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肺癌是当前我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,其中NSCLC(non-small-cell lung cancer,NSCLC)约占全部肺癌的80%[1-2],约70%以上病人确诊时已属无法手术的晚期(ⅢB期或Ⅳ期)。对于晚期NSCLC而言,标准一线化疗模式是以铂类药物参与的二联方案为主,但化疗药物在有效控制病人病情的同时,基于单纯药物剂量的增加或疗程的延长并不能改善生存等问题,使病人在后续观察阶段可能因体力不佳等状况无法进行更多治疗。鉴于此,中国原发性肺癌诊疗规范(2015年)指出,晚期NSCLC一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的病人,可选择维持治疗[3-4]。近年来关于维持治疗的大量Ⅲ期临床试验主要集中在化疗和靶向治疗,彰显优势的同时亦存在争议。传统中医疗法以辨证治疗为特色, 多年来广泛参与肿瘤综合治疗模式,本研究旨在验证中医辨证维持疗法在晚期NSCLC治疗中的作用,为晚期NSCLC病人维持治疗的研究探索新的思路。现作报道。
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参照《原发性肺癌诊疗规范》2011年版[5]的西医诊断标准;国际肺癌研究联合会2007年公布的肺癌国际分期标准[6];以及《中药新药临床研究指导原则》的中医辨证分型标准[7]。
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(1) 经临床和病理确诊的NSCLC病人。(2)临床分期为ⅢB期或Ⅳ期,无法手术。(3)经一线治疗(≥2周期含铂双药联合方案化疗)后疗效评价为无进展[8],包括完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR),病灶稳定(stable disease,SD)。(4)预计生存期>3个月。(5)卡氏评分(Karnofsky performance status,KPS)≥60分。(6)取得病人知情同意。
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(1) 正在接受其他药物试验或分子靶向治疗者。(2)合并严重的心脑血管疾病、肝肾及造血系统功能障碍的病人。(3)合并精神障碍性疾病病人。(4)治疗药物过敏病人。(5)妊娠或哺乳期病人。
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(1) 入组后未按原治疗方案进行者。(2)试验进行中发生严重不良事件,影响试验有效性。(3)病例资料不完整者。
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本组125例病例均来源于2015-2016年在我院门诊经标准一线方案化疗后,取得客观缓解或稳定的晚期NSCLC病人,采用抽签法随机分为观察组62例和对照组63例,最终完成试验者122例,其中观察组脱落2例,因中途自行停服中药而脱落,对照组脱落1例,因病例失访而退出试验,2组病人的基线资料差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 病理类型 临床分期 一线疗效 KPS评分/分 ≥65 < 65 腺癌 鳞癌 未分型 ⅢB期 Ⅳ期 CR PR SD 60~70 70~80 观察组 60 32 28 33 27 24 21 15 30 30 22 20 18 38 22 对照组 62 30 32 43 19 27 19 16 31 31 22 21 19 39 23 χ2 — 0.30 2.67 0.28 0.00 0.02 0.00 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 1 2组晚期NSCLC病人一般资料比较(n)
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对照组:根据临床相关症状采用西医常规对症支持治疗,直至出现疾病进展。观察组:观察病人的症状、体征、舌苔、脉象等,参照《中药新药临床研究指导原则》[7]及《原发性支气管肺癌中医临床实践指南》[8]制定规范化中医辨证论治方案,以辨病+辨证为依据,并随症加减。基础方如下:白花蛇舌草15 g, 半枝莲15 g, 石上柏10 g, 黄芪30 g, 红豆杉15 g, 白英10 g, 浙贝20 g, 当归10 g, 白术30 g, 骨碎补10 g, 石见穿10 g。(1)阴虚者加灵芝10 g,百部12 g,百合12 g,山药30 g,党参12 g,南沙参12 g,北沙参12 g,女贞子15 g等;(2)痛剧者加元胡20 g,八月札10 g,乳香9 g,没药9 g等;(3)夹痰者加鱼腥草30 g,金荞麦15 g, 冬瓜仁12 g薏苡仁30 g,桔梗9 g等;(4)夹瘀者加桃仁10 g,葶苈子15 g,冬瓜仁15 g,苇茎20 g,肿节风15 g。我院中药房正规中药饮片,1剂/日,水煎服,持续用药至肿瘤进展或不能耐受。2组均定期随访,至少3个月随访一次,剔除未按计划服药或擅自更改治疗方案的病例。
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(1) KPS评价标准[8]评估病人身体功能状况,治疗前、后各记录1次,有效:治疗后比治疗前提高≥10分;稳定:治疗后与治疗前比较无变化;无效:治疗后比治疗前减少≥10分。(2)美国肺癌病人生存质量测定量表(FACT-L 4.0)评价标准[9]评估病人生存质量,该量表由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke医学中心研制, 由36个条目构成,分为生理状况(7条),社交/家庭生活(7条),情绪(6条),活动能力(7条),肺癌附加的其他因素(9条)五个部分,每个条目评分均采用五级评分的方法:一点也不、有一点、有些、相当、非常,正向条目相对应计0~4分,逆向条目则反向计分,以此类推。每部分的最后一个条目是病人对该部分的总评价,各部分计算得分时不纳入其中。
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参考中华人民共和国药品监督管理局2002年发布的《中药新药临床研究指导原则》拟定中医症状积分标准[7]。按症状分为4级:无症状、轻度、中度、重度,分别记为0分、1分、2分、3分。治疗前后根据症状出现情况记录并评分,各记录1次,进行积分累积对比,按积分比法评价疗效。积分比=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效:积分比70%~ < 100%;有效:积分比30%~ < 70%;无效:达不到有效标准者。
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观察病人有无头痛、头晕等中枢神经系统神经症状,有无恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应以及瘙痒、皮疹等药物过敏反应。
