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经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎的临床研究

杨青松 胡月鹏 陶春杰 郭美荣 李辰 杜靖

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经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎的临床研究

    作者简介: 杨青松(1974-), 男, 副主任医师
  • 基金项目:

    河北省科技计划项目 162777261

  • 中图分类号: R697.33

Study on the clinical effect of transrectal ultrasound-guided prostate therapy device combined with levofloxacin in the treatment of prostatitis

  • CLC number: R697.33

  • 摘要: 目的分析经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎的临床效果。方法选取190例前列腺炎病人,随机分组2组,每组95例,对照组予以左氧氟沙星静脉滴注治疗,观察组予以经直肠前列腺治疗仪+左氧氟沙星直肠导入治疗,比较2组治愈率、总有效率、复发率、治疗前后慢性前列腺炎症状(NIH-CPSI)评分、最大尿流率(MFR)、平均尿流率(AFR)、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平。结果观察组治愈率、总有效率均明显高于对照组(P < 0.01),复发率明显低于对照组(P < 0.01);观察组治疗后疼痛症状、排尿症状、症状严重程度、生活质量影响程度评分均明显低于对照组(P < 0.01),MFR、AFR明显高于对照组(P < 0.01);观察组治疗后MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6均明显低于对照组(P < 0.01)。结论经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,能缓解病人临床症状,改善前列腺局部免疫介导的炎症反应,提高治愈率,降低复发率,疗效显著。
  • 表 1  一般资料比较[n; 百分率(%)]

    一般资料 对照组
    (n=95)
    观察组
    (n=95)
    χ2 P
    年龄/岁 40.09±5.05 38.92±4.96 1.61* > 0.05
    病程/月 10.31±2.16 9.89±1.95 1.41* > 0.05
    体质量/kg 66.39±5.70 68.02±6.01 1.91* > 0.05
    既往急性发病史 5(5.26) 3(3.16) 0.13 > 0.05
    左氧氟沙星应用史 26(27.37) 30(31.58) 0.41 > 0.05
    饮酒史 68(71.58) 63(66.32) 0.62 > 0.05
    吸烟史 51(53.68) 54(56.84) 0.19 > 0.05
    NIH分型
      Ⅰ型 4(4.21) 5(5.26)
      Ⅱ型
      Ⅲ型
    44(46.32)
    41(43.16)
    41(43.16)
    47(49.47)
    2.63 > 0.05
      Ⅳ型 6(6.32) 2(2.11)
    疾病严重程度
      轻度 29(30.53) 32(33.68)
      中度 58(61.05) 59(62.11) 0.81# > 0.05
      重度 8(8.42) 4(4.21)
    合并疾病
      高脂血症 6(6.32) 4(4.21) 0.42 > 0.05
      糖尿病 5(5.26) 3(3.16) 0.52 > 0.05
      心脏病 3(3.16) 6(6.32) 0.47 > 0.05
      高血压 4(4.21) 3(3.16) 0.00 > 0.05
    注:疾病严重程度根据慢性前列腺炎症状(NIH-CPSI)评分评定,轻度:1~9分,中度:10~29分,重度:>30分;*示t检验; #示秩和检验
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    表 2  2组疗效、复发率比较[n;百分率(%)]

    分组 n 疗效 复发
    治愈 显效 有效 无效 总有效
    观察组 95 68(71.58) 19(20.00) 6(6.32) 2(2.11) 93(97.89) 5(5.26)
    对照组 95 21(22.11) 35(36.84) 22(23.16) 17(17.89) 78(82.11) 18(18.95)
    uc 7.05 13.16 8.36
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01
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    表 3  2组治疗前、后NIH-CPSI评分、尿流率比较(x±s)

    分组 n NIH-CPSI评分/分 尿流率/(mL/s)
    疼痛症状 排尿症状 症状严重程度 生活质量影响程度 MFR AFR
    治疗前
      观察组 95 13.61±5.79 4.02±2.14 14.73±6.02 3.51±0.76 12.91±1.65 7.10±1.49
      对照组 95 12.89±4.63 3.98±1.83 15.00±5.75 3.62±0.81 13.29±2.01 7.02±1.53
         t 0.95 * 0.14 0.32 0.97 1.42 0.37
         P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
    治疗后
      观察组 95 3.16±0.88 1.16±0.38 2.89±0.73 1.03±0.12 20.03±4.22 11.64±3.27
      对照组 95 7.31±1.05 2.71±0.40 6.17±0.94 2.41±0.25 16.14±3.19 9.05±2.86
         t 29.53 27.38 26.86 * 48.50 * 7.17 5.81
         P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    *示t′值
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    表 4  2组治疗前、后前列腺液相关指标水平比较(x±s)

