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急性缺血性脑卒中主要是由于脑供血障碍而导致的脑组织发生缺血及缺氧而出现坏死以及软化而形成梗死的脑血管疾病，在脑血管疾病中十分常见，其主要特点为临床发病率高、致残及致死率高、复发率高等[1]。当前，指南推荐临床对于缺血性脑血管疾病的临床治疗主要是采用动/静脉溶栓、抗凝、扩容、扩血管及血管内干预等方面的治疗途径，然而目前尚未发现一种有效治疗急性缺血性脑卒中的神经保护类药物。目前，临床上使用较多的一种方法是阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓治疗[2]。“时间窗”和溶栓药物是影响急性脑卒中溶栓治疗效果的重要因素，已形成共识且被实践反复证明；但rt-PA剂量既往延续欧美0.9 mg/kg的剂量，随着日本指南推荐应用0.6 mg/kg的剂量和我国的临床实践，小剂量rt-PA用量越来越被重视。rt-PA是一种重组组织型纤溶酶原激活剂，通过与纤维蛋白结合，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓。rt-PA是目前各国急性缺血性脑卒中治疗指南中推荐的用于脑卒中治疗的首选药物。由于各国间存在种族、体质、危险因素等多方面个体差异的不同，rt-PA的使用剂量需要进行临床深入探究。本研究旨在探讨小剂量rt-pA在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的神经保护作用。现作报道。
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入组对象为2011年12月至2014年10月入住我院的82例急性缺血性脑卒中病人，均经CT、MRI、DSA等影像学手段确诊。将本组病人按照给药剂量随机分为对照组(39例)与观察组(45例)。对照组男22例，女17例；年龄58~73岁；心房纤维颤动(房颤)病史9例，高血压病史29例，糖尿病史9例，吸烟19例。观察组男25例，女18例；年龄55~76岁；房颤病史11例，高血压病史31例，糖尿病史11例，吸烟22例。2组病人在性别、年龄、房颤病史、高血压病史、糖尿病史及吸烟等方面的资料均具有可比性。
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根据Kidwell与Warach的分类，明确急性缺血性脑卒中定义为快速进展的脑功能缺损，后期可被MRI、CT或者DSA确诊的病例，主要包括如下几点纳入标准[3]：(1)美国国立卫生院卒中量表神经功能缺损评分(NIHSS)为4~26分；(2)接受过rt-PA溶栓治疗；(3)基线时CT或者MRI表现阴性或者低信号区域小于三分之一血管供血区；(4)由于进展性卒中确切的恶化时间难以确定，因此纳入所有病人的时间窗限定在自有症状出现到接受治疗的72 h范围之内，便于分析延迟时间窗对病人预后的影响。
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主要包括[4]：(1)颅内出血、有蛛网膜下腔出血征象的病人；(2)近期有手术病人；(3)脑卒中发作时伴有癫痫的病人；(4)近7 d进行过动脉穿刺的病人；(5)口服抗凝药物的病人；(6)血小板计数 < 100×109/L病人；(7)血糖浓度 < 2.7 mmol/L的低血糖病人和血糖浓度>22.2 mmol/L的糖尿病病人，或经治疗后在时间窗内血糖未达标的病人；(8)伴有严重心、肝、肾疾病病人或晚期的肿瘤病人。
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2组病人在溶栓时间窗内，头颅CT检测无出血，血常规血糖检测正常，根据病人既往有无血液疾病及口服抗凝药物史，无严重心肝肾疾病史后，可酌情等或不等凝血四项、肝肾功能检测结果回报，观察组给予0.6 mg/kg小剂量的rt-PA(德国勃林格殷格翰公司生产)进行溶栓治疗；对照组按0.9 mg/kg常规剂量给予病人rt-PA溶栓治疗，来院到溶栓的时间(DNT)约60 min。2组病人溶栓治疗1 d后复查病人头颅CT或MRA，排除颅内出血后，给予病人口服阿司匹林100~200 mg/d。
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分别于术后12 h及24 h对病人进行神经功能缺损评分，具体的评分标准采用目前公认的Zea Longa“六分法”，即：未发生任何神经功能缺损症状为0分；无法伸展对侧前爪为1分；朝对侧旋转为2分；朝对侧倾倒为3分；无自主活动并发意识障碍为4分；死亡为5分。分值越高，则表明神经功能缺损程度越严重[3]。
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比较2组治疗前后NHISS评分、中国卒中量表(CSS)评分、生活能力(BI指数)，统计不良反应发生情况。
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采用t(或t′)检验和χ2检验。
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治疗前，2组病人NHISS评分差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组病人NHISS评分均明显小于治疗前(P＜0.01)，且观察组病人低于对照组(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 治疗前 治疗后 对照组 39 15.38±3.27 8.30±1.07 观察组 45 16.03±4.96 7.59±0.58 t′ — 0.72 3.70 P — >0.05 < 0.01 表 1 2组治疗前后NHISS评分变化情况比较(x±s；分)
