仍低于30%,如何解决EOC易转移,如何增强其对抗癌药物的敏感度,是当今热门的研究话题[18-20]。而相关研究[21]表明,LBH589能促进组蛋白和非组蛋白发生乙酰化,在EOC细胞中,能削减信号蛋白磷酸化,阻断病理性通路,以与抗癌药(如顺铂)协调作用的方式诱导凋亡,并降低抗癌药物的耐药指数。

      本实验将EOC细胞OVCAR-3作为研究对象,抗癌药物以顺铂为例,通过TUNEL、MTT、流式细胞术、MTS等实验,结果表明:LBH589可抑制OVCAR-3细胞增殖与周期,并促进细胞凋亡,阻断PI3K/AKT通路表达,提高EOC细胞对抗癌药物顺铂的敏感度。

参考文献 (21)

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