    分组 n MIP-1α/
    (ng/L)
    MIP-2/
    (μg/mL)
    SIgA/
    (μg/mL)
    VCAM-1/
    (μg/mL)
    IL-2/
    (ng/mL)
    IL-6/
    (ng/mL)
    治疗前
      观察组 95 44.02±6.98 60.91±12.03 115.84±46.91 92.55±27.16 1.55±0.69 1.96±0.52
      对照组 95 43.26±8.13 58.65±10.21 120.01±55.31 90.33±31.14 1.58±0.60 1.89±0.46
         t 0.69 1.40 0.56 0.52 0.32 0.98
         P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
    治疗后
      观察组 95 15.16±5.02 24.01±5.42 69.17±23.36 56.81±19.26 0.31±0.14 0.71±0.45
      对照组 95 21.14±4.33 32.00±3.91 81.17±16.00 69.48±21.73 0.90±0.22 1.22±0.27
         t 8.79 11.65 * 4.13 4.25 22.05 9.47
         P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    *示t′值
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-10-30
  • 录用日期:  2019-06-30
  • 刊出日期:  2019-08-15

经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎的临床研究

    作者简介: 杨青松(1974-), 男, 副主任医师
  • 河北省沧州市人民医院 泌尿男科, 061000
基金项目:  河北省科技计划项目 162777261

摘要: 目的分析经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎的临床效果。方法选取190例前列腺炎病人,随机分组2组,每组95例,对照组予以左氧氟沙星静脉滴注治疗,观察组予以经直肠前列腺治疗仪+左氧氟沙星直肠导入治疗,比较2组治愈率、总有效率、复发率、治疗前后慢性前列腺炎症状(NIH-CPSI)评分、最大尿流率(MFR)、平均尿流率(AFR)、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平。结果观察组治愈率、总有效率均明显高于对照组(P < 0.01),复发率明显低于对照组(P < 0.01);观察组治疗后疼痛症状、排尿症状、症状严重程度、生活质量影响程度评分均明显低于对照组(P < 0.01),MFR、AFR明显高于对照组(P < 0.01);观察组治疗后MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6均明显低于对照组(P < 0.01)。结论经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,能缓解病人临床症状,改善前列腺局部免疫介导的炎症反应,提高治愈率,降低复发率,疗效显著。

English Abstract

  • 前列腺炎又称前列腺精囊炎,是一种常见前列腺疾病,可发于任何年龄段男性,其中以青年、中年男性较为常见,发病率较高,约占泌尿男科门诊25%以上,病人多伴有慢性下腹疼痛、尿道刺激等症状,日常生活受到困扰,且易受精神紧张影响出现性功能障碍,影响家庭和谐[1-2]。由于前列腺炎患病部位隐晦,具有迁延不愈、反复发作特点,且药物不易透过前列腺脂质包膜,是临床治疗难点之一[3-4]。以往前列腺炎常规治疗多采用单一或联合药物经口服、静脉滴注方式给药,但受前列腺解剖学结构影响,难以取得预期效果。经直肠超声前列腺治疗仪基于超声技术,可通过导管将药物送入靶点,提高局部药物浓度;左氧氟沙星是一种喹诺酮类药物,对淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、大肠埃希菌等病原体具有较强抗菌作用[5-6]。本研究选取190例前列腺炎病人,以左氧氟沙星静脉滴注治疗为对照,分析经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星的应用价值。现作报道。

    • 选取2016年11月至2018年1月我院收治的190例前列腺炎病人,随机分组2组,每组95例,2组年龄、病程、体质量、既往急性发病史、左氧氟沙星应用史、饮酒史、吸烟史、美国国立卫生研究院(NIH)分型、疾病严重程度、合并疾病等资料差异均有统计学意义(P>0.05)(见表 1)。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。

