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我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位,其病理类型以食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)为主,临床上大部分病人就诊时,已无手术指征或不能耐受手术,放化疗是这类病人最主要的治疗手段,但并不是所有的病人都能从中受益,大部分病人治疗效果较差。因此,如果能在治疗前预测评估病人对治疗的敏感性,将对指导临床医生制定个体化的治疗方案具有重要意义。本研究通过回顾性分析研究接受同步放化疗的ESCC病例,分析膜联蛋白A1(annexin A1, ANXA1)的表达水平与ESCC放化疗敏感性和预后之间的关系,以期为预测ESCC病人放化疗敏感性和预后提供有重要价值的分子生物学指标。
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ANXA1主要在ESCC细胞质、细胞膜上表达,呈黄色或棕黄色(见图 1)。ANXA1阴性表达者27例(27/60, 45.0%),阳性表达者33例,阳性表达率为55.0%(33/60)。
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对60例ESCC病人放化疗敏感性进行评价,其中11例CR,24例PR,19例SD,6例PD,总有效率为58.3%(35/60);ANXA1在放化疗敏感组中的阳性表达率为62.8%(22/35),比放化疗抵抗组中的阳性表达率44.0%(11/25)略高,但差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n ANXA1表达 χ2 P + - 放化疗敏感组 35 22 13 放化疗抵抗组 25 11 14 2.10 >0.05 合计 60 33 27 表 1 不同ANXA1表达水平在不同放化疗敏感性ESCC中的表达情况
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全组病人随访率为100%,其中位总生存时间为14.5个月, 平均总生存时间为16.9个月;Log-rank生存分析显示,ANXA1阳性表达组的中位生存时间(15个月)比阴性表达组长(12个月)长,ANXA1阳性表达组1、2、3、4、5年生存率依次为69.7%、39.4%、12.1%、3.0%、0.0%,高于阴性表达组1、2、3年生存率(分别为59.3%、14.8%、0.0%)(χ2=5.18,P < 0.05)。
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ANXA1的表达与ESCC病人性别、年龄、病变部位、病变长度、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性(P>0.05),而与病人KPS评分、肿瘤分化程度有关(P < 0.01和P < 0.05)(见表 2)。
项目 n ANXA1表达 χ2 P + - 性别 男 47 28 19 0.18 > 0.05 女 13 5 8 年龄/岁 ≤60 26 19 7 3. 75 > 0.05 > 60 34 14 20 KPS评分/分 < 80 14 11 3 10.38 < 0.01 ≥80 46 22 24 病变部位 颈段/胸上段 25 12 13 0.36 > 0.05 胸中/下段 35 21 14 病变长度/cm < 7 46 24 22 0. 43 > 0.05 ≥7 14 9 5 分化程度 低分化 24 10 14 4. 95 < 0.05 中/高分化 36 23 13 T分级 T1/T2 30 16 14 0. 07 > 0.05 T3/T4 30 17 13 N分级 N0 12 7 5 0. 07 > 0.05 N1 48 26 22 M分级 M0 19 11 8 2. 09 > 0.05 M1 41 22 19 临床分期 Ⅱ期 11 6 5 Ⅲ期 8 5 3 0.21 > 0.05 Ⅳ期 41 22 19 表 2 ANXA1的表达与ESCC临床病理特征的关系
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单因素生存分析显示,病人的KPS评分、肿瘤分化程度、病变长度、T分期、N分期、M分期、临床分期、放化疗敏感性和ANXA1的表达与病人预后密切相关(P < 0.05~P < 0.01),不同性别、年龄、病变部位病人的生存率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
项目 n 生存率/% χ2 P 1年 3年 5年 性别 男 47 63.8 6.4 0 0.03 > 0.05 女 13 69.2 7.7 0 年龄/岁 ≤60 26 68.9 6.7 0 3.27- . > 0.05 > 60 34 53.3 0.0 0 KPS评分/分 < 80 14 38.5 7.7 0 11.69 < 0.01 ≥80 46 72.3 8.5 0 病变部位 颈段/胸上段 25 64.0 8.0 0 0.28 > 0.05 胸中/下段 35 65.7 2.9 0 病变长度/em < 7 46 69.6 8.7 4.57 < 0.05 ≥7 14 50.0 0.0 0 分化程度 低分化 24 50.0 4.2 0 11.17 < 0.01 中/高分化 36 75.0 8.3 0 T分级 T1/T2 30 63.3 13.3 0 2.23 < 0.05 T3/T4 30 53.3 0.0 0 N分级 N0 12 62.5 8.3 0 1.31 < 0.05 N1 48 33.3 6.2 0 M分级 M0 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05 M1 41 61.0 2.4 0 临床分期 Ⅱ期/Ⅲ期 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05 IV期 4I 61.0 2.4 0 放化疗敏感性 敏感 35 74.3 11.4 0 2.98 < 0.05 抵抗 25 60.0 0.0 0 ANXAI表达 阳性 33 69.7 12.1 0 5.18 < 0.05 阴性 27 59.3% 0.0 0 表 3 影响ESCC预后的单因素分析
