IVIg来源于健康献血者的血浆，含有大量的抗病原抗体，其中IgG约占95%，还有少量的IgM、IgA以及白蛋白，IVIg在自身免疫病及炎性疾病中广泛应用。目前临床对于uRSA病人的治疗多使用丙种球蛋白。

研究^[8]表明，IVIg可能通过调节病人Th1/Th2及Th17/Treg细胞比例来改善母胎免疫。在两项随机对照实验中发现，IVIg治疗uRSA组相比于安慰剂组对出生活产率并无明显改善(64% vs.54%，P=0.7；55% vs.50%, P=0.67)^[9-10]，但是这两项随机研究的样本量过小，不能满足随机对照试验的设计要求，同时对纳入的病人并未进行免疫相关检测及做进一步的筛选分组，可能增加了研究的异质性。在筛选了纳入人群的研究中，研究者发现对于存在细胞免疫异常的uRSA病人，特别是外周血NK细胞比例增加及Th1/Th2比例失衡的uRSA病人, IVIg的治疗可以明显增加活产率^[11]，并且IVIg可以明显降低外周血NK细胞比例^[12]，调节Th1/Th2比例^[13]。提示对于IVIg治疗的适用人群可能需要进一步的明确。对于干预时机及治疗剂量的选择，2016年的一项Meta分析显示，在妊娠前使用IVIg较安慰剂组会提高活产率(RR 1.67, 95% CI 1.30~2.14, P < 0.01)，而在着床后使用对活产率无明显改善^[14]。一项回顾性研究^[15]发现，对外周血NK细胞升高的uRSA病人行IVIg治疗，孕早期给予400 mg/kg，每3周1次，中、晚期给予200 mg/kg每4周1次至35~36孕周后，活产率较未使用组显著升高(96.3% vs 30.8%，P < 0.01)，另有文献^[16]表明，IVIg与主动免疫治疗相比，治疗后能帮助复发性流产的病人获得更高的妊娠率及活产率，并且不良反应小。从已有的研究^[17]中我们可以发现，IVIg对于伴有细胞免疫异常的uRSA病人疗效更佳，在未来的研究中我们可以筛选适用人群，进一步评估IVIg的疗效及对胎儿的安全性。

妊娠时，胎儿在母体中的生长发育类似同种异体的移植物，在正常的妊娠状态中，母体对胎儿的免疫耐受，保证了胎儿不被母体所排斥，能够持续的生长发育。而同种异体免疫治疗可以帮助调节母体免疫反应^[18]，平衡母体Th1/Th2/Treg比例，由此改善妊娠结局^[19]。目前淋巴免疫治疗多提取配偶外周血淋巴细胞进行。

1985年MOWBRAY等^[20]的一项RCT研究观察到使用配偶的外周血淋巴细胞进行免疫治疗可以改善uRSA病人的妊娠结局，掀起了ALIT治疗的研究热潮，有很多文献^[21-22]报道通过ALIT提高了临床妊娠率。但2014年发表的系统综述分析发现，ALIT(配偶或第三方捐献)并不能改善uRSA病人的活产率^[23]。目前国际上已多不推荐进行淋巴细胞治疗，但在我国仍有使用，并有大量研究更新。2016年的一项Meta分析对ALIT的治疗时机进行限定，纳入了18项安慰剂对照RCT研究，分析发现ALIT组的成功率明显增高(OR 3.74, 95% CI 3.07~4.57)，在亚组分析中更进一步发现，在妊娠前和妊娠后均进行ALIT，对uRSA病人活产率改善更加明显(OR 4.67, 95% CI 3.70~5.90)；同时低剂量的LIT(淋巴细胞＜100×10⁶/100 mL)更明显增加了活产率(OR 5.25, 95% CI 4.16~6.64)^[24]。2017年，我国学者进一步筛选了存在有Th1/Th2/Treg比例异常的uRSA病人(其中包括Th1升高、Th2和/或Treg减少)，对比发现低剂量淋巴细胞(淋巴细胞＜100×10⁸/100 mL)治疗组的活产率明显升高(60.87% vs 74.42%, P=0.068)，流产率也明显下降(11.63% vs 34.78%, P < 0.05)^[19]。但我国一项大型前瞻单盲随机对照研究，以封闭抗体转阳作为疗效评估指标，分析发现ALIT并不能对uRSA病人再次妊娠有明显保胎作用^[25]。目前对于淋巴细胞免疫治疗的研究质量参差不齐，并且对于纳入病人无明确筛选，治疗方案也均不相同，淋巴细胞治疗的安全性及可行性有待进一步明确。