      一般资料 对照组
      (n=95)
      观察组
      (n=95)
      χ2 P
      年龄/岁 40.09±5.05 38.92±4.96 1.61* > 0.05
      病程/月 10.31±2.16 9.89±1.95 1.41* > 0.05
      体质量/kg 66.39±5.70 68.02±6.01 1.91* > 0.05
      既往急性发病史 5(5.26) 3(3.16) 0.13 > 0.05
      左氧氟沙星应用史 26(27.37) 30(31.58) 0.41 > 0.05
      饮酒史 68(71.58) 63(66.32) 0.62 > 0.05
      吸烟史 51(53.68) 54(56.84) 0.19 > 0.05
      NIH分型
        Ⅰ型 4(4.21) 5(5.26)
        Ⅱ型
        Ⅲ型
      44(46.32)
      41(43.16)
      41(43.16)
      47(49.47)
      2.63 > 0.05
        Ⅳ型 6(6.32) 2(2.11)
      疾病严重程度
        轻度 29(30.53) 32(33.68)
        中度 58(61.05) 59(62.11) 0.81# > 0.05
        重度 8(8.42) 4(4.21)
      合并疾病
        高脂血症 6(6.32) 4(4.21) 0.42 > 0.05
        糖尿病 5(5.26) 3(3.16) 0.52 > 0.05
        心脏病 3(3.16) 6(6.32) 0.47 > 0.05
        高血压 4(4.21) 3(3.16) 0.00 > 0.05
      注:疾病严重程度根据慢性前列腺炎症状(NIH-CPSI)评分评定,轻度:1~9分,中度:10~29分,重度:>30分;*示t检验; #示秩和检验

      表 1  一般资料比较[n; 百分率(%)]

    • (1) 纳入标准:符合中国中西医结合学会男科专业委员会制定《慢性前列腺炎中西医结合诊疗专家共识(2015年)》[7]中相关诊断标准①伴有反复、长期会阴、腰骶部、生殖器等部位疼痛,并伴有尿痛、尿急、尿频、排尿困难等尿路感染症状;②直肠指诊发现前列腺肿胀、表面光滑、张力增大,明显触痛,部分病人伴有心动过速、体温升高,形成脓肿者可触及波动感;③血细菌培养可有阳性发现,尿中可见白细胞、菌落,前列腺按摩前后“两杯法”检查白细胞计数(WBC)≥10个/视野,卵磷脂小体消失或减少;自愿签署知情同意书;无尿道或前列腺手术史。(2)排除标准:伴有精神、认知功能异常者;合并尿道狭窄者;依从性较差者;前列腺癌者;合并终末期疾病者;存在相关药物过敏史者;心肌梗死者;合并药物无法控制高血压者。

    • 予以经直肠前列腺治疗仪+左氧氟沙星直肠导入治疗,治疗前嘱病人排便、排尿。(1)常规消毒铺巾,超声前列腺治疗仪(南京早春医疗器械有限公司,ZC8800A型探头直径约4 cm,选择连续发射方式,功率设为3.2 W,频率设为1.79 MHz,会阴部涂抹耦合剂,探头对准会阴部,以顺/逆时针缓慢进行移动,1 min移动10~30圈,移动半径控制在2 cm左右,20分钟/次,隔日重复1次治疗,每周治疗3次,共治疗2周。(2)取右侧膝胸体位,一次性治疗头应用石蜡油充分润滑,连接输液瓶,嘱病人深呼吸,缓缓插入治疗头至肛门约7 cm,注意调节治疗头声头辐射面方向对准前列腺,打开导入开关,左氧氟沙星注射液[葵花药业集团(冀州)有限公司,国药准字H20084239]0.3 g与0.9%氯化钠注射液100 mL混合液经直肠缓慢导入,1次/天,共治疗2周。

    • 予以左氧氟沙星注射液0.3 g,与0.9%氯化钠注射液100 mL充分混合后静脉滴注,1次/天,共治疗2周。

    • 检测前3 d禁止性生活。(1)嘱病人尽力憋尿,达膀胱最大容量后全力排尿,应用尿流计(上海精诚医疗器械有限公司,WD-NL-100型)检测最大尿流率(MFR)、平均尿流率(AFR)水平。(2)通过按摩法收集前列腺液,遗去第1滴,选用北京普利生仪器有限公司的全自动酶标仪、放射免疫分析仪及配套试剂盒,以放射免疫分析法测定分泌型免疫球蛋白A(SIgA)水平,以酶联免疫吸附法测定巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平。

    • 治愈:会阴疼痛、排尿困难、尿频尿急等症状消失,前列腺液WBC<“+”,卵磷脂小体“3+”~“4+”;显效:临床症状明显好转,前列腺液WBC、卵磷脂小体均改善≥“2+”;有效:临床症状有所缓解,前列腺液WBC、卵磷脂小体改善“+”;无效:临床症状未缓解,前列腺液检查无明显变化。治愈率=治愈例数/总例数×100%;总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

