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系统性红斑狼疮病人外周血血清TGF-β1的表达及临床意义

王涛 江超 赵萍 叶明 陈琳洁

引用本文:
Citation:

系统性红斑狼疮病人外周血血清TGF-β1的表达及临床意义

    作者简介: 王涛(1980-), 男, 博士, 副主任医师, 副教授
    通讯作者: 陈琳洁, lindameimei1212@126.com
  • 基金项目:

    安徽省高等学校自然科学研究一般项目 KJ2015B017by

    安徽省教育厅高校优秀青年人才国外访问研修项目 gxgwfx2018053

    国家高新技术研究发展计划(863计划)课题 012AA02A513

  • 中图分类号: R593.24

Expression of TGF-β1 in peripheral blood from patients with systemic lupus erythematosus and its clinical significance

    Corresponding author: CHEN Lin-jie, lindameimei1212@126.com
  • CLC number: R593.24

  • 摘要: 目的通过检测转化生长因子β1(TGF-β1)在系统性红斑狼疮(SLE)病人外周血的表达,分析其与临床资料的相关性。方法选择56例SLE病人(观察组)和35名健康志愿者(对照组),根据是否合并狼疮肾炎(LN),将56例SLE病人分为合并LN组和无LN组,收集SLE病情活动指数(SLEDAI)等临床资料及实验室检查。采用ELISA方法检测血清TGF-β1,并将检测指标与临床资料及实验室检查指标作相关性分析。结果SLE合并LN病人TGF-β1水平低于对照组(P < 0.05)。低活动组SLE病人TGF-β1水平低于高活动组SLE病人(P < 0.05)。观察组病人外周血血清在关节炎受累的病人组中表达较高(P < 0.05),抗U1RNP抗体、抗Sm-D1抗体阳性的病人组中表达较低(P < 0.05);TGF-β1的水平与SLEDAI、C3、红细胞沉降率、C反应蛋白无相关性(P>0.05),与外周血RBC计数呈正相关(P < 0.05),与24 h尿蛋白定量、血清IgM、球蛋白和天门冬氨酸氨基转移酶的水平呈负相关(P < 0.05)。结论TGF-β1具有双向免疫调节的作用,可能参与SLE的肾脏及关节病理。
  • 表 1  TGF-β1在不同肾脏病变组间水平比较(x±s;pg/mL)

    分组 n TGF-β1水平
    对照组 31 13 143.27±5 559.21
    SLE无LN组 32 12 671.98±7 767.39
    SLE合并LN组 24 9 382.07±7 558.16*
    F 3.24
    P < 0.05
    MS组内 8 448 944 526.714
    q检验:与对照组比较*P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 2  TGF-β1在不同病情活动分组间水平比较(x±s;pg/mL)

    分组 n TGF-β1水平
    对照组 31 13 143.27±5 559.21
    低活动组 36 9 656.62±6 895.79*
    高活动组 20 14 151.73±8 610.00
    F 3.47
    P < 0.05
    MS组内 8 447 618 709.108
    q检验:与对照组比较*P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 3  外周血血清TGF-β1分别在不同症状病人组间的比较(x±s;pg/mL)

    分组 关节炎 肾脏病变 血液系统受累 抗核抗体 抗nucleo抗体 抗ds-DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗Sm-D1抗体 抗U1RNP抗体 抗SSA60抗体 抗SSA52抗体 抗SSB抗体 抗Scl70抗体 抗着丝点抗体 抗P0抗体
    阳性病人 14 531.19±7 953.88 9 382.07±7 558.16 8 385.79±7 102.27 11 426.78±8 427.06 13 754.51±4 399.53 12 468.50±7 723.76 10 731.77±6 049.50 7 721.93±7 324.27 7 989.33±7 120.39 9 010.22±7 872.57 9 675.81±8 615.69 8 450.39±9 030.97 15 173.14±7 433.60 10 833.72±8 339.85 9 419.91±7 139.34
    阴性病人 9 954.35±7 414.93 12 671.98±7 767.39 12 332.90±8 023.78 10 353.20±5 420.00 10 508.17±8 693.03 10 681.64±8 313.75 11 342.72±8 734.77 12 752.45±8 103.02 13 880.56±8 086.54 13 441.48±7 760.51 12 054.39±7 717.40 11 794.93±7 809.33 10 920.25±8 098.88 11 211.47±8 123.91 12 394.92±8 535.41
    t 2.04 1.59 1.63 0.33 1.61* 0.76 0.23 2.05 2.65 1.98 0.99 1.13 0.88 0.09 1.28
    P < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-12-05
  • 录用日期:  2019-04-30
  • 刊出日期:  2019-07-15

