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受环境污染、人口老龄化、吸烟人数上升等众多因素的影响，我国肺癌发病率及死亡率均呈逐年上升趋势，我国大部分地区肺癌已成为发病率最高的恶性肿瘤。对于早、中期肺癌，手术根治是控制淋巴转移以及肺动脉结构进行性病变的主要方法，能保留并保护正常的肺组织，延长病人生存时间[1]。但我们在临床观察中发现，手术对肺组织有损伤，术后肺功能会出现明显下降，并出现严重的炎症反应与应激反应等。因此，降低肺癌根治术肺损伤，术后及时改善肺功能及炎性反应对肺癌根治术病人短期预后的提升具有十分重要的意义[2]。近年来研究发现氨溴索具有较强的抗炎、抗氧化以及肺保护作用，在部分胸外科手术后咳嗽、呼吸困难中具有一定的运用效果，但临床报道以小剂量居多[3]。针对肺癌根治术造成的肺损伤及炎性、氧化应激反应，我院在围手术期运用大剂量氨溴索静脉滴注，旨在改善术后早期肺功能及炎症反应。现作报道。
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纳入2016年2月至2018年10月我院收治的90例非小细胞肺癌(NSCLC)病人，根据数字表法随机分为对照组与观察组。观察组男28例，女17例，年龄43~70岁；鳞癌30例，腺癌15例；TNM分期Ⅰ期8例，Ⅱa期17例，Ⅱb期20例。对照组男30例，女15例，年龄48~70岁；鳞癌28例，腺癌17例；TNM分期Ⅰ期8例，Ⅱa期17例，Ⅱb期20例。2组一般资料均具有可比性。
纳入标准：(1)经组织病理学检查证实为NSCLC，TNM分期Ⅰ~Ⅱb期[4]；(2)年龄18~70岁，病人或家属对手术方案知情同意，并签知情同意书；(3)无凝血功能障碍，未合并其他严重疾病；(4)KPS评分＞40分，预计生存时间＞3个月。排除标准：(1)合并哮喘、肺结核等其他影响肺功能疾病；(2)小细胞肺癌或淋巴结转移；(3)术前经放射或化疗药物治疗。
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2组均进行胸腔镜根治手术，手术原则为原发灶的彻底切除，进行系统性纵隔淋巴结清扫，尽可能将正常肺组织保留。对照组手术前1 d与术后5 d给予常规剂量(60 mg/d)氨溴索静脉滴注治疗，60 mg混于100 mL 0.9%氯化钠溶液分两次静脉给药，连续治疗6 d。观察组采用大剂量(500 mg/d)氨溴索静脉滴注治疗，500 mg混于100 mL 0.9%氯化钠溶液分两次静脉给药，连续治疗6 d。术后给予常规引流、抗感染治疗、营养干预、维持酸碱平衡与水电解质平衡等。
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(1)住院相关指标：记录住院时间与抗菌药物使用时间。(2)肺功能与咳痰难易程度：采用德国耶格Care Fusion肺功能仪检测术前、术后5 d肺活量25%呼气流速(PEF25)、1秒用力呼气量(FEV1)、肺活量(FVC)；咳痰难易程度评分：0分，无难度；1分，容易咳出；2分，较难咳出；3分，很难咳出。(3)血清炎性因子水平：治疗前后抽取空腹肘静脉血，离心(1500 r/min，15 min)分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素6(IL-6)、IL-8、C反应蛋白(CRP)水平。(4)不良反应及胸片情况：记录术后并发症发生以及胸片检查情况。
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采用χ2检验、t检验、方差分析和q检验。
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2组术后5 d肺功能指标均明显低于术前，咳痰难易程度评分明显高于术前(P < 0.01)。观察组术后5 d PEF25明显高于对照组，咳痰难易程度评分低于对照组(P < 0.01和P < 0.05)(见表 1)。
分组 n PEF25/(L/s) FEV1/L FVC/L 咳痰难易程度评分/分 术前 观察组 45 3.34±0.58 2.12±0.34 2.65±0.54 1.21±0.23 对照组 45 3.38±0.52 2.15±0.31 2.64±0.61 1.19±0.26 t — 0.34 0.44 0.08 0.39 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 术后5 d 观察组 45 2.97±0.51** 1.92±0.45** 2.29±0.50** 1.45±0.30** 对照组 45 2.61±0.48** 1.77±0.28** 2.10±0.62** 1.60±0.32** t — 3.45 1.90 1.60 2.29 P — < 0.01 ＞0.05 ＞0.05 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01 表 1 2组手术前后肺部功能比较($\overline x \pm s$)
