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不同放化疗敏感性食管鳞状细胞癌中膜联蛋白A1的表达及预后因素分析

黄鑫 陈博 李自康 李涛

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不同放化疗敏感性食管鳞状细胞癌中膜联蛋白A1的表达及预后因素分析

    作者简介: 黄鑫(1986-), 女, 硕士, 主治医师
    通讯作者: 李涛, litaoxmf@126.com
  • 中图分类号: R735.1

Expression of annexin A1 in ESCC with different chemoradiotherapy sensitivity and prognostic factors of ESCC

    Corresponding author: LI Tao, litaoxmf@126.com
  • CLC number: R735.1

  • 摘要: 目的观察膜联蛋白A1(annexin A1,ANXA1)在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组织中的表达情况,并探讨ANXA1与ESCC放化疗敏感性和预后的关系。方法回顾性收集有病理学依据,接受同步放化疗ESCC的病理组织标本60例,根据RECIST标准对放化疗敏感性进行评价,将病人分为放化疗敏感组和放化疗抵抗组。应用免疫组织化学法检测ANXA1的表达,将病人分为ANXA1阳性表达组和阴性表达组,分析ANXA1表达水平与ESCC放化疗敏感性和生存预后的关系。结果60例ESCC组织中ANXA1的阳性表达率为55.0%(33/60);其在放化疗敏感组中的阳性表达率为62.8%(22/35),略高于放化疗抵抗组44.0%(11/25),但差异无统计学意义(P>0.05)。ANXA1的表达与ESCC病人性别、年龄、病变长度、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性(P>0.05)。KPS评分、肿瘤分化程度、病变长度、T分期、N分期、M分期、临床分期、放化疗敏感性和ANXA1的表达与病人预后密切相关(P < 0.05~P < 0.01)。Cox回归模型多因素分析显示,KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1表达是影响入组ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。ANXA1阳性表达组病人的中位总生存时间长于阴性表达组的中位总生存时间(P < 0.05)。结论ANXA1的表达与ESCC放化疗敏感性未见明显相关性,但与ESCC病人的临床预后相关,ANXA1表达阴性提示预后不良,推测ANXA1可能是影响ESCC病人预后的独立危险因素。
  • 图 1  ANXA1在ESCC中的表达

    表 1  不同ANXA1表达水平在不同放化疗敏感性ESCC中的表达情况

    分组 n ANXA1表达 χ2 P
    + -
    放化疗敏感组 35 22 13
    放化疗抵抗组 25 11 14 2.10 >0.05
    合计 60 33 27
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    表 2  ANXA1的表达与ESCC临床病理特征的关系

    项目 n ANXA1表达 χ2 P
    + -
    性别
      男 47 28 19 0.18 > 0.05
      女 13 5 8
    年龄/岁
      ≤60 26 19 7 3. 75 > 0.05
       > 60 34 14 20
    KPS评分/分
       < 80 14 11 3 10.38 < 0.01
      ≥80 46 22 24
    病变部位
      颈段/胸上段 25 12 13 0.36 > 0.05
      胸中/下段 35 21 14
    病变长度/cm
       < 7 46 24 22 0. 43 > 0.05
      ≥7 14 9 5
    分化程度
      低分化 24 10 14 4. 95 < 0.05
      中/高分化 36 23 13
    T分级
      T1/T2 30 16 14 0. 07 > 0.05
      T3/T4 30 17 13
    N分级
      N0 12 7 5 0. 07 > 0.05
      N1 48 26 22
    M分级
      M0 19 11 8 2. 09 > 0.05
      M1 41 22 19
    临床分期
      Ⅱ期 11 6 5
      Ⅲ期 8 5 3 0.21 > 0.05
      Ⅳ期 41 22 19
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    表 3  影响ESCC预后的单因素分析