系统性红斑狼疮病人外周血血清TGF-β1的表达及临床意义

    通讯作者: 陈琳洁, lindameimei1212@126.com
    作者简介: 王涛(1980-), 男, 博士, 副主任医师, 副教授
  • 蚌埠医学院第一附属医院 风湿免疫科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  安徽省高等学校自然科学研究一般项目 KJ2015B017by安徽省教育厅高校优秀青年人才国外访问研修项目 gxgwfx2018053国家高新技术研究发展计划(863计划)课题 012AA02A513

摘要: 目的通过检测转化生长因子β1(TGF-β1)在系统性红斑狼疮(SLE)病人外周血的表达,分析其与临床资料的相关性。方法选择56例SLE病人(观察组)和35名健康志愿者(对照组),根据是否合并狼疮肾炎(LN),将56例SLE病人分为合并LN组和无LN组,收集SLE病情活动指数(SLEDAI)等临床资料及实验室检查。采用ELISA方法检测血清TGF-β1,并将检测指标与临床资料及实验室检查指标作相关性分析。结果SLE合并LN病人TGF-β1水平低于对照组(P < 0.05)。低活动组SLE病人TGF-β1水平低于高活动组SLE病人(P < 0.05)。观察组病人外周血血清在关节炎受累的病人组中表达较高(P < 0.05),抗U1RNP抗体、抗Sm-D1抗体阳性的病人组中表达较低(P < 0.05);TGF-β1的水平与SLEDAI、C3、红细胞沉降率、C反应蛋白无相关性(P>0.05),与外周血RBC计数呈正相关(P < 0.05),与24 h尿蛋白定量、血清IgM、球蛋白和天门冬氨酸氨基转移酶的水平呈负相关(P < 0.05)。结论TGF-β1具有双向免疫调节的作用,可能参与SLE的肾脏及关节病理。

English Abstract

  • 系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性的、系统性自身免疫性疾病。大量致病性自身抗体及细胞因子的产生、免疫复合物的沉积、多系统损害为该病的主要特点[1-2]。转化生长因子β(TGF-β)家族包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三个密切相关的成员,由血小板、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞分泌。TGF-β1是一种抑制性细胞因子,介导免疫耐受,抑制过度炎症反应。同时,TGF-β1又是纤维胶原合成强大的诱导剂,可促进胶原的合成、分泌、加工和交联,同时TGF-β1还可促进其他基质分子如纤连蛋白、血小板反应蛋白-1等的分泌,在致纤维化过程中发挥重要作用,参与肾脏纤维化及狼疮肾炎(LN)病理[3-4]。针对TGF-β1在自身免疫失衡中的研究不少,但结果有所争议[5]。本研究检测TGF-β1在SLE病人外周血血清的表达,旨在分析其表达是否异常并进一步分析其临床意义。

    • 选择2014年11月至2015年4月在我院住院的56例SLE病人作为观察组,其中男3例,女53例,年龄15~72岁;选择同期31名健康志愿者作为对照组,其中男2名,女29名,年龄23~51岁。2组年龄、性别、种族等均匹配。SLE的诊断依据1997年美国风湿病协会(ACR)制定的SLE分类标准[6]。SLE病人疾病活动度的评估依据SLE病情活动指数(SLEDAI)评估标准[7]。LN的诊断依据:在确诊为SLE的基础上,有肾脏损害表现,如持续性蛋白尿(>0.5 g/d,或>3+)或管型尿(可为红细胞、血红蛋白、颗粒等)。