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将单因素分析结果中有统计学意义的指标作为自变量,生存时间为因变量,纳入Cox回归模型中分析,结果显示,病人KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1表达水平是影响ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01) (见表 4)。
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) KPS评分 1.366 0.428 10.179 <0.01 3.92(1.69~9.07) 分化程度 -0.419 0.203 4.264 <0.01 0.66 (0.44~0.98) 临床分期 0.205 0.225 0.831 <0.05 1.23 (0.70~1.91) 放化疗敏感性 0.637 0.337 3.579 <0.01 1.89 (0.98~3.66) ANXA1表达 -0.739 0.373 3.939 <0.05 0.48 (0.23~0.99) 表 4 影响ESCC预后的Cox多因素分析
不同放化疗敏感性食管鳞状细胞癌中膜联蛋白A1的表达及预后因素分析
Expression of annexin A1 in ESCC with different chemoradiotherapy sensitivity and prognostic factors of ESCC
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摘要:
目的观察膜联蛋白A1(annexin A1,ANXA1)在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组织中的表达情况,并探讨ANXA1与ESCC放化疗敏感性和预后的关系。 方法回顾性收集有病理学依据,接受同步放化疗ESCC的病理组织标本60例,根据RECIST标准对放化疗敏感性进行评价,将病人分为放化疗敏感组和放化疗抵抗组。应用免疫组织化学法检测ANXA1的表达,将病人分为ANXA1阳性表达组和阴性表达组,分析ANXA1表达水平与ESCC放化疗敏感性和生存预后的关系。 结果60例ESCC组织中ANXA1的阳性表达率为55.0%(33/60);其在放化疗敏感组中的阳性表达率为62.8%(22/35),略高于放化疗抵抗组44.0%(11/25),但差异无统计学意义(P>0.05)。ANXA1的表达与ESCC病人性别、年龄、病变长度、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性(P>0.05)。KPS评分、肿瘤分化程度、病变长度、T分期、N分期、M分期、临床分期、放化疗敏感性和ANXA1的表达与病人预后密切相关(P < 0.05~P < 0.01)。Cox回归模型多因素分析显示,KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1表达是影响入组ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。ANXA1阳性表达组病人的中位总生存时间长于阴性表达组的中位总生存时间(P < 0.05)。 结论ANXA1的表达与ESCC放化疗敏感性未见明显相关性,但与ESCC病人的临床预后相关,ANXA1表达阴性提示预后不良,推测ANXA1可能是影响ESCC病人预后的独立危险因素。 Abstract:ObjectiveTo study the expression level of annexin A1(ANXA1) in esophageal squamous cell carcinoma(ESCC), and correlations of ANXA1 with chemoradiotherapy sensitivity and prognosis of ESCC. MethodsThe clinical data of 60 ESCC patients treated with concurrent radiochemotherapy were retrospectively analyzed, and the patients were divided into the chemoradiotherapy sensitive group and chemoradiotherapy resistance group according to the RECIST standard.The expression level of ANXA1 was detected using immunohistochemistry SP method, and the patients were divided into the ANXA1 positive and negative expression groups.The relationship between the expression level of ANXA1, and chemoradiotherapy sensitivity and prognosis of ESCC were analyzed. ResultsThe positive expression rate of ANXA1 in 60 ESCC tissue samples was 55.0%.The positive ratios of ANXA1 expression in chemoradiotherapy sensitive group and chemoradiotherapy resistance group were 62.8%(22/35) and 44.0%(11/25), respectively, the difference of which