    项目 n 生存率/% χ2 P
    1年 3年 5年
    性别
      男 47 63.8 6.4 0 0.03 > 0.05
      女 13 69.2 7.7 0
    年龄/岁
      ≤60 26 68.9 6.7 0 3.27- . > 0.05
       > 60 34 53.3 0.0 0
    KPS评分/分
       < 80 14 38.5 7.7 0 11.69 < 0.01
      ≥80 46 72.3 8.5 0
    病变部位
      颈段/胸上段 25 64.0 8.0 0 0.28 > 0.05
      胸中/下段 35 65.7 2.9 0
    病变长度/em
       < 7 46 69.6 8.7 4.57 < 0.05
      ≥7 14 50.0 0.0 0
    分化程度
      低分化 24 50.0 4.2 0 11.17 < 0.01
      中/高分化 36 75.0 8.3 0
    T分级
      T1/T2 30 63.3 13.3 0 2.23 < 0.05
      T3/T4 30 53.3 0.0 0
    N分级
      N0 12 62.5 8.3 0 1.31 < 0.05
      N1 48 33.3 6.2 0
    M分级
      M0 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05
      M1 41 61.0 2.4 0
    临床分期
      Ⅱ期/Ⅲ期 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05
      IV期 4I 61.0 2.4 0
    放化疗敏感性
      敏感 35 74.3 11.4 0 2.98 < 0.05
      抵抗 25 60.0 0.0 0
    ANXAI表达
      阳性 33 69.7 12.1 0 5.18 < 0.05
      阴性 27 59.3% 0.0 0
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    表 4  影响ESCC预后的Cox多因素分析

    变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
    KPS评分 1.366 0.428 10.179 <0.01 3.92(1.69~9.07)
    分化程度 -0.419 0.203 4.264 <0.01 0.66 (0.44~0.98)
    临床分期 0.205 0.225 0.831 <0.05 1.23 (0.70~1.91)
    放化疗敏感性 0.637 0.337 3.579 <0.01 1.89 (0.98~3.66)
    ANXA1表达 -0.739 0.373 3.939 <0.05 0.48 (0.23~0.99)
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-07-31
  • 录用日期:  2019-05-04
  • 刊出日期:  2019-10-15

不同放化疗敏感性食管鳞状细胞癌中膜联蛋白A1的表达及预后因素分析

    通讯作者: 李涛, litaoxmf@126.com
    作者简介: 黄鑫(1986-), 女, 硕士, 主治医师
  • 1. 四川省雅安市人民医院 肿瘤科, 625300
  • 2. 四川省成都市第一人民医院 肿瘤科, 610041
  • 3. 四川省肿瘤医院 放疗科, 四川 成都 610041

摘要: 目的观察膜联蛋白A1(annexin A1,ANXA1)在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组织中的表达情况,并探讨ANXA1与ESCC放化疗敏感性和预后的关系。方法回顾性收集有病理学依据,接受同步放化疗ESCC的病理组织标本60例,根据RECIST标准对放化疗敏感性进行评价,将病人分为放化疗敏感组和放化疗抵抗组。应用免疫组织化学法检测ANXA1的表达,将病人分为ANXA1阳性表达组和阴性表达组,分析ANXA1表达水平与ESCC放化疗敏感性和生存预后的关系。结果60例ESCC组织中ANXA1的阳性表达率为55.0%(33/60);其在放化疗敏感组中的阳性表达率为62.8%(22/35),略高于放化疗抵抗组44.0%(11/25),但差异无统计学意义(P>0.05)。ANXA1的表达与ESCC病人性别、年龄、病变长度、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性(P>0.05)。KPS评分、肿瘤分化程度、病变长度、T分期、N分期、M分期、临床分期、放化疗敏感性和ANXA1的表达与病人预后密切相关(P < 0.05~P < 0.01)。Cox回归模型多因素分析显示,KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1表达是影响入组ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。ANXA1阳性表达组病人的中位总生存时间长于阴性表达组的中位总生存时间(P < 0.05)。结论ANXA1的表达与ESCC放化疗敏感性未见明显相关性,但与ESCC病人的临床预后相关,ANXA1表达阴性提示预后不良,推测ANXA1可能是影响ESCC病人预后的独立危险因素。

English Abstract

  • 我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位,其病理类型以食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)为主,临床上大部分病人就诊时,已无手术指征或不能耐受手术,放化疗是这类病人最主要的治疗手段,但并不是所有的病人都能从中受益,大部分病人治疗效果较差。因此,如果能在治疗前预测评估病人对治疗的敏感性,将对指导临床医生制定个体化的治疗方案具有重要意义。本研究通过回顾性分析研究接受同步放化疗的ESCC病例,分析膜联蛋白A1(annexin A1, ANXA1)的表达水平与ESCC放化疗敏感性和预后之间的关系,以期为预测ESCC病人放化疗敏感性和预后提供有重要价值的分子生物学指标。