      根据SLEDAI将56例SLE病人分为低活动组(SLEDAI<10分,36例)和高活动组(SLEDAI≥10分,20例)。根据是否合并LN,将56例SLE病人分为合并LN组(24例)和无LN组(32例)。

    • 采集2组研究对象的外周血。每例外周血分两部分,一部分分离血清,4 ℃ 1 000 g离心5 min。Eppendorf管保留双份血清,-70 ℃冻存备用。另一部分送医院检验科检查血常规、生化常规、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白(IgG/IgM/IgA)、补体(C3/C4),间接荧光法抗核抗体/抗ds-DNA抗体半定量检测、免疫印迹法抗核抗体(ANA)谱12项(抗nucleo抗体、抗dsDNA抗体、抗histone抗体、抗sm-D1抗体、抗U1snRNP抗体、抗SSA/Ro60抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗centromere抗体、抗Jo-1抗体、抗P0抗体)定性检测。留取2组研究对象的尿液,用作尿常规检查。SLE病人另留取24 h尿液检测总蛋白。ELISA法检测TGF-β1,严格按照试剂盒要求的步骤进行。

    • TGF-β1 ELISA试剂盒购自美国eBioscience公司(eBioscience, San Diego, CA, USA)。

    • iMark酶标仪(美国BIORAD公司);常规实验室检查所需仪器:血常规(LH780型血液自动分析仪)、生化常规(AU5800型自动分析仪)、免疫球蛋白及补体(IMMAGE 800 Immunochemistry System)均为Beckman Coulter Inc.Brea, CA, USA。ANA及抗ds-DNA抗体检测试剂盒购自德国欧蒙公司(Euroimmun Inc.Luebeck, Germany)。

    • 采用t(或t′)检验、方差分析和q检验、直线相关分析。

    • SLE合并LN组病人TGF-β1水平低于对照组和无LN组(P < 0.05);低活动组SLE病人TGF-β1水平低于高活动组(P < 0.05)(见表 2)。

      分组 n TGF-β1水平
      对照组 31 13 143.27±5 559.21
      SLE无LN组 32 12 671.98±7 767.39
      SLE合并LN组 24 9 382.07±7 558.16*
      F 3.24
      P < 0.05
      MS组内 8 448 944 526.714
      q检验:与对照组比较*P < 0.05

      表 1  TGF-β1在不同肾脏病变组间水平比较(x±s;pg/mL)

      分组 n TGF-β1水平
      对照组 31 13 143.27±5 559.21
      低活动组 36 9 656.62±6 895.79*
      高活动组 20 14 151.73±8 610.00
      F 3.47
      P < 0.05
      MS组内 8 447 618 709.108
      q检验:与对照组比较*P < 0.05

      表 2  TGF-β1在不同病情活动分组间水平比较(x±s;pg/mL)

    • 根据主要症状体征的有无以及主要自身抗体的阳性与否分为阳性组与阴性组,2组病人间TGF-β1的水平比较结果显示,在关节炎受累的病人组中表达较高(P < 0.05),抗U1RNP抗体、抗Sm-D1抗体阳性的病人组中表达较低(P < 0.05),按其他症状分组病人之间的TGF-β1的水平差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      分组 关节炎 肾脏病变 血液系统受累 抗核抗体 抗nucleo抗体 抗ds-DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗Sm-D1抗体 抗U1RNP抗体 抗SSA60抗体 抗SSA52抗体 抗SSB抗体 抗Scl70抗体 抗着丝点抗体 抗P0抗体
      阳性病人 14 531.19±7 953.88 9 382.07±7 558.16 8 385.79±7 102.27 11 426.78±8 427.06 13 754.51±4 399.53 12 468.50±7 723.76 10 731.77±6 049.50 7 721.93±7 324.27 7 989.33±7 120.39 9 010.22±7 872.57 9 675.81±8 615.69 8 450.39±9 030.97 15 173.14±7 433.60 10 833.72±8 339.85 9 419.91±7 139.34
      阴性病人 9 954.35±7 414.93 12 671.98±7 767.39 12 332.90±8 023.78 10 353.20±5 420.00 10 508.17±8 693.03 10 681.64±8 313.75 11 342.72±8 734.77 12 752.45±8 103.02 13 880.56±8 086.54 13 441.48±7 760.51 12 054.39±7 717.40 11 794.93±7 809.33 10 920.25±8 098.88 11 211.47±8 123.91 12 394.92±8 535.41
      t 2.04 1.59 1.63 0.33 1.61* 0.76 0.23 2.05 2.65 1.98 0.99 1.13 0.88 0.09 1.28
      P < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05