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2组术后1 d血清IL-6、IL-8、CRP水平较术前明显升高，观察组术后5 d IL-6、IL-8、CRP水平均明显高于术前和低于术后1 d，观察组术后1 d、5 d组IL-6、IL-8、CRP水平均明显低于对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 术前 术后1 d 术后5 d F P MS组内 IL-6/ (ng/L) 观察组 11.65±1.56 19.23±3.18** 12.32±1.24## 168.79 < 0.01 4.695 对照组 11.47±1.52 26.23±3.72** 16.54±2.41**## 957.16 < 0.01 7.319 t 0.55 9.60 10.44 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — IL-8/(ng/L) 观察组 4.23±0.67 12.23±1.12** 5.12±0.45**## 1361.76 < 0.01 0.635 对照组 4.20±0.51 19.34±1.87** 8.01±0.78**## 1917.89 < 0.01 1.455 t 0.24 21.88 21.53 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — CRP/(mg/L) 观察组 4.63±0.89 18.23±3.45** 6.45±1.00**## 537.32 < 0.01 4.565 对照组 4.64±0.87 24.34±4.11** 10.34±2.12**## 626.51 < 0.01 7.381 t 0.05 7.64 11.02 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — q检验：与术前比较**P < 0.01；与术后1 d组比较##P < 0.01 表 2 2组血清炎性因子水平比较($\overline x \pm s$)
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观察组住院时间、抗菌药物使用时间均明显低于对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n 住院时间/d 抗菌药物使用时间/d 观察组 45 9.12±2.01 4.32±1.56 对照组 45 12.07±2.98 6.01±1.69 t — 5.51 4.93 P — < 0.01 < 0.01 表 3 2组住院指标比较($\overline x \pm s$)
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2组病人并发症差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 4)。术后胸片显示，病人均出血纵隔向术侧移位，膈肌升高等情况；对照组3例，观察组1例病人出现炎性病灶，1例表现为局限性脓胸。
分组 n 肺部感染 肺不张 脓胸 心律失常 χ2 P 观察组 45 1 0 0 1 2.24 ＞0.05 对照组 45 3 2 1 2 合计 90 4 2 1 3 表 4 2组并发症比较
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随着内镜技术的进步，胸腔镜肺癌根治术手术得到逐渐推广，既往创伤大、风险高的开胸手术逐渐减少。但术中病灶切除、纵隔淋巴结清扫等也会产生一定的组织损伤，术后常表现为呼吸困难、咳痰、无力，肺功能显著下降[5]。肺癌根治术的肺损伤主要表现在以下几个方面：手术造成纤毛损伤、气道分泌物增加，阻塞气道；全麻后抑制下呼吸道黏膜纤毛运动，损害肺表面活性物质，肺顺应性减弱，增加小气道阻力，黏膜清除能力下降；手术创伤造成炎症因子、自由基大量分泌等造成肺组织受损，术中肺组织出现缺氧、缺血以及再灌注损伤[6]。上述情况均会引起肺功能损伤，同时术后容易出现肺部感染、肺不张等并发症，影响手术的短期预后。因此围手术期保护病人肺功能，降低炎症反应具有十分重要的意义[7]。
本研究结果显示两组术后肺功能指标均显著低于术前，表明手术相关肺损伤对病人呼吸功能产生显著影响。对照组病人术后进行引流、抗感染治疗、营养干预、维持酸碱平衡与水电解质平衡等常规处理，术后5 d时PEF25、FEV1、FVC逐渐升高，但观察组术后5 d PEF25明显高于对照组(P < 0.01)，这与围手术期大剂量氨溴索的运用具有直接联系。氨溴索为溴乙新有效代谢物之一，是呼吸疾病治疗中常用黏痰溶解药物，能够促进促进重症支气管炎、哮喘排痰并提高呼吸功能[8]。近年研究显示其是还具有多种生物学效应，不仅能用于呼吸疾病的治疗，还有效预防并改善胸外科引起的肺损伤[9]。目前国内肺癌根治术围手术期氨溴索常用量为60~150 mg/d，但有关报道显示治疗急性呼吸窘迫综合征病人时200~600 mg/d的氨溴索剂量能获得更好的临床疗效，且不增加药物不良反应[10]。因此本研究对肺癌病人围手术期给予500 mg/d的氨溴索剂量，旨在加快病人肺功能的恢复，促进炎性因子水平降低。
本研究结果显示，观察组术后5 d IL-6、IL-8、CRP水平均明显高于术前和低于术后1 d，且观察组术后1 d、5 d组IL-6、IL-8、CRP水平均明显低于对照组(P < 0.01)，表明大剂量氨溴索不仅能有效提高术后受损的肺功能，还有助于血清炎性因子水平恢复正常。我们认为主要有以下原因：(1)术前大剂量的氨溴索对肺泡Ⅱ型上皮细胞具有刺激作用，促进其合成并分泌肺表面活性物质，使术后肺泡表面张力下降，能预防肺泡塌陷，起到保护肺组织的作用[11]；(2)术后持续的大剂量氨溴索给予还能协同抗菌药物的抗菌作用，KANIE等[12]报道大剂量氨溴索能提高重症肺炎大鼠抗菌药物肺组织/血浆浓度比，增强肺转运能力，从而减少抗菌药物治疗时间，本研究观察组住院时间、抗菌药物使用时间均显著低于对照组(P < 0.01)；(3)大剂量氨溴索有助于改善气管黏液大量分泌现象，使分泌物的浆液/黏液比增加，有助于排痰，保证气道畅通[13]；(4)此外，大剂量氨溴索的清除氧自由基、抗氧化以及抗感染功效也能进一步保护肺组织，同时降低肺部感染、脓胸等并发症发生[14]。综上所述，围手术期大剂量氨溴索能降低肺癌根治术病人肺损伤，促进肺功能的恢复，改善术后炎症反应，降低抗菌药物使用时间。