    • (1) 治愈率、总有效率。(2)临床症状变化:治疗前后以NIH-CPSI评分进行评价,该量表包含疼痛症状(0~21分)、排尿症状(0~10分)、症状严重程度(0~21分)、生活质量影响程度(0~6分)4个维度,分数越高,对应维度越严重。(3)治疗前后MFR、AFR水平。(4)治疗前后MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6水平。(5)随访3个月,统计复发率。

    • 采用t检验和χ2检验。

    • 观察组治愈率、总有效率明显高于对照组,复发率(5.26%)明显低于对照组(18.95%)(P<0.01)(见表 2)。

      分组 n 疗效 复发
      治愈 显效 有效 无效 总有效
      观察组 95 68(71.58) 19(20.00) 6(6.32) 2(2.11) 93(97.89) 5(5.26)
      对照组 95 21(22.11) 35(36.84) 22(23.16) 17(17.89) 78(82.11) 18(18.95)
      uc 7.05 13.16 8.36
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01

      表 2  2组疗效、复发率比较[n;百分率(%)]

    • 治疗前2组NIH-CPSI评分、尿流率比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组疼痛症状、排尿症状、症状严重程度、生活质量影响程度评分均明显低于对照组(P < 0.01),MFR、AFR明显高于对照组(P < 0.01)(见表 3)。

      分组 n NIH-CPSI评分/分 尿流率/(mL/s)
      疼痛症状 排尿症状 症状严重程度 生活质量影响程度 MFR AFR
      治疗前
        观察组 95 13.61±5.79 4.02±2.14 14.73±6.02 3.51±0.76 12.91±1.65 7.10±1.49
        对照组 95 12.89±4.63 3.98±1.83 15.00±5.75 3.62±0.81 13.29±2.01 7.02±1.53
           t 0.95 * 0.14 0.32 0.97 1.42 0.37
           P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
      治疗后
        观察组 95 3.16±0.88 1.16±0.38 2.89±0.73 1.03±0.12 20.03±4.22 11.64±3.27
        对照组 95 7.31±1.05 2.71±0.40 6.17±0.94 2.41±0.25 16.14±3.19 9.05±2.86
           t 29.53 27.38 26.86 * 48.50 * 7.17 5.81
           P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      *示t′值

      表 3  2组治疗前、后NIH-CPSI评分、尿流率比较(x±s)

    • 2组治疗前MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6比较,差异无统计学意义(P>0.05),观察组治疗后MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6均明显低于对照组(P < 0.01)(见表 4)。

      分组 n MIP-1α/
      (ng/L)
      MIP-2/
      (μg/mL)
      SIgA/
      (μg/mL)
      VCAM-1/
      (μg/mL)
      IL-2/
      (ng/mL)
      IL-6/
      (ng/mL)
      治疗前
        观察组 95 44.02±6.98 60.91±12.03 115.84±46.91 92.55±27.16 1.55±0.69 1.96±0.52
        对照组 95 43.26±8.13 58.65±10.21 120.01±55.31 90.33±31.14 1.58±0.60 1.89±0.46
           t 0.69 1.40 0.56 0.52 0.32 0.98
           P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
      治疗后
        观察组 95 15.16±5.02 24.01±5.42 69.17±23.36 56.81±19.26 0.31±0.14 0.71±0.45
        对照组 95 21.14±4.33 32.00±3.91 81.17±16.00 69.48±21.73 0.90±0.22 1.22±0.27
           t 8.79 11.65 * 4.13 4.25 22.05 9.47
           P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      *示t′值

      表 4  2组治疗前、后前列腺液相关指标水平比较(x±s)

    • 目前前列腺炎治疗尚缺乏统一标准,大多采用抗菌药物作为一线治疗手段。左氧氟沙星为氧氟沙星左旋体,体外抗菌活性提高2倍左右,给药方法灵活,可抑制细菌DNA解旋酶活性,促使病原体DNA合成过程中断,阻碍其复制,从而导致细菌死亡[8-10]。SEO等[11]对慢性细菌性前列腺炎病人前列腺分泌物中分离出粪肠球菌菌株的抗菌药物耐药性进行分析发现,左氧氟沙星敏感性较佳。但前列腺解剖学结构是一个肌性腺体,被一层较为致密结缔组织膜环包,其外分布有毛细血管,而腺体内血管很少,故左氧氟沙星采用口服、静滴等常见给药方法难以将药物送达至病变局部。部分学者考虑到上述因素,对治疗方法进行了一定改进探索,亦取得一定成就。如林英立等[12]联合应用左氧氟沙星与前列腺按摩治疗前列腺炎,发现病人前列腺液常规白细胞减少,临床症状得到缓解。但其按摩方法以手动方式实施,长期、规律按摩才可见效,效率较低,受病人依从性影响较大,临床推广受限。