      表 3  外周血血清TGF-β1分别在不同症状病人组间的比较(x±s;pg/mL)

    • 观察组病人外周血血清TGF-β1的水平与SLEDAI(r=0.190)、C3(r=-0.028)、ESR(r=-0.080)、C反应蛋白(CRP)(r=0.037)无相关性(P>0.05),与外周血RBC计数呈正相关(r=0.342, P < 0.05),与24 h尿蛋白定量(r=-0.413)、血清IgM(r=-0.312)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)(r=-0.321)的水平呈负相关(P < 0.05)。

    • TGF-β1是TGF-β家族在淋巴器官中最丰富的形式,并发挥主要的免疫调节功能。其机制是通过结合1型和2型跨膜受体,以及通过激活Smad通路诱导信号转导[3-4]。TGF-β1缺陷小鼠发展为消耗综合征,伴有多灶性、过度炎症反应和组织坏死,导致器官衰竭与死亡。它们还增强了自身免疫活性,例如产生针对SLE相关核抗原的自身抗体,并导致Ig在肾脏肾小球中沉积[8-9]

      有缺陷的TGF-β1信号通路导致自我靶向免疫应答的激活。在T细胞中特异性缺乏激酶结构域的TGF-β RII的显性失活突变导致自发性T细胞分化和迟发性自身免疫疾病,其特征在于:多个器官中炎性浸润和自身抗体产生[10]。而在T细胞中敲除条件性TGF-β RII等位基因,将导致TGF-β信号转导完全消除,进而导致侵袭性早发、多器官、自身免疫相关病变,小鼠死亡率为100%[11]。重要的是,TGF-β1给药或过表达已显示缓解多种动物自身免疫性疾病[12-13]

      人类SLE和小鼠TGF-β系统缺陷引起的疾病,具有几个共同特征。例如,它们都是多器官炎症性疾病;都有自身抗体(抗Sm和抗ds-DNA抗体)产生;都有自身反应T细胞的自发激活。另外,在TGF-β1敲除小鼠中发现IgG沉积于肾小球中,这在人类LN的免疫组织中也有类似发现[14]。我们发现SLE合并LN病人组外周血血清TGF-β1的表达低于对照组,这与之前的一些研究结果一致。比如BECKER-MEROK等[15]研究发现:血清TGF-β1水平降低可能是SLE中的常态。他们发现TGF-β1低表达与疾病活动及严重器官损害相关。

      研究[16]显示,肌酐较高的病人和肾小球滤过率较高以及累及肾脏的病人中,TGF-β1水平较低。强烈提示TGF-β1与狼疮肾损害之间的相关性[16]。本研究也发现:LN病人组外周血血清TGF-β1的表达低于对照组。在SLE肾损害中,血清低水平的TGF-β1是旁观者还是直接原因?TGF-β1通过直接或间接的方式在免疫调节中起着关键作用。TGF-β1直接抑制T细胞活化,Th1和Th2分化,以及树突状细胞成熟。TGF-β1信号转导对于CD4+ CD25+ T调节细胞维持Foxp3表达和T调节细胞功能至关重要,TGF-β1通过诱导CD4+CD25+T细胞,在治疗SLE方面具有潜在的临床应用价值[17]。给予兔抗小鼠胸腺细胞球蛋白加TGF-β1治疗,可以缓解MRL/lpr狼疮小鼠的病情,减少蛋白尿[18],表明在这些疾病状况下TGF-β1的抗炎特性。研究[19]表明:在皮肤中过表达潜在TGF-β1的小鼠被保护免受抗GBM新月体肾小球肾炎,可能通过Smad7介导,抑制的核因子-κB依赖性肾炎和TGF-β/Smad2/3依赖性纤维化。因此推测低表达的TGF-β1使其的肾保护作用受损,从而可能促成其成为活动性SLE病人肾脏损害的发病机制之一。

