• 中国科技论文统计源期刊
  • 中国科技核心期刊
  • 中国高校优秀期刊
  • 安徽省优秀科技期刊

留言板

尊敬的读者、作者、审稿人, 关于本刊的投稿、审稿、编辑和出版的任何问题, 您可以本页添加留言。我们将尽快给您答复。谢谢您的支持!

姓名
邮箱
手机号码
标题
留言内容
验证码

缝隙连接蛋白26和核转录因子κB在三阴性乳腺癌原发灶及淋巴结转移灶中的表达及临床意义

刘圆圆 刘娟 杨燕 张金莲 巩幼洁 欧玉荣

引用本文:
Citation:

缝隙连接蛋白26和核转录因子κB在三阴性乳腺癌原发灶及淋巴结转移灶中的表达及临床意义

    作者简介: 刘圆圆(1993-), 女, 硕士研究生
    通讯作者: 欧玉荣, snowyc1220@163.com
  • 基金项目:

    安徽省高校大学生科研创新基金 201810367038

    安徽省教育厅自然科学研究重点项目 2016KJA468

  • 中图分类号: R737.9

Expression levels of connexin 26 and NF-κB in primary lesion and metastatic lymph nodes of triple negative breast cancer, and its clinical significance

    Corresponding author: OU Yu-rong, snowyc1220@163.com
  • CLC number: R737.9

  • 摘要: 目的探讨缝隙连接蛋白26(connexin 26,Cx26)和核转录因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)病人原发灶和淋巴结转移灶中的表达及临床意义。方法回顾性收集经术后病理和分子分型确诊为TNBC的存档石蜡组织,原发灶共49例,其中无区域淋巴结转移者22例(A1组),有区域淋巴结转移者27例(A2组);将27例淋巴结转移灶作为B组。应用免疫组织化学SP染色法,检测各组中Cx26和NF-κB的表达情况,并分析二者表达的相互关系及其与临床病理特征的相关性。结果原发灶中A2组Cx26和NF-κB阳性表达率均高于A1组(P < 0.01和P < 0.05);转移灶B组Cx26和NF-κB阳性表达率均高于原发灶A1组(P < 0.01)。Cx26蛋白表达与TNBC病人绝经状态、淋巴结转移有关(P < 0.01),NF-κB表达与pTNM分期、淋巴结转移有关(P < 0.01和P < 0.05)。在淋巴结转移灶中,Cx26与NF-κB表达呈明显正相关关系(r=0.663,P < 0.01)。结论Cx26和NF-κB共同参与TNBC的浸润和转移,可作为预测TNBC转移复发及评估临床预后的有效指标。
  • 图 1  Cx26、NF-κB在TNBC原发灶和淋巴结转移灶中的表达及定位

    表 1  Cx26和NF-κB在TNBC原发灶中的表达(n)

    分组 n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
    阳性 阴性 阳性 阴性
    A1组 22 9 13 8 14
    A2组 27 23 4 10.49 <0.01 18 9 4.47 <0.05
    合计 49 32 17 26 23
    下载: 导出CSV

    表 2  Cx26和NF-κB在TNBC原发灶A1组和淋巴结转移灶B组中的表达比较(n)

    分组 n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
    阳性 阴性 阳性 阴性
    A1组 22 9 13 8 14
    B组 27 22 5 8.59 <0.01 21 6 8.61 <0.01
    合计 49 31 18 29 20
    下载: 导出CSV