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指从病人入组开始,直至死亡或试验结束时间。研究截止失访病人以末次随访时间为节点,存活病人则以试验观察结束时间为截尾值,计算中位OS。
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指病人从入组开始,直至疾病出现进展或死亡的时间。病人研究截止尚未进展则以结束时间为截尾值,计算中位PFS。
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观察所有病人结束维持治疗后的生存情况、疾病进展情况,每2~3个月随访1次,以门诊和电话相结合的方式进行,末次随访时间为2017年11月26日。
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采用t(或t′)检验、Wilcoxon秩和检验和生存分析(Kaplan-Meier法和Log-rank检验)。
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观察组KPS评分有效率为88.3%,优于对照组的69.4%(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 无效 稳定 有效 Z P 观察组 60 7(11.7) 23(38.3) 30(50.0) 对照组 62 19 (30.6) 21(33.9) 22(35.5) -2.28 < 0.05 合计 122 26(21.3) 44(36.1) 52(42.6) 表 2 2组治疗前后KPS评分比较[n;百分率(%)]
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治疗前2组病人FACT-L量表各因子评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组病人的生理状况和附加情况得分均明显升高(P < 0.01),其他三因子评分与治疗前差异均无统计学意义(P>0.05);对照组病人的生理状况、功能状况和附加情况得分均明显下降(P < 0.01),其他两因子与治疗前差异无统计学意义(P>0.05);观察组生理状况、功能状况、附加情况评分均优于对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n 生理状况 家庭情况 情感状况 功能状况 附加情况 治疗前 观察组 60 12.60±1.91 15.38±2.18 15.43±1.76 15.78±1.93 16.13±1.59 对照组 62 13.34±2.75 15.18±1.71 15.76±1.35 15.90±1.99 16.65±2.50 t — 1.73* 0.56 1.15* 0.34 1.37 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 60 18.47±2.45## 15.67±4.44 15.75±3.22 16.4±4.05 19.43±2.37## 对照组 62 11.63±3.69## 14.24±4.72 15.03±4.57 12.42±4.25## 13.95±3.86## t — 12.10* 1.72 1.01* 5.29 9.48* P — < 0.01 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 *示t′值;组内配对t检验:与治疗前比较##P < 0.01 表 3 2组治疗前后FACT-L量表评分比较(x±s;分)
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观察组中医症候疗效评分有效率为83.3%,优于对照组的51.6%(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n 无效 稳定 有效 Z P 观察组 60 10(16.7) 22(36.7) 28(46.6) 对照组 62 30(48.4) 19(30.6) 13(21.0) -3.87 < 0.01 合计 122 40(32.8) 41(33.6) 41(33.6) 表 4 2组治疗后中医证候评分比较[n;百分率(%)]
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观察组2例分别于用药第1天及第6天出现腹泻,分级为Ⅱ级,停服中药后好转,余未见明显不良反应,无死亡等药物相关性严重不良事件发生。
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2组病人中位OS分别为28.90(18.81~38.99)个月和16.90(9.30~24.50)个月,差异无统计学意义(χ2=2.29,P>0.05)。
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2组病人的中位PFS分别为13.90(12.17~15.63)个月和11.30(9.42~13.18)个月,差异有统计学意义(χ2=5.58,P < 0.05)。
中医辨证维持疗法对晚期非小细胞肺癌生存质量及生存期的影响
Influence of TCM dialectical maintenance therapy on the living quality and life span in advanced NSCLC patients
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摘要:
目的观察一线化疗后中医辨证维持疗法对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)生存质量及生存期的影响。 方法将125例经标准一线化疗后取得缓解或稳定的晚期NSCLC病人,随机分为观察组62例和对照组63例,对照组予西医常规对症治疗,观察组在对照组基础上加用规范化中医辨证治疗,2组均治疗至疾病进展或不耐受,比较2组病人生存质量评分、中医证候评分变化,比较2组无进展生存期、总生存期情况。 结果试验结束剔除脱落病例,共纳入统计122例,其中观察组60例,对照组62例。治疗后,观察组卡氏评分和中医证候评分有效率较对照组均提高(P < 0.05和P < 0.01);生理状况、功能状况、附加情况评分均明显提高(P < 0.01),社会或家庭状况、情感状况评分差异均无统计学意义(P>0.05);观察组中位无进展生存期13.90个月,大于对照组的11.30个月(P < 0.05),观察组中位总生存期28.90个月,与对照组的16.90个月比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论中医辨证维持疗法应用于晚期NSCLC病人,可改善中医临床症状,提高生存质量,延长无进展生存期。 