      另一方面,TGF-β1是最有效的诱导剂,调节上皮-间质转化(EMT)的过程。已知小管上皮细胞EMT显著促进肾间质纤维化和慢性肾脏疾病[20]。肾小管间质异常存在于大多数LN病人中,而且肾小管间质损伤是终末期肾病的强预测因子[21]。小鼠实验已经表明过表达活性TGF-β1导致严重的肾损伤及进行性肾纤维化[22-23]。因此TGF-β1可能在自身免疫疾病的发生和进展过程中发挥双重作用[5]。早期,免疫细胞生成TGF-β1减少导致免疫紊乱和自身免疫病。而靶器官中TGF-β1的表达上调,诱导小鼠局部纤维化和终末期器官损伤[5]

      本研究发现, 血清TGF-β1的水平在观察组与对照组之间无明显差异。然而有研究[16]表明,与健康女性相比,女性SLE病人的血清TGF-β1水平降低。不过,根据SLEDAI将病人进行分组后我们发现血清TGF-β1水平高活动病人组>健康对照组>低活动病人组。分析其原因,可能与TGF-β1具有双向免疫调节功能的特性有关:在健康人群中,由于没有炎症的刺激,人体内只存在少量的TGF-β1;而在自身免疫初期,血清TGF-β1水平升高,起正向调控作用,随着病情进展,血清TGF-β1以潜在形式入侵到靶器官,比如关节的滑膜内、肾小球或肾间质内。血清TGF-β1水平随之下降,免疫调节功能下降,自身免疫反应异常,自身抗体及免疫球蛋白合成增加,展现致病性作用。经过激素及免疫抑制剂的干预治疗后,血清TGF-β1得以升高,继续发挥免疫调节的作用。

      我们还发现TGF-β1的水平在关节炎受累的病人组中表达较高。体外研究[24]发现,在RA病人血清中发现TGF-β1呈高表达。另有研究[25]显示:TGF-β1在RA滑膜中有大量表达,参与RA的关节病理,可能是由于TGF-β1刺激肉芽组织与新血管形成,促进炎细胞浸润滑膜。TGF-β1一方面促进多种免疫细胞生长和分化,同时诱导细胞外基质成分的产生,缓解炎性因子的致炎作用;另一方面可以刺激滑膜细胞的增生,产生大量新血管。

      本研究中观察组病人外周血血清TGF-β1的水平与SLEDAI、ESR、CRP无明显相关性,但是与外周血RBC计数呈正相关,与24 h尿蛋白定量、血清IgM和AST的水平呈负相关。TGF-β1的水平在抗U1RNP抗体、抗Sm-D1抗体阳性的病人组中表达较低。其他研究[16]有类似发现:TGF-β1与血小板计数显著正相关,和ESR负相关。TGF-β1水平和血小板数量之间相关性很强,表明血小板可能是另一个影响SLE病人TGF-β1水平的重要组分。总TGF-β1水平与器官损害的严重程度,尤其是肾脏密切相关,而活性TGF-β1与之无关[16]

      本研究中没有发现TGF-β1水平和SLEDAI评分之间具有相关性,可能由于:第一,SLE累及系统的变异性与多样性;第二,疾病活动度高的狼疮病人使用的激素及免疫抑制剂较多。众所周知,使用免疫抑制疗法,例如糖皮质激素,免疫细胞以及扩增的调节性T细胞产生的TGF-β1增加。因此,在具有高疾病活性的病人中更积极的免疫抑制疗法可以提高TGF-β1水平。

      综上所述,SLE合并LN病人组外周血血清TGF-β1的表达低于健康人,高活动病人组高于低活动病人组,TGF-β1具有双向免疫调节的作用,参与SLE的肾脏及关节病理,与外周血RBC计数、24 h尿蛋白定量、血清IgM和AST具有相关性。

参考文献 (25)

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