    • 收集2007-2011年四川省肿瘤医院收治的初治非手术同步放化疗ESCC病人完整的临床资料及病理组织标本,共60例,其中女13例,男47例;病人年龄44~77岁;60岁以下占40%,60岁及以上占60%, 70岁以上占25%;按肿瘤分化程度,低分化鳞癌24例,中分化鳞癌20例,高分化鳞癌16例;肿瘤病变长度<7 cm 46例, ≥7 cm 14例;T1分期12例,T2分期18例,T3分期7例,T4分期23例;无淋巴结转移者(N0)12例, 淋巴结转移者(N+)48例;无远处转移(M0)19例,有远处转移(M1)41例;UICC 2002临床分期Ⅱ期11例(其中ⅡA期3例,ⅡB期8例),Ⅲ期8例,Ⅳ期41例(ⅣA期12例,ⅣB期29例)。

    • 所有入组病例均接受同步放化疗,第一次放疗15 min即开始行第一周期化疗,PF方案:顺铂25 mg/m2,第1~3天,氟尿嘧啶500 mg/m2,第1~5天,21 d为1周期,化疗2~4周期,化疗同时常规予以水化、利尿、护胃、止吐等常规处理,化疗期间常规监测血常规、肝肾功能等。

    • 体膜固定,放疗前行CT模拟定位,主治及以上医师根据CT检查,结合上消化道钡餐、胃镜等相关影像学检查勾画靶区,并勾画出相应正常危及器官,如心脏、脊髓、双肺及气管等,物理师制定出调强放疗计划,由副主任及以上医师对计划进行优化确认后,经复位验证后开始放疗,共完成肿瘤靶区总剂量60~66 Gy/30~33f/6~7W,1次/天,5次/周,要求:以95%剂量线包绕计划靶区,脊髓最大受量1cc<45 Gy,双肺受量V20 < 25%~30%,且心脏受量V40≤50%,V50≤40%。放化疗期间根据病人病情予对症处理,疗程中期即放疗15~20次时复查定位CT评价疗效,重新勾画靶区,制定新的放疗计划;期间复查上消化道钡餐,了解评估病情,治疗结束后完善上消化道钡餐、胸部CT、胃镜等检查。

    • 采用RECIST标准对放化疗敏感性进行评价,分为完全缓解(CR);部分缓解(PR);病情稳定(SD)和病情进展(PD),其中(CR+PR)定为放化疗治疗敏感组,(SD+PD)定为放化疗治疗抵抗组。总有效率=(CR例数+PR例数)/总病例数×100%。

    • 急性不良反应参考WHO化疗不良反应分级标准和美国肿瘤放射协作组RTOG标准,不良反应主要包括骨髓抑制、恶心、呕吐、放射性食管炎、放射性肺炎等。

    • 制备4 μm厚石蜡组织切片,应用链霉素-生物素过氧化物酶复合物(SP)免疫组织化学染色方法检测ANXA1的表达;浓缩型兔抗人ANXA1多克隆抗体(工作浓度1: 400)购自Abcam公司, SP试剂盒和DAB底物试剂盒均购买自北京中杉金桥生物公司。以PBS液代替一抗作为阴性对照,以随试剂所附已知阳性对照片作阳性对照,具体试验操作参照试剂盒说明书。结果判断:阅片采用随机双盲的方法,由2名病理科主治以上医生共同判断。参考相关文献,免疫组织化学结果按ESCC肿瘤阳性细胞所占比例和染色深浅程度来共同判定。(1)按肿瘤阳性细胞所占比例评分:≤10%,0分;11%~25%,1分;26%~50%,2分;51%~75%,3分;≥76%,4分。(2)按肿瘤细胞染色深浅评分:细胞无显色,0分;浅黄色,1分;棕黄色,2分;棕褐色,3分。(1)(2)两项的评分乘积为总得分,其中总分0~4分定为无或阴性表达(-),5~12分定为阳性表达(+)。按照上述标准,将观察结果分为ANXA1阴性表达组和阳性表达组。

    • 通过电话联系、门诊随访等方式随访所有入组病人,随访截止至2017年12月,其中总生存时间以初次治疗的时间至随访截止时间,或至病人死亡或者失访时间。因食管癌本身死亡的病例为完全数据,其他的数据为截尾数据。

    • 采用χ2检验、生存分析、Cox回归分析。

    • ANXA1主要在ESCC细胞质、细胞膜上表达,呈黄色或棕黄色(见图 1)。ANXA1阴性表达者27例(27/60, 45.0%),阳性表达者33例,阳性表达率为55.0%(33/60)。