糖皮质激素是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂，其可以通过降低uNK细胞的数量^[26]，减少成熟子宫内膜血管比例^[27]，平衡T细胞免疫调节来改善着床及妊娠结局，目前临床多用泼尼松。由于90%的泼尼松可被胎盘代谢，仅少量的药物可能作用于胎儿，所以理论上来说泼尼松的不良反应非常少，特别在使用低剂量的泼尼松时(＜10 mg/d)胎儿的不良反应极少^[28]。一项双盲随机对照研究发现，联合泼尼松5 mg/d+阿司匹林+低分子肝素治疗组的活产率显著高于阿司匹林+低分子肝素组(70.3% vs 9.2%，P＜0.05)^[29]。QUENBY等^[26]研究发现口服泼尼松20 mg/d 21 d，可以明显减少复发性流产病人的uNK的数量；2015年的一篇Meta分析也表明，对于子宫内膜uNK细胞明显升高的uRSA病人，泼尼松的使用可以明显增加活产率(RR 1.58, 95%CI 1.23~2.02)及临床妊娠率(RR 7.63, 95%CI 3.71~15.69)，同时降低流产率(RR 0.42, 95%CI 0.28~0.61)^[30]。但由于已有的研究使用糖皮质激素的给药剂量不同，给药时机及治疗方案不同，均增加了系统分析的异质性，所以对于泼尼松的疗效尚不能确定。有研究^[31-32]表明在早孕期或胚胎移植前给予泼尼松治疗可以减少流产的发生率，但在取卵时给予并不能增加临床妊娠率。在未来临床有待更进一步的研究评估糖皮质激素的疗效及安全性。

环孢素是一种免疫抑制剂，器官移植术后广泛使用。在动物实验中研究者^[33]发现低剂量的环孢素A可以诱导免疫母胎界面免疫平衡，增加滋养层细胞的侵袭性。在一篇纳入了36例IFN-γ、TNF-α表达量异常升高的uRSA病人临床研究中发现，环孢素A的治疗可以下调uRSA病人外周血中的IFN-γ及TNF-α^[34]。在LING等^[35]的临床队列研究中统计发现，对于uRSA病人，在怀孕后予环孢素A 100 mg/d共30 d，相比于给予孕激素20 mg/d至怀孕12周的治疗明显增加了活产率(62.1% vs.30.0%, P＜0.01)。以上研究提示环孢素A可能会改善uRSA的妊娠结局，但目前有关环孢素A治疗uRSA的文献报到仍较少，对其安全性及疗效的评估有待高质量的临床研究阐明，进一步为环孢素A的安全和有效应用提供数据参考。

TNF-α是Th1细胞分泌的促炎因子，在着床相关的免疫调控中发挥重要作用。在复发性流产病人的血清中可以检测到TNF-α、TNF-α/IL-10比例明显升高，所以有学者^[36-37]提出TNF-α抑制剂可以降低流产的可能，目前临床中使用的有阿达木单抗、依那西普。WINGER等^[38]研究发现，对于加用TNF-α抑制剂(阿达木单抗每14天40 mg或依那西普84 h 25 mg，自怀孕周期前1个月开始使用至可探及胎心)联合低剂量阿司匹林、肝素及IVIg治疗的复发性流产病人，活产率较未加用TNF-α抑制剂治疗组明显升高(71% vs.54%)。同时对于反复种植失败的病人伴有Th1/Th2比例升高使用TNF-α抑制剂可以明显增加活产率^[39]。目前对于TNF-α抑制剂治疗uRSA病人的文章也极少，对于TNF-α抑制剂的安全性也多有争论，临床有待更大样本量及长期的观察研究。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是刺激粒细胞增殖与分化的重要细胞因子，在复发性流产的女性滋养层细胞中发现G-CSF的表达明显减少^[40]。一项纳入了68例病人的单中心随机对照研究^[41]发现，G-CSF使用组(1 μg·kg^-1·d^-1，于排卵后第6天开始使用至孕9周)的健康活产率显著高于安慰剂对照组(82.8% vs 48.5%, P=0.0061), 同时对比5~9周时的血清β-hCG水平，G-CSF组明显高于对照。但2019年最新发表的多中心、随机双盲对照研究^[42]结果表明，使用重组G-CSF并不增加20周时的临床妊娠率及最终活产率，但研究也表明所纳入人群并未行免疫相关检测。对于G-CSF用于uRSA的高质量研究文献很有限，结果尚有争议，期待更多研究阐明其疗效和安全性。

羟氯喹具有抗血栓的作用，同时可以调节免疫、减少促炎因子的产生，目前临床多在伴有抗心磷脂抗体异常或存在血栓易感因素的复发性流产病人中使用。最新已公开一项关于羟氯喹对不伴有血栓易感因素的uRSA病人的研究正在进行中^[43]，期待有更多临床研究证实其疗效。

目前对uRSA病人免疫异常的机制研究尚不清楚，也限制了临床更有效的治疗，虽在以上治疗中均未发现明确的母胎不良反应，但仍缺乏长期的观察研究。目前临床已有的免疫相关治疗，其疗效虽尚无定论，但基于目前的研究进展提示我们筛选好适用人群，可能会获得更好的治疗效果。