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治疗前，2组病人CSS评分和BI指数评分差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，2组病人CSS评分均明显小于治疗前(P＜0.01)，且观察组低于对照组(P＜0.05)；BI指数评分均明显高于治疗前(P＜0.01)，但2组间BI指数评分差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 2)。
分组 CSS评分 BI指数 治疗前 对照组 22.59±4.28 53.96±9.79 观察组 23.22±4.57 54.03±10.08 t 0.65 0.03 P >0.05 >0.05 治疗后 对照组 16.08±2.17△△ 80.77±12.35△△ 观察组 14.96±1.59△△ 83.98±15.29△△ t 2.66* 1.05 P < 0.05 < 0.05 *示t′值；组内配对t检验:△△P < 0.01 表 2 2组治疗前后CSS评分及BI指数变化情况比较(x±s；分)
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对照组治疗后不良反应总发生率10.26%与观察组的11.63%差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 3)。
分组 n 牙龈出血 消化道出血 脑出血 总发生[n；百分率(%)] χ2 P 对照组 39 2 1 1 4(10.26) 观察组 45 1 2 2 5(11.63) 0.02 ＞0.05 合计 84 3 3 3 9(10.71) 表 3 2组病人不良反应发生率的比较
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缺血性卒中病理生理学机制主要包括三种：血栓形成、栓塞以及血流动力学紊乱。改善缺血性卒中的预后的两个主要途径包括[5-6]：(1)改善缺血脑组织供血状况；(2)保护缺血脑组织，在出现不可逆损伤之前，给缺血脑组织及时供血。脑梗死早期给予溶栓治疗，可显著减少脑梗死体积大小，改善临床症状及体征，从而降低病死率。溶栓治疗的时机是影响临床治疗效果的关键因素，目前国内外很多专家学者均认为在脑梗死发病3~6 h之内为缺血治疗的时间窗，是急性脑梗死最有效且最有希望的临床治疗方法，不仅可以使得病灶体积缩小，神经功能恢复良好，且安全性高。而恢复缺血脑组织血流最为有效的方法就是溶栓治疗，美国国立神经病与卒中研究院对624例3 h内的脑梗死病人进行rt-PA静脉溶栓治疗，结果表明治疗组极轻或者无致残率比安慰剂治疗组高30%以上，此研究结果提示对选择性病例进行超早期溶栓治疗可取得非常理想的临床效果，发病到开始溶栓治疗的时间间隔越短，急性缺血性脑卒中病人获益越大[7-8]。
rt-PA是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，可选择性地与纤维蛋白结合，在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶而起到溶解血栓的目的。rt-PA全身溶栓作用不明显，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。本研究中，2组实验溶栓好转率较高，颅内出血转换率较低，可能与本实验努力缩短溶栓时间有关。对大部分致病危险因素确切，病史了解，来院后只行颅脑CT、血常规、血糖及心电图等检查，不等凝血四项及肝肾功能检测结果(至少需要45 min[9])即行溶栓，极大地缩短溶DNT时间。溶栓剂量问题，美国及欧洲缺血性脑卒中治疗指南建议0.9 mg/kg为rt-PA静脉溶栓标准治疗剂量，日本缺血性脑卒中治疗指南推荐rt-PA的使用剂量为0.6 mg/kg[10]。目前中国缺少相关大规模循证医学研究，往往延用欧美指南剂量，也就是药品说明书的0.9 mg/kg剂量。鉴于中国人与欧美人在种族、体质及脑卒中危险因素等方面的不同，按照0.9 mg/kg国际标准剂量治疗是否完全适合，目前国内研究有很大争议[11]。本研究显示小剂量和常规剂量组在疗效、预后及安全性比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明小剂量rt-PA静脉溶栓治疗同样安全有效，0.6 mg/kg极可能是较为适合中国人的rt-PA给药剂量。小剂量rt-PA溶栓治疗在确保有效性的前提下，可能降低大剂量治疗带来的牙龈出血、消化道出血、脑出血等并发症的风险，而且减轻了病人的经济负担。
综上所述，小剂量与常规剂量rt-PA均可有效治疗急性缺血性脑卒中，且对神经具有较好的保护作用，在临床上推广小剂量，可提高药物经济学水平。
小剂量阿替普酶在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的神经保护作用
Neuroprotective effects of the intravenous thrombolysis with a small dose alteplase in the treatment of acute ischemic stroke
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摘要:
目的探讨小剂量阿替普酶（rt-PA）在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的神经保护作用。 方法将82例急性缺血性脑卒中病人按照rt-PA给药剂量随机分为对照组（39例）与观察组（43例）；对照组给予常规剂量（0.9 mg/kg）rt-PA进行治疗，观察组给予小剂量（0.6 mg/kg）rt-PA进行治疗。比较2组治疗前后神经功能缺损评分（NHISS评分）、中国卒中量表（CSS）评分、生活能力（BI指数）评分以及不良反应发生情况。 结果治疗后，2组病人NHISS评分及CSS评分均明显小于治疗前（P < 0.01），且观察组病人低于对照组（P < 0.01和P < 0.05）；BI指数评分均明显高于治疗前（P < 0.01），但2组间BI指数差异无统计学意义（P>0.05）；对照组治疗后不良反应总发生率10.26%，与观察组的11.63%差异无统计学意义（P>0.05）。 结论小剂量与常规剂量rt-PA均可有效治疗急性缺血性脑卒中，且对神经具有较好的保护作用，应在临床上进行推广，以提高药物经济学水平。 Abstract:ObjectiveTo investigate the neuroprotective effects of the intravenous thrombolysis with a small dose alteplase(rt-PA) in the treatment of acute ischemic stroke. MethodsEighty-two patients with acute ischemic stroke was divided into the control group(n=39) and observation group(n=45) according to the administration dosage of rt-PA.The control group were treated with conventional dose(0.9 mg/kg) of rt-PA, and the observation group were treated with small dose(0.6 mg/kg) of rt-PA.The neurological deficit score(NHISS score), CSS score and BI index score before and after treatment, and incidence of adverse reactions between two groups were compared. ResultsAfter treatment, the scores of NHISS and CSS in two groups were significantly lower than those before treatment(P < 0.01), which in observation group was lower than that in control group(P < 0.05 and P < 0.01).After treatment, the scores of BI index in two groups were significantly higher than that before treatment(P < 0.01), and the difference of which between two groups was not statistically significant(P>0.05).The total incidence rates of adverse reactions in control group and observation group after treatment were 10.26% and 11.63%, respectively, and the difference of which between two groups was not statistically significant(P>0.05). ConclusionsBoth small-dose and conventional dose rt-PA in the treatment of acute ischemic stroke are effective, which has a good protective effect on nerve.It should be clinically practiced in order to improve the level of pharmacoeconomics. -
Key words:
- stroke /
- alteplase /
- small dose /
- intravenous thrombolysis /
- neurological deficit score
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表 1 2组治疗前后NHISS评分变化情况比较(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗后 对照组 39 15.38±3.27 8.30±1.07 观察组 45 16.03±4.96 7.59±0.58 t′ — 0.72 3.70 P — >0.05 < 0.01 
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表 2 2组治疗前后CSS评分及BI指数变化情况比较(x±s；分)
分组 CSS评分 BI指数 治疗前 对照组 22.59±4.28 53.96±9.79 观察组 23.22±4.57 54.03±10.08 t 0.65 0.03 P >0.05 >0.05 治疗后 对照组 16.08±2.17△△ 80.77±12.35△△ 观察组 14.96±1.59△△ 83.98±15.29△△ t 2.66* 1.05 P < 0.05 < 0.05 *示t′值；组内配对t检验:△△P < 0.01
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表 3 2组病人不良反应发生率的比较
分组 n 牙龈出血 消化道出血 脑出血 总发生[n；百分率(%)] χ2 P 对照组 39 2 1 1 4(10.26) 观察组 45 1 2 2 5(11.63) 0.02 ＞0.05 合计 84 3 3 3 9(10.71)
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