      图  1  ANXA1在ESCC中的表达

    • 对60例ESCC病人放化疗敏感性进行评价,其中11例CR,24例PR,19例SD,6例PD,总有效率为58.3%(35/60);ANXA1在放化疗敏感组中的阳性表达率为62.8%(22/35),比放化疗抵抗组中的阳性表达率44.0%(11/25)略高,但差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      分组 n ANXA1表达 χ2 P
      + -
      放化疗敏感组 35 22 13
      放化疗抵抗组 25 11 14 2.10 >0.05
      合计 60 33 27

      表 1  不同ANXA1表达水平在不同放化疗敏感性ESCC中的表达情况

    • 全组病人随访率为100%,其中位总生存时间为14.5个月, 平均总生存时间为16.9个月;Log-rank生存分析显示,ANXA1阳性表达组的中位生存时间(15个月)比阴性表达组长(12个月)长,ANXA1阳性表达组1、2、3、4、5年生存率依次为69.7%、39.4%、12.1%、3.0%、0.0%,高于阴性表达组1、2、3年生存率(分别为59.3%、14.8%、0.0%)(χ2=5.18,P < 0.05)。

    • ANXA1的表达与ESCC病人性别、年龄、病变部位、病变长度、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性(P>0.05),而与病人KPS评分、肿瘤分化程度有关(P < 0.01和P < 0.05)(见表 2)。

      项目 n ANXA1表达 χ2 P
      + -
      性别
        男 47 28 19 0.18 > 0.05
        女 13 5 8
      年龄/岁
        ≤60 26 19 7 3. 75 > 0.05
         > 60 34 14 20
      KPS评分/分
         < 80 14 11 3 10.38 < 0.01
        ≥80 46 22 24
      病变部位
        颈段/胸上段 25 12 13 0.36 > 0.05
        胸中/下段 35 21 14
      病变长度/cm
         < 7 46 24 22 0. 43 > 0.05
        ≥7 14 9 5
      分化程度
        低分化 24 10 14 4. 95 < 0.05
        中/高分化 36 23 13
      T分级
        T1/T2 30 16 14 0. 07 > 0.05
        T3/T4 30 17 13
      N分级
        N0 12 7 5 0. 07 > 0.05
        N1 48 26 22
      M分级
        M0 19 11 8 2. 09 > 0.05
        M1 41 22 19
      临床分期
        Ⅱ期 11 6 5
        Ⅲ期 8 5 3 0.21 > 0.05
        Ⅳ期 41 22 19

      表 2  ANXA1的表达与ESCC临床病理特征的关系

    • 单因素生存分析显示,病人的KPS评分、肿瘤分化程度、病变长度、T分期、N分期、M分期、临床分期、放化疗敏感性和ANXA1的表达与病人预后密切相关(P < 0.05~P < 0.01),不同性别、年龄、病变部位病人的生存率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      项目 n 生存率/% χ2 P
      1年 3年 5年
      性别
        男 47 63.8 6.4 0 0.03 > 0.05
        女 13 69.2 7.7 0
      年龄/岁
        ≤60 26 68.9 6.7 0 3.27- . > 0.05
         > 60 34 53.3 0.0 0
      KPS评分/分
         < 80 14 38.5 7.7 0 11.69 < 0.01
        ≥80 46 72.3 8.5 0
      病变部位
        颈段/胸上段 25 64.0 8.0 0 0.28 > 0.05
        胸中/下段 35 65.7 2.9 0
      病变长度/em
         < 7 46 69.6 8.7 4.57 < 0.05
        ≥7 14 50.0 0.0 0
      分化程度
        低分化 24 50.0 4.2 0 11.17 < 0.01
        中/高分化 36 75.0 8.3 0
      T分级
        T1/T2 30 63.3 13.3 0 2.23 < 0.05
        T3/T4 30 53.3 0.0 0
      N分级
        N0 12 62.5 8.3 0 1.31 < 0.05
        N1 48 33.3 6.2 0
      M分级
        M0 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05
        M1 41 61.0 2.4 0
      临床分期
        Ⅱ期/Ⅲ期 19 73.7 10.5 0 4.69 < 0.05
        IV期 4I 61.0 2.4 0
      放化疗敏感性
        敏感 35 74.3 11.4 0 2.98 < 0.05
        抵抗 25 60.0 0.0 0
      ANXAI表达
        阳性 33 69.7 12.1 0 5.18 < 0.05
        阴性 27 59.3% 0.0 0