    表 3  Cx26和NF-κB表达与TNBC临床病理特征的关系

    n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
    - + - +
    年龄/岁
      <35 2 0 2 >0.05* 1 1 >0.05*
      ≥35 47 7 30 22 25
    绝经状态
      绝经前 27 5 22 6.95 <0.01 12 15 0.15 >0.05
      绝经后 22 12 10 11 11
    肿瘤大小/cm
      ≤5 45 16 29 0.02 >0.05 21 24 0.16 >0.05
      >5 4 1 3 2 2
    组织学分级/级
      Ⅰ~Ⅱ 28 11 17 0.61 >0.05 12 16 0.44 >0.05
      Ⅲ 21 6 15 11 10
    pTNM分期/期
      Ⅰ~Ⅱ 30 12 18 0.96 >0.05 19 11 8.35 <0.01
      Ⅲ 19 5 14 4 15
    淋巴结转移
      阴性 22 13 9 10.49 <0.01 14 8 4.47 <0.05
      阳性 27 4 23 9 18
    *示Fisher′s确切概率法;△示校正χ2
    下载: 导出CSV
  • [1] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al.Cancer statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115. doi: 10.3322/caac.21338
    [2] ALI AM, ANSARI JAK, EL-AZIZ NMA, et al.Triple negative breast cancer:A tale of two decades[J].Anticancer Agents Med Chem, 2017, 17(4):491. doi: 10.2174/1871520616666160725112335
    [3] TONAO F, PAPA A, ZACCARELLI E, et al.Triple-negative breast cancer:new perspectives for targeted therapies[J].Onco Targets Ther, 2015, 8:177.
    [4] NIELSEN MS, AXELSEN LN, SORGEN PL, et al.Gap junctions[J].Compr Physiol, 2012, 2(3):1981.
    [5] 阳洁, 覃贵慧, 陈军泽.慢病毒介导shRNA靶向下调Cx26表达对人高侵袭性肝癌上皮间质转化及侵袭的影响[J].南方医科大学学报, 2014, 34(12):1743. doi: 10.3969/j.issn.1673-4254.2014.12.07
    [6] ZHOU JZ, RIQUELME MA, GU S, et al.Osteocytic connexin hemichannels suppress breast cancer growth and bone metastasis[J].Oncogene, 2016, 35(43):5597. doi: 10.1038/onc.2016.101
    [7] CHEN Q, BOIRE A, JIN X, et al.Carcinoma-astrocyte gap junctions promote brain metastasis by cGAMP transfer[J].Nature, 2016, 533(7604):493. doi: 10.1038/nature18268
    [8] ABDE A, DUSSAULE JC, BOFFA JJ, et al.Connexins in renal endothelial function and dysfunction[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets, 2014, 14(1):15. doi: 10.2174/1871529X14666140401105827
    [9] MESNIL M, CRESPIN S, AVANZO JL, et al.Defective gap junctional intercellular communication in the carcinogenic process[J].Biochim Biophys Acta, 2005, 1719(1/2):125.
    [10] NAUS CC, LAIRD DW.Implications and challenges of connexin connections to cancer[J].Nat Rev Cancer, 2010, 10(6):435. doi: 10.1038/nrc2841
    [11] MCLACHLAN E, SHAO Q, LAIRD DW.Connexins and gap junctions in mammary gland development and breast cancer progression[J].J Membr Biol, 2007, 218(1/3):107.
    [12] KANCZUGA-KODA L, SULKOWSKI S, TOMASZEWSKI J, et al.Connexins 26 and 43 correlate with Bak, but not with Bcl-2 protein in breast cancer[J].Oncol Rep, 2005, 14(2):325.
    [13] LEE HJ, RHEE SK.Growth-suppressing activity of the transfected Cx26 on BICR-M1Rk breast cancer cell line[J].Microbiol Biotechnol, 2011, 21(5):477. doi: 10.4014/jmb.1012.12035
    [14] KANCZUGA-KODA L, SULKOWSKI S, LENCZEWSKI A, et al.Increased expression of connexins 26 and 43 in lymph node metastases of breast cancer[J].J Clin Pathol, 2006, 59(4):429.
    [15] NAOI Y, MIYOSHI T, KIM SJ, et al.Connexin26 expression is associated with lymphatic vessel invasion and poor prognosis in human breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat, 2007, 106(1):11.
    [16] ZHANG J, YANG GM, ZHU Y, et al.Role of connexin 43 in vascular hyperpermeability and relationship to Rock1-MLC20 pathway in septic rats[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(11):1323. doi: 10.1152/ajplung.00016.2015
    [17] BHATTACHARJEE R, KANEDA M, NAKAHAMA K, et al.The steady state expression of conexin43 is maintained by the PI3K/Akt in osteoblasts[J].Biochem Biophys Res Commun, 2009, 382(2):440. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.03.044
    [18] BOUWMEESTER T, BAUCH A, RUFFNER H, et al.A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway[J].Nat Cell Biol, 2004, 6(2):97. doi: 10.1038/ncb1086
    [19] GOLDHIRSCH A, WOOD WC, COATES AS, et al.Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol, 2011, 22(8):1736. doi: 10.1093/annonc/mdr304
    [20] 《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2014版)[J].中华病理学杂志, 2014, 43(4):262. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2014.04.012