大剂量盐酸氨溴索注射液对肺癌病人术后肺功能恢复的效果
Effect of high-dose ambroxol hydrochloride injection on postoperative lung function recovery in lung cancer patients
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摘要:
目的探讨大剂量氨溴索注射液对肺癌病人术后肺功能恢复的效果。 方法纳入90例非小细胞肺癌病人，随机分为对照组与观察组，均采用胸腔镜根治手术，对照组手术前1 d与术后5 d给予常规剂量（60 mg/d）氨溴索静滴治疗，观察组采用大剂量（500 mg/d）氨溴索静滴治疗。比较2组病人住院相关指标、手术前后肺功能及血清炎性因子水平变化以及并发症发生情况。 结果2组术后5 d肺功能指标均明显低于术前，咳痰难易程度评分明显高于术前（P < 0.01）。观察组术后5 d PEF25明显高于对照组，咳痰难易程度评分低于对照组（P < 0.01和P < .05）。2组术后1 d血清IL-6、IL-8、CRP水平较术前明显升高，观察组术后5 d IL-6、IL-8、CRP水平均明显高于术前和低于术后1 d，观察组术后1 d、5 d组IL-6、IL-8、CRP水平均明显低于对照组（P < 0.01）。观察组住院时间、抗菌药物使用时间均明显低于对照组（P < 0.01）。2组并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论围手术期大剂量氨溴索能降低肺癌根治术病人肺损伤，促进肺功能的恢复，改善术后炎症反应，降低抗菌药物使用时间。 Abstract:ObjectiveTo explore the therapeutic effects of high-dose ambroxol hydrochloride injection on postoperative lung function recovery in patients with lung cancer. MethodsNinety patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC) were randomly divided into the control group and observation group according to the digital table method.All patients were treated with thoracoscopic radical surgery.Before 1 day and after 5 days of operation, the control group and observation group were intravenously treated with the conventional dose of ambroxol(60 mg/d) and high-dose ambroxol(500 mg/d), respectively.The hospital-related indicators, lung function and serum levels of inflammatory factors before and after surgery, and complications were compared between two groups. ResultsThe postoperative pulmonary function indexes and score of expectoration degree of two groups after operation were significantly lower and higher than those before operation, respectively(P < 0.01).The PEF25 level and score of expectoration degree in observation group after 5 days of operation were significantly higher and lower than those in control group(P < 0.01 and P < 0.05).The serum levels of IL-6, IL-8 and CRP in two groups after 1 day of operation significantly increased compared with before operation, the serum levels of IL-6, IL-8 and CRP in observation group after 5 days of operation were significantly higher and lower than those before operation and after 1 day of operation, respectively, and the serum