      泌尿学及超声技术发展使前列腺炎治疗取得突破性进步,经直肠超声前列腺治疗仪即产生于这一背景,可通过借助仪器与导管直接送入药物于靶点,近年来受到相关学者及临床关注。韩广玮等[13]通过建立大鼠前列腺炎模型发现,超声治疗可提高大鼠前列腺组织通透性。尚永刚等[14]报道指出,超声治疗能增加前列腺炎模型大鼠病灶内抗菌药物浓度。宫满成等[15-16]研究应用经超声电导前列腺治疗仪直肠给药,药物可到达病灶,治疗后总有效率分别为90%、92%,仍存在提升空间,其原因一方面与所选药物有关,另一方面与其未应用促进药物吸收方法有关。

      本研究在以往研究基础上尝试应用经直肠前列腺治疗仪+左氧氟沙星直肠导入治疗前列腺炎,结果显示观察组治愈率、总有效率高于对照组,亦高于以上学者研究,复发率低于对照组,提示经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,能提高疾病治愈率,降低复发率,疗效显著。同时本研究还发现,观察组治疗后疼痛症状、排尿症状、症状严重程度、生活质量影响程度评分显著低于对照组,MFR、AFR高于对照组,说明经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,能改善病人临床症状。超声前列腺治疗仪是一种前列腺理疗设备,利用连续发射超声波在会阴部实施治疗,具有以下原理与作用:(1)超声波经耦合剂传入机体,能带动组织细胞在分子水平做机械运动,促使细胞摩擦、旋转、震荡,可改变细胞膜通透性,促进血液循环;(2)超声波体内振动摩擦可产生温热效应,软化组织,促使前列腺内腺管畅通,优化新陈代谢,促进药物吸收;(3)超声作用于机体组织细胞时,可产生微声流,经直肠导入的左氧氟沙星可在其作用下发生解聚进入细胞内,并弥散在局部病灶,有利于药效良好发挥[17-19]。目前临床采用理疗方法大多不能与抗菌药物配合,本研究借助临床经验及相关理论对方法进行改进,不仅能实现左氧氟沙星靶向性治疗,亦可通过理疗促进药物吸收,完美结合了理疗与抗菌药物,技术先进,疗效显著,具有临床推广优势。

      此外前列腺炎发病原因较为复杂,目前已明确与前列腺局部免疫反应有关。MIP-1α、MIP-2是两种免疫相关炎性因子,既往研究[20-21]表明,前列腺炎病人前列腺液MIP-1α、MIP-2水平显著高于正常人群。MIP-1α可破坏细胞外基质,MIP-2可促进中性粒细胞聚集,介导局部过度免疫反应,损伤前列腺组织。有学者认为,MIP-1α、MIP-2未来可成为治疗前列腺炎的新靶点[22]。前列腺液中SIgA由泌尿生殖道内浆细胞分泌,参与黏膜免疫与炎症反应发生[23];VCAM-1本质属于免疫球蛋白超家族,能穿过血管壁进入组织,可与其他粘附因子共同作用介导白细胞聚集[24];IL-2具有促进T、B细胞增殖作用,可增加抗体水平,诱导细胞免疫反应;IL-6具有调节B细胞生长、增强NK细胞杀伤力、增强T细胞功能作用。根据既往研究,前列腺炎病人前列腺液及血清IL-2、IL-6水平高于健康对照者,可见其水平降低可从侧面评估疗效[25-26]。本研究在以上研究基础上发现,观察组治疗后MIP-1α、MIP-2、SIgA、VCAM-1、IL-2、IL-6均显著低于对照组,提示经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,可改善前列腺局部免疫介导的炎症反应,有助于缓解病情。另左氧氟沙星经直肠给药能避免静脉滴注给药的肝脏首过效应,安全性亦得到提高。值得注意的是,前列腺炎致病菌可为细菌,本研究虽选用抗菌谱广泛左氧氟沙星作为抗菌药物,但不同类型病原体及个体对药物敏感性存在差异,故未能取得100%总有效率,临床应用时可在抗菌药物治疗前实施细菌学及抗菌药物敏感性检查,以将病人受益最大化。

      综上所述,经直肠超声导入前列腺治疗仪联合左氧氟沙星治疗前列腺炎,能缓解病人临床症状,改善前列腺局部免疫介导的炎症反应,提高治愈率,降低复发率,疗效显著。

参考文献 (26)

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