was not statistically significant(P>0.05).There was no significant correlation between the expression level of ANXA1, and gender, age, lesion length, T grading, N grading, M grading and clinical staging of ESCC patients(P>0.05).Univariate analysis showed that KPS score, tumor differentiation degree, length of lesion, T grading, N grading, M grading, clinical staging, chemoradiotherapy sensitivity and ANXA1 level were closely related to the prognosis of patients (P < 0.05 to P < 0.01).The multivariate analysis of Cox regression model showed that the KPS score, tumor differentiation degree, clinical staging, chemoradiotherapy sensitivity and ANXA1 level were the independent risk factors affecting the prognosis of ESCC patients(P < 0.05 to P < 0.01).The median total survival time in ANXA1 positive expression group was longer than that in negative expression group(P < 0.05). ConclusionsThe expression of ANXA1 is not obviously correlated with chemoradiotherapy sensitivity, but is correlated with prognosis of ESCC.The negative expression of ANXA1 suggests the poor outcome of ESCC, and ANXA1 may be an independent risk factor influencing the prognosis of patients with ESCC. -
表 1 不同ANXA1表达水平在不同放化疗敏感性ESCC中的表达情况
分组 n ANXA1表达 χ2 P + - 放化疗敏感组 35 22 13 放化疗抵抗组 25 11 14 2.10 >0.05 合计 60 33 27 表 2 ANXA1的表达与ESCC临床病理特征的关系
项目 n ANXA1表达 χ2 P + - 性别 男 47 28 19 0.18 > 0.05 女 13 5 8 年龄/岁 ≤60 26 19 7 3. 75 > 0.05 > 60 34 14 20 KPS评分/分 < 80 14 11 3 10.38 < 0.01 ≥80 46 22 24 病变部位 颈段/胸上段 25 12 13 0.36 > 0.05 胸中/下段 35 21 14 病变长度/cm < 7 46 24 22 0. 43 > 0.05 ≥7 14 9 5 分化程度 低分化 24 10 14 4. 95 < 0.05 中/高分化 36 23 13 T分级 T1/T2 30 16 14 0. 07 > 0.05 T3/T4 30 17 13 N分级 N0 12 7 5 0. 07 > 0.05 N1 48 26 22 M分级 M0 19 11 8 2. 09 > 0.05 M1 41 22 19 临床分期 Ⅱ期 11 6 5 Ⅲ期 8 5 3 0.21 > 0.05 Ⅳ期 41 22 19 表 3 影响ESCC预后的单因素分析
项目 n 生存率/% χ2 P 1年 3年 5年 性别 男 47 63.8 6.4 0 0.03 > 0.05 女 13 69.2 7.7 0 年龄/岁 ≤60 26 68.9 6.7 0 3.27- . > 0.05 > 60 34 53.3 0.0 0 KPS评分/分 < 80 14 38.5 7.7 0 11.69 < 0.01 ≥80 46 72.3 8.5 0 病变部位 颈段/胸上段 25 64.0 8.0 0 0.28 > 0.05 胸中/下段 35 65.7 2.9 0 病变长度/em < 7 46 69.6 8.7 4.57 < 0.05 ≥7 14 50.0 0.0 0 分化程度 低分化 24 50.0 4.2 0 11.17 < 0.01 中/高分化 36 75.0 8.3 0 T分级 T1/T2 30 63.3 13.3 0 2.23 < 0.05 T3/T4 30 53.3 0.0 0 N分级 N0 12 62.5 8.3 0 1.31 < 0.05 N1 48 33.3 6.2 0 M分级 M0 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05 M1 41 61.0 2.4 0 临床分期 Ⅱ期/Ⅲ期 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05 IV期 4I 61.0 2.4 0 放化疗敏感性 敏感 35 74.3 11.4 0 2.98 < 0.05 抵抗 25 60.0 0.0 0 ANXAI表达 阳性 33 69.7 12.1 0 5.18 < 0.05 阴性 27 59.3% 0.0 0 表 4 影响ESCC预后的Cox多因素分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) KPS评分 1.366 0.428 10.179 <0.01 3.92(1.69~9.07) 分化程度 -0.419 0.203 4.264 <0.01 0.66 (0.44~0.98) 临床分期 0.205 0.225 0.831 <0.05 1.23 (0.70~1.91) 放化疗敏感性 0.637 0.337 3.579 <0.01 1.89 (0.98~3.66) ANXA1表达 -0.739 0.373 3.939 <0.05 0.48 (0.23~0.99) -