levels of IL-6, IL-8 and CRP in observation group after 1 day and 5 days of operation were significantly lower than those in control group(P < 0.01).The hospitalization time and antibacterial use time in observation group were significantly lower than those in control group(P < 0.01).There was no statistical significance in incidence rate of complications between two groups(P < 0.05). ConclusionsThe perioperative application of high-dose ambroxol can reduce lung injury, promote recovery of lung function, improve postoperative inflammatory response, and reduce antibacterial use time in patients with radical lung cancer. -
Key words:
- ambroxol /
- high-dose /
- radical lung cancer /
- lung resection of function /
- inflammatory factor
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表 1 2组手术前后肺部功能比较(
$\overline x \pm s$ 分组 n PEF25/(L/s) FEV1/L FVC/L 咳痰难易程度评分/分 术前 观察组 45 3.34±0.58 2.12±0.34 2.65±0.54 1.21±0.23 对照组 45 3.38±0.52 2.15±0.31 2.64±0.61 1.19±0.26 t — 0.34 0.44 0.08 0.39 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 术后5 d 观察组 45 2.97±0.51** 1.92±0.45** 2.29±0.50** 1.45±0.30** 对照组 45 2.61±0.48** 1.77±0.28** 2.10±0.62** 1.60±0.32** t — 3.45 1.90 1.60 2.29 P — < 0.01 ＞0.05 ＞0.05 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01 
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表 2 2组血清炎性因子水平比较(
$\overline x \pm s$ 分组 术前 术后1 d 术后5 d F P MS组内 IL-6/ (ng/L) 观察组 11.65±1.56 19.23±3.18** 12.32±1.24## 168.79 < 0.01 4.695 对照组 11.47±1.52 26.23±3.72** 16.54±2.41**## 957.16 < 0.01 7.319 t 0.55 9.60 10.44 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — IL-8/(ng/L) 观察组 4.23±0.67 12.23±1.12** 5.12±0.45**## 1361.76 < 0.01 0.635 对照组 4.20±0.51 19.34±1.87** 8.01±0.78**## 1917.89 < 0.01 1.455 t 0.24 21.88 21.53 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — CRP/(mg/L) 观察组 4.63±0.89 18.23±3.45** 6.45±1.00**## 537.32 < 0.01 4.565 对照组 4.64±0.87 24.34±4.11** 10.34±2.12**## 626.51 < 0.01 7.381 t 0.05 7.64 11.02 — — — P ＞0.05 < 0.01 < 0.01 — — — q检验：与术前比较**P < 0.01；与术后1 d组比较##P < 0.01
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表 3 2组住院指标比较(
$\overline x \pm s$ 分组 n 住院时间/d 抗菌药物使用时间/d 观察组 45 9.12±2.01 4.32±1.56 对照组 45 12.07±2.98 6.01±1.69 t — 5.51 4.93 P — < 0.01 < 0.01
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表 4 2组并发症比较
分组 n 肺部感染 肺不张 脓胸 心律失常 χ2 P 观察组 45 1 0 0 1 2.24 ＞0.05 对照组 45 3 2 1 2 合计 90 4 2 1 3
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