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培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人的临床观察

邓玲慧 朱麒 金丽艳 张华

引用本文:
Citation:

培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人的临床观察

    作者简介: 邓玲慧(1986-), 女, 侗族, 硕士, 主治医师
    通讯作者: 张华, 13685293800@139.com
  • 基金项目:

    江苏省常州市卫计委青年人才科技项目 QN201730

    江苏省常州市武进区科技项目 WS201703

  • 中图分类号: R735.2

Clinical observation of the second-line chemotherapy of pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of unresectable advanced gastric cancer

    Corresponding author: ZHANG Hua, 13685293800@139.com
  • CLC number: R735.2

  • 摘要: 目的评价培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人的疗效及不良反应,并比较是否采用二线化疗对生存时间的影响。方法选取63例一线化疗失败的晚期未手术胃癌病人。34例同意化疗者作为观察组,给予培美曲塞联合顺铂方案二线治疗至少两个周期,计算有效率(RR)和疾病控制率(DCR),并评价不良反应。另29例拒绝化疗作为对照组,给予最佳支持治疗。随访无进展生存时间-2(PFS-2)和总生存时间(OS)。结果观察组中,34例均可评价近期疗效,完全缓解1例,部分缓解8例,稳定10例,进展15例,RR为26.5%,DCR为55.9%。主要不良反应为1~2级的骨髓抑制、乏力和恶心呕吐。3~4级不良反应仅见白细胞减少,其中3级发生率为8.8%,4级为3.0%。病人均无发热、肾功能异常及化疗相关性死亡事件发生。观察组PFS-2为3.3个月。观察组及对照组OS分别为10.8个月(95%CI:7.5~14.1月)及5.8月(95%CI:2.6~9.0月),差异有统计学意义(P < 0.01)。结论培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期未手术胃癌的疗效较好,且不良反应轻、耐受性好。与最佳支持治疗相比,二线化疗能明显延长病人生存时间。
  • 表 1  培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期胃癌的不良反应[n;百分率(%)]

    不良反应 毒性分级
    0级 1级 2级 3级 4级
    白细胞减少 5(14.7) 18(52.9) 7(20.6) 3(8.8) 1(3.0)
    贫血 8(23.5) 20(58.8) 6(17.7) 0(0.0) 0(0.0)
    血小板减少 17(50.0) 9(26.5) 8(23.5) 0(0.0) 0(0.0)
    乏力 7(20.6) 18(52.9) 9(26.5) 0(0.0) 0(0.0)
    恶心呕吐 12(35.3) 16(47.0) 6(17.7) 0(0.0) 0(0.0)
    腹泻 28(82.4) 3(8.8) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0)
    肝功能损害 25(73.5) 6(17.7) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0)
    皮疹 31(91.2) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-09-27
  • 录用日期:  2019-06-25
  • 刊出日期:  2019-10-15

培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人的临床观察

    通讯作者: 张华, 13685293800@139.com
    作者简介: 邓玲慧(1986-), 女, 侗族, 硕士, 主治医师
  • 江苏大学附属武进医院肿瘤内科, 江苏 常州 213017
基金项目:  江苏省常州市卫计委青年人才科技项目 QN201730江苏省常州市武进区科技项目 WS201703

摘要: 目的评价培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人的疗效及不良反应,并比较是否采用二线化疗对生存时间的影响。方法选取63例一线化疗失败的晚期未手术胃癌病人。34例同意化疗者作为观察组,给予培美曲塞联合顺铂方案二线治疗至少两个周期,计算有效率(RR)和疾病控制率(DCR),并评价不良反应。另29例拒绝化疗作为对照组,给予最佳支持治疗。随访无进展生存时间-2(PFS-2)和总生存时间(OS)。结果观察组中,34例均可评价近期疗效,完全缓解1例,部分缓解8例,稳定10例,进展15例,RR为26.5%,DCR为55.9%。主要不良反应为1~2级的骨髓抑制、乏力和恶心呕吐。3~4级不良反应仅见白细胞减少,其中3级发生率为8.8%,4级为3.0%。病人均无发热、肾功能异常及化疗相关性死亡事件发生。观察组PFS-2为3.3个月。观察组及对照组OS分别为10.8个月(95%CI:7.5~14.1月)及5.8月(95%CI:2.6~9.0月),差异有统计学意义(P < 0.01)。结论培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期未手术胃癌的疗效较好,且不良反应轻、耐受性好。与最佳支持治疗相比,二线化疗能明显延长病人生存时间。