      表 3  影响ESCC预后的单因素分析

    • 将单因素分析结果中有统计学意义的指标作为自变量,生存时间为因变量,纳入Cox回归模型中分析,结果显示,病人KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1表达水平是影响ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01) (见表 4)。

      变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
      KPS评分 1.366 0.428 10.179 <0.01 3.92(1.69~9.07)
      分化程度 -0.419 0.203 4.264 <0.01 0.66 (0.44~0.98)
      临床分期 0.205 0.225 0.831 <0.05 1.23 (0.70~1.91)
      放化疗敏感性 0.637 0.337 3.579 <0.01 1.89 (0.98~3.66)
      ANXA1表达 -0.739 0.373 3.939 <0.05 0.48 (0.23~0.99)

      表 4  影响ESCC预后的Cox多因素分析

    • ANXA1在机体组织细胞中广泛分布,是一种功能广泛的钙磷脂结合蛋白,在体内细胞增殖、信号转导、细胞分化及凋亡等过程中发挥着重要的生物学作用[1-2]。研究[2-5]发现, ANXA1在正常组织和恶性肿瘤组织中的分布和表达有组织特异性,如在前列腺的腺上皮和食管鳞状上皮中呈高表达,但在肝细胞和胃肠道腺上皮中往往不表达。越来越多的文献[1-5]表明,在食管腺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌等肿瘤组织中ANXA1的表达水平升高,而在ESCC、前列腺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌等肿瘤组织中其表达水平降低或缺失。现有的研究结果显示,ANXA1在腺癌组织中表达大多升高,而在鳞癌组织中表达多降低或缺失,提示其表达异常可能是一种重要的肿瘤发病机制,但确切作用机制目前尚不清楚。本研究采用免疫组织化学法检测ANXA1在ESCC组织中的阳性表达率为55.0%(33/60),其表达下调,与文献[6]报道结果一致,推测ANXA1表达下调或缺失可引起细胞生长异常紊乱,从而导致肿瘤的发生和发展。

      近年的研究[7-10, 12]已证实ANXA1的表达与肿瘤分化程度、转移、进展、预后等密切相关。本研究在分析ANXA1与ESCC的临床病理特征之间的关系中,发现ANXA1的表达与病人的性别、年龄、病变部位、T分级、N分级、M分级、临床分期无明显相关性,可能说明ANXA1在各种不同临床病理因素的ESCC病人中都起着重要的作用, 也可能与本研究入组病人50%以上为Ⅳ期病人有关,造成研究结果的偏倚。我们采用Cox回归模型进行多因素分析,结果表明ESCC病人入院时的KPS评分、肿瘤分化程度、临床分期、放化疗敏感性、ANXA1的表达是影响ESCC病人预后的独立危险因素(P < 0.05~P<0.01),与文献[7-10]报道基本一致,且ANXA1阳性表达组病人的预后比阴性表达组好,阳性表达组的中位生存时间比阴性表达组长(χ2=5.18,P < 0.05), ANXA1的表达下降或缺失预示着较差的预后,与HAN等[12]的研究结果一致。

      目前有关ANXA1与ESCC的相关研究主要集中于ANXA1在ESCC组织中的表达,研究认为ANXA1表达异常是导致ESCC的早期事件之一[6, 9]。国内外有关ANXA1与肿瘤放化疗敏感性相关的报道并不多见。HUANG等[13]报道ANXA1低表达者对放疗不敏感,但未见ANXA1与ESCC放化疗敏感性的相关文章。本研究分析了ANXA1与ESCC放化疗敏感性的关系,结果提示ANXA1在放化疗敏感组中阳性表达率为62.8%(22/35),略高于放化疗抵抗组44.0%(11/25),但差异无统计学意义(P>0.05),考虑可能与本研究病例样本量较少,入组病人年龄偏大,60岁以上的病人所占比例达60%,且Ⅳ期病人占68.3%(41/60)有关。

      本研究结果表明,ANXA1的表达水平是影响ESCC预后的独立危险因素,可能作为ESCC治疗的一个新靶标,调控其表达水平或其介导的细胞信号通路,并由此发现治疗ESCC的新型药物,可为ESCC诊断及预后评估提供理论参考依据。但食管癌是一种全身性的多基因疾病,ANXA1在ESCC中的确切作用尚不清楚,有待进一步研究。

参考文献 (13)

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