Abstract:ObjectiveTo observe the effects of Traditional Chinese Medicine(TCM) dialectical maintenance therapy on the living quality and life span in advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) patients after first-line chemotherapy. MethodsOne hundred and twenty-five mitigatory or stable advanced NSCLC patients after standard first-line chemotherapy were randomly divided into the observation group(62 cases) and control group(63 cases).The control group received conventional symptomatic treatment with western medicine, and the observation group was treated with TCM dialectical maintenance therapy based on the control group.Two groups were treated to disease progression or intolerance.The scores of survival quality and TCM symptoms, progression-free survival(PFS) and overall survival(OS) were compared between two groups. ResultsAt the end of the experiment, 60 cases in observation group and 62 cases in control group were investigated.Compared with the control group, the scores of TCM symptoms and KPS scores were significantly improved(P < 0.05 and P < 0.01), and the scores of physiological, functional and additional status were also significantly improved in observation group after treatment(P < 0.01).The differences of the scores of emotional, social or family status between two groups after treatment were not statistically significant(P>0.05).The median PFS in observation group(13.90 months) was greater than that in control group(11.30 months)(P < 0.05).The median OS in observation group and control group were 28.90 months and 16.90 months, respectively, and the difference of which was not statistically significant(P>0.05). ConclusionsThe TCM dialectical maintenance therapy in treating NSCLC can improve the clinical symptoms of TCM and quality of life, and prolong the PFS of patients. -
Key words:
- non-small-cell lung cancer /
- TCM syndrome differentiation /
- quality of life /
- life span
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表 1 2组晚期NSCLC病人一般资料比较(n)
分组 n 年龄/岁 男 女 病理类型 临床分期 一线疗效 KPS评分/分 ≥65 < 65 腺癌 鳞癌 未分型 ⅢB期 Ⅳ期 CR PR SD 60~70 70~80 观察组 60 32 28 33 27 24 21 15 30 30 22 20 18 38 22 对照组 62 30 32 43 19 27 19 16 31 31 22 21 19 39 23 χ2 — 0.30 2.67 0.28 0.00 0.02 0.00 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 2 2组治疗前后KPS评分比较[n;百分率(%)]
分组 n 无效 稳定 有效 Z P 观察组 60 7(11.7) 23(38.3) 30(50.0) 对照组 62 19 (30.6) 21(33.9) 22(35.5) -2.28 < 0.05 合计 122 26(21.3) 44(36.1) 52(42.6) 表 3 2组治疗前后FACT-L量表评分比较(x±s;分)
分组 n 生理状况 家庭情况 情感状况 功能状况 附加情况 治疗前 观察组 60 12.60±1.91 15.38±2.18 15.43±1.76 15.78±1.93 16.13±1.59 对照组 62 13.34±2.75 15.18±1.71 15.76±1.35 15.90±1.99 16.65±2.50 t — 1.73* 0.56 1.15* 0.34 1.37 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 60 18.47±2.45## 15.67±4.44 15.75±3.22 16.4±4.05 19.43±2.37## 对照组 62 11.63±3.69## 14.24±4.72 15.03±4.57 12.42±4.25## 13.95±3.86## t — 12.10* 1.72 1.01* 5.29 9.48* P — < 0.01 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 *示t′值;组内配对t检验:与治疗前比较##P < 0.01 表 4 2组治疗后中医证候评分比较[n;百分率(%)]
分组 n 无效 稳定 有效 Z P 观察组 60 10(16.7) 22(36.7) 28(46.6) 对照组 62 30(48.4) 19(30.6) 13(21.0) -3.87 < 0.01 合计 122 40(32.8) 41(33.6) 41(33.6) -
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