English Abstract

  • 胃癌是一项全球性的临床难题,多发于东亚地区(尤其是韩国、蒙古、日本和中国),是世界恶性肿瘤第二大死亡原因。据估计,2012年全球新发胃癌病人约951 600例,而约723 100例病人将死于胃癌[1]。胃癌的生存时间与其疾病分期呈负相关,5年相对存活率从局限期的65.4%降至晚期的4.5%[2]。不幸的是,绝大多数胃癌病人在确诊时已经为晚期,失去手术机会[3]。尽管晚期胃癌的治疗手段在进步,但其中位生存时间仍小于1年[4]。目前,对晚期胃癌病人推荐行姑息化疗延长生存时间,但因胃癌容易发生继发性耐药,一线化疗后的疾病进展难以避免,而二线化疗方案仍无统一标准。

    培美曲塞是一种多靶点抗肿瘤药物,其主要抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘胺酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)的活性,导致嘌呤和嘧啶合成障碍,影响肿瘤细胞的DNA及RNA合成[5]。培美曲塞联合顺铂方案已成为非小细胞肺癌的一线标准治疗,也有研究[6-8]证明此方案对晚期胃癌病人有一定疗效,且不良反应较低,但临床应用报道较少。本研究采用培美曲塞联合顺铂方案二线治疗未手术晚期胃癌病人,与最佳支持治疗的病人相比明显获益,现作报道。

    • 选取2012年2月至2015年1月63例在我科就诊的未行手术治疗的一线化疗失败的晚期胃癌病人,均为胃镜活检确诊,影像学资料显示转移。其中34例同意化疗者为观察组,签署化疗知情同意书,采用至少2周期的培美曲塞联合顺铂方案化疗;另29例拒绝化疗者为对照组,采用最佳支持治疗。纳入标准:(1)年龄18~75岁;(2)ECOG评分≤2分;(3)预估生存时间>3个月;(4)近1个月内未给予全身化疗、放射治疗及其他抗肿瘤治疗;(5)化疗前血常规、生化指标及心肺功能基本正常;(6)至少有1个可评估的靶病灶。观察组34例中男24例,女10例;年龄35~75岁;转移灶数目≥2个13例;既往一线化疗方案:多西紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶3例,多西紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥7例,紫杉醇脂质体+奥沙利铂+替吉奥1例,替吉奥+紫杉醇脂质体11例,替吉奥+奥沙利铂12例。对照组29例中男20例,女9例;年龄30~77岁;转移灶数目≥2个8例;既往一线化疗方案:多西紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶2例,多西紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥4例,紫杉醇脂质体+奥沙利铂+替吉奥6例,替吉奥+紫杉醇脂质体9例,替吉奥+奥沙利铂8例。2组一般资料均具有可比性。

    • (1) 观察组:所有病人均接受培美曲塞联合顺铂方案治疗,具体为:第1天,培美曲塞500 mg/m2,溶于0.9%氯化钠溶液100 mL,静脉滴注>10 min;第1~3天,顺铂25 mg/m2,溶于0.9%氯化钠溶液250 mL,静脉滴注>2 h;培美曲塞滴注结束后30 min开始滴注顺铂,滴注前适当水化、碱化,每21 d为1周期,至少化疗2周期。其中使用培美曲塞前7 d开始口服补充叶酸,400 μg/d,直至末次化疗结束后21 d;肌注维生素B12,每次1 000 μg,每3个月1次;使用培美曲塞前日、当日及次日口服地塞米松4 mg,每天2次。治疗期间如因血液学标准或体质状态未达到化疗标准,可适当延迟治疗,但延迟时间不超过14 d。根据化疗药物减量标准,可对培美曲塞和顺铂在下一个周期单独或同时减量,但每次只减低一个剂量级,减量不超过2次。在整个研究期间,如疾病进展或研究者判定有必要终止研究时须终止研究。(2)对照组:最佳支持治疗。

    • (1) 疗效评价:每2个周期后评价化疗疗效。根据RECIST 1.0版评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD),客观有效率(RR)为CR+PR,疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。(2)不良反应:根据NCI CTC 3.0版分级标准评价,分为0~4级。

    • 通过电子病历系统和电话联系的方式对病人进行生存时间随访,随访截止日期为2016年1月31日。无进展生存时间1(PFS-1)定义为从疾病诊断到一线化疗后疾病进展的时间。无进展生存时间2(PFS-2)定义为二线化疗开始到疾病进展或死亡的时间。总生存时间(OS)定义为从疾病诊断到死亡的时间。

    • 采用秩和检验和Kaplan-Meier法。

    • 观察组中34例病人共完成85个化疗周期,平均为2.5个周期。34例可评价疗效,其中CR 1例,PR 8例,SD 10例。RR为26.5%,DCR为55.9%。