[1] D'ACUNTO CW, GBELCOVA H, FESTA M, et al.The complex understanding of Annexin A1 phosphorylation[J].Cell Signal, 2014, 26(1):173. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.09.020 [2] RONG BX, CAI XG, YANG SY.Annexin A1 in malignant tumors:current opinions and controversies[J].Int J Biol Markers, 2014, 29(1):8. doi: 10.5301/jbm.5000046 [3] ÁLVAREZTEIJEIRO S, MENE'NDEZ ST, VILLARONGA M, et al.Annexin A1 down-regulation in head and neck squamous cell carcinoma is mediated via transcriptional control with direct involvement of miR-196a/b[J].Sci Rep, 2017, 7(1):6790. doi: 10.1038/s41598-017-07169-w [4] RODRIGO JP, GARCIA-PEDRERO JM, FERNANDEZ MP, et al.Annexin A1 expression in nasopharyngeal carcinoma correlates with squamous differentiation.[J].Am J Rhinol, 2016, 19(5):483. [5] DENG S, WANG J, HOU L, et al.Annexin A1, A2, A4 and A5 play important roles in breast cancer, pancreatic cancer and laryngeal carcinoma, alone and/or synergistically[J].Oncol Lett, 2013, 5(1):107. doi: 10.3892/ol.2012.959 [6] 杨进, 马水根, 袁朝军, 等.Annexin A1和VEGF-C在食管鳞状细胞癌中表达及其临床意义[J].医学信息, 2014, 27(8):41. [7] BHARDWAJ A, GANESAN N, TACHIBANA K, et al.Annexin A1 Preferentially Predicts Poor Prognosis of Basal-Like Breast Cancer Patients by Activating mTOR-S6 Signaling[J].PLoS One, 2015, 10(5):e0127678. doi: 10.1371/journal.pone.0127678 [8] SATO Y, KUMAMOTO K, SAITO K, et al.Up-regulated Annexin A1 expression in gastrointestinal cancer is associated with cancer invasion and lymph node metastasis[J].Exp Ther Med, 2011, 2(2):239. [9] HAN G, LU K, HUANG J, et al.Effect of Annexin A1 gene on the proliferation and invasion of esophageal squamous cell carcinoma cells and its regulatory mechanisms[J].Int J Mol Med, 2017, 39(2):357. doi: 10.3892/ijmm.2016.2840 [10] GASTARDELO TS, CUNHA BR, RAPOSO LS, et al.Inflammation and cancer:Role of Annexin A1 and FPR2/ALX in proliferation and metastasis in human laryngeal squamous cell carcinoma[J].PLoS One, 2014, 9(12):e111317. doi: 10.1371/journal.pone.0111317 [11] ZHU DW, YANG X, YANG CZ, et al.Annexin A1 down-regulation in oral squamous cell carcinoma correlates to pathological differentiation grade[J].Oral Oncol, 2013, 49(6):542. doi: 10.1016/j.oraloncology.2013.01.002 [12] HAN G, TIAN Y, DUAN B, et al.Association of nuclear annexin A1 with prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(2):751. [13] HUANG L, LIAO L, WAN Y, et al.Downregulation of Annexin A1 is correlated with radioresistance in nasopharyngeal carcinoma[J].Oncol Lett, 2016, 12(6):5229. doi: 10.3892/ol.2016.5324