    • 观察组中常见的不良反应为乏力和恶心呕吐,多为1~2级,3~4级不良反应仅见白细胞减少,其中3级发生率为8.8%,4级为3.0%;病人均无肾功能异常、发热及化疗相关性死亡事件发生,不良反应发生情况见表 1

    • 63例病人中失访2人,随访率96.8%。观察组和对照组中位PFS-1分别为4.0个月(95%CI:3.1~4.9个月)和4.0个月(95%CI:2.6~5.4个月)。2组之间PFS-1差异无统计学意义(χ2=1.037, P>0.05)。截至2016年1月31日,观察组中32例死亡,对照组中27例死亡。其中有1例死于肺栓塞,1例死于消化道出血,均为观察组病人。观察组和对照组中位OS分别为10.8个月(95%CI:7.5~14.1个月)和5.8个月(95%CI:2.6~9.0个月),2组比较差异有统计学意义(χ2=10.141, P<0.01)。

      不良反应 毒性分级
      0级 1级 2级 3级 4级
      白细胞减少 5(14.7) 18(52.9) 7(20.6) 3(8.8) 1(3.0)
      贫血 8(23.5) 20(58.8) 6(17.7) 0(0.0) 0(0.0)
      血小板减少 17(50.0) 9(26.5) 8(23.5) 0(0.0) 0(0.0)
      乏力 7(20.6) 18(52.9) 9(26.5) 0(0.0) 0(0.0)
      恶心呕吐 12(35.3) 16(47.0) 6(17.7) 0(0.0) 0(0.0)
      腹泻 28(82.4) 3(8.8) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0)
      肝功能损害 25(73.5) 6(17.7) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0)
      皮疹 31(91.2) 3(8.8) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

      表 1  培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期胃癌的不良反应[n;百分率(%)]

    • 大多数胃癌病人预后较差。约半数胃癌病人初次诊断时已是晚期,5年生存率低于30%[2]。多西紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶(改良DCF方案)[9]及氟尿嘧啶+奥沙利铂方案[10-11]使晚期或局部复发的胃癌病人生存获益,因而被美国国家癌症综合网(NCCN)推荐作为晚期胃癌的一线标准化疗方案[12]。尽管治疗方法在进步,大多数晚期胃癌病人一线化疗后仍会复发。回顾性分析显示,42.3%~54.5%的病人在一线治疗进展后会接受二线治疗[13]。此外,荟萃分析观察到,与最佳支持治疗相比,二线化疗可降低病人死亡风险[14]。在既往的研究中,晚期胃癌病人接受单药或联合方案的二线化疗,有效率达13%~27%,中位OS为3.7~13.9个月[15]。但到目前为止,二线化疗方案仍无统一标准。

      自BAJETTA等[6]开展的一项Ⅱ期临床试验首次报道了培美曲塞在胃癌上的抗肿瘤活性后,多项临床试验相继开展并显示培美曲塞治疗胃癌病人疗效及安全性良好[7-8, 16-17]。KIM等[7]在一项韩国多中心合作的Ⅱ期临床试验中观察到,培美曲塞联合顺铂方案应用于晚期胃癌病人,RR可达26%。CHEN等[8]在另一项培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期不可手术胃癌病人的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中报道,RR为23.5%,DCR为55.9%。本研究中RR为26.5%,DCR为55.9%,与既往研究的数据一致。既往研究[6, 16-17]显示,在补充维生素B12及叶酸后,病人对培美曲塞耐受良好,常见不良反应为中性粒细胞减少及食欲减退。而本研究中主要不良反应为1~2级的骨髓抑制、乏力和恶心呕吐。造成这一差异的主要原因可能为本研究联合的药物为顺铂,其本身即为一高致吐风险药物。前文述及的KIM等[7]开展临床试验中观察到,培美曲塞联合顺铂方案应用于晚期胃癌病人的OS为6.6个月(95%CI:4.8~10.4个月),而CHEN等[8]报道的PFS为4.9个月(95%CI:2.8~7.1个月),OS为11.8个月(95%CI:7.2~18.5个月)。但由于均为临床试验,没有同期对照组数据。在本研究中,以最佳支持治疗为对照组,最终观察到观察组与对照组的OS分别为10.8个月(95%CI:7.5~14.1个月)及5.8个月(95%CI:2.6~9.0个月),2组比较差异有统计学意义。此结果证实了培美曲塞联合顺铂化疗与最佳支持治疗相比,可使晚期胃癌病人生存获益。这与以往研究结果一致[18-20],进一步肯定了该联合方案的临床应用价值。

      综上所述,培美曲塞联合顺铂二线治疗未手术晚期胃癌病人疗效好,不良反应可耐受,且较最佳支持治疗能使病人生存获益,值得进一步研究及推广应用。

参考文献 (20)

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