    [21] 杨燕, 李玉梅, 张娜, 等.缝隙连接蛋白26在肝细胞癌组织的表达及意义[J].浙江大学学报医学版, 2015, 44(5):517. doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2015.09.08
    [22] ITO A, KOMA Y, UCHINO K, et al.Increased expression of connexin 26 in the invasive component of lung squamous cell carcinoma:significant correlation with poor prognosis[J].Cancer Lett, 2006, 234(2):239. doi: 10.1016/j.canlet.2005.03.049
    [23] KOZIOL M, PUSKULLUOGLU M, ZYGULSKA A.PARP inhibitors and their role in the therapy of triple-negative metastatic breast cancer[J].Przegl Lek, 2012, 69(6):265.
    [24] SAITO-KATSURAGI M, ASADA H, NIIZEKI H, et al.Role for connexin 26 in metastasis of human malignant melanoma:communication between melanoma and endothelial cells via connexin 26[J].Cancer, 2007, 110(5):1162. doi: 10.1002/cncr.22894
    [25] QIN H, SHAO Q, CURTIS H, et al.Retroviral delivery of connexin genes to human breast tumor cells inhibits in vivo tumor growth by a mechanism that is independent of significant gap junctional intercellular communication[J].J Biol Chem, 2002, 277(32):29132. doi: 10.1074/jbc.M200797200
  • [1] 王艳许波刘先富 . 肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中的浸润情况及意义. 蚌埠医学院学报, 2022, 47(6): 735-738. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2022.06.008
    [2] 朱清张光辉赵艳 . STAT3蛋白在三阴性乳腺癌中的作用和临床病理意义. 蚌埠医学院学报, 2022, 47(8): 994-998. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2022.08.002
    [3] 王彬彬 . 三阴性乳腺癌中CXCL13的表达与临床病理及预后的关系. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(12): 1575-1577. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.12.010
    [4] 承泽农武世伍王萍于东红 . 乳腺癌pS2、neu癌基因表达与淋巴结转移的关系. 蚌埠医学院学报, 2004, 29(4): 296-293,306.
    [5] 张娜娜袁玉山张磊胡献阔张少华彭彬张杨 . 乳腺MRI征象及半定量增强对三阴性乳腺癌的诊断价值. 蚌埠医学院学报, 2023, 48(8): 1097-1100. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2023.08.018
    [6] 傅晓艳 . 乳腺癌Ki-67抗原表达与腋淋巴结转移和组织学分级的关系. 蚌埠医学院学报, 2005, 30(1): 17-19.
    [7] 王俊斌郑荣生王子安吴穷 . 长春瑞滨联合顺铂治疗紫杉类化疗失败的复发转移性乳腺癌的临床观察. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(12): 1223-1224,1227.
    [8] 解华郑荣生 . 骨桥蛋白表达与乳腺癌关系的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(11): 1045-1048.
    [9] 祝景伟孟超佟经伟许培权 . p53和TAZ在三阴性乳腺癌中的表达和意义. 蚌埠医学院学报, 2021, 46(4): 517-520. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2021.04.023
    [10] 陶新全王明明131I治疗分化型甲状腺癌转移灶疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(2): 114-116.
    [11] 刘超宋玮徐凤珍 . N-乙酰半胱氨酸对小鼠肺腺癌生长、转移的抑制作用. 蚌埠医学院学报, 2005, 30(3): 218-220.
    [12] 赵义王启之燕善军刘晓阳薛永举王猛崔艳艳 . 长链非编码RNA MALAT1对胰腺癌细胞系PANC-1转移的影响. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(3): 281-283,287. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.03.001
    [13] 马新义陶仪声马莉 . 食管鳞状细胞癌中基质金属蛋白酶-1与血管内皮生长因子-C的表达及意义. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(8): 771-775.
    [14] 彭德峰王圣应 . 乳腺癌乳头乳晕复合体隐匿浸润的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2008, 33(2): 251-253.
    [15] 王益民王磊 . 隐匿性乳腺癌两种治疗方法比较(附19例报道). 蚌埠医学院学报, 2004, 29(1): 21-22.
    [16] 陶新全袁超刘恒超周翔 . 氯化锶治疗转移性骨肿瘤疗效评价. 蚌埠医学院学报, 2005, 30(3): 241-243.
    [17] 朱正志王圣应吴礼高承泽农 . 肝细胞生长因子在甲状腺乳头状癌的表达及其与淋巴管生成的关系. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(5): 388-391.
    [18] 郑晓东毛大华 . 乙酰肝素酶在乳腺浸润性导管癌中的表达及其意义. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(1): 30-32.
    [19] 崔珍彭开桂沈学明江浩李多杰汪庚明 . Ezrin蛋白在食管鳞癌中的表达及其临床意义. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(7): 576-578.
    [20] 崔珍彭开桂沈学明江浩张亚军李红伟何斌 . E-钙黏蛋白在食管鳞癌中的表达及其临床意义. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(5): 448-450.
  • 加载中
图(1)表(3)
计量
  • 文章访问数:  4693
  • HTML全文浏览量:  2240
  • PDF下载量:  36
  • 被引次数: 0
出版历程
  • 收稿日期:  2017-05-15
  • 录用日期:  2018-01-25
  • 刊出日期:  2019-11-15

缝隙连接蛋白26和核转录因子κB在三阴性乳腺癌原发灶及淋巴结转移灶中的表达及临床意义

    通讯作者: 欧玉荣, snowyc1220@163.com
    作者简介: 刘圆圆(1993-), 女, 硕士研究生
  • 1. 蚌埠医学院第一附属医院 病理科, 安徽 蚌埠 233004
  • 2. 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤内科, 安徽 蚌埠 233004
  • 3. 山东省枣庄市薛城区人民医院 心电图室, 277000
  • 4. 蚌埠医学院第二附属医院 病理科, 安徽 蚌埠 233000
基金项目:  安徽省高校大学生科研创新基金 201810367038安徽省教育厅自然科学研究重点项目 2016KJA468

摘要: 目的探讨缝隙连接蛋白26(connexin 26,Cx26)和核转录因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)病人原发灶和淋巴结转移灶中的表达及临床意义。方法回顾性收集经术后病理和分子分型确诊为TNBC的存档石蜡组织,原发灶共49例,其中无区域淋巴结转移者22例(A1组),有区域淋巴结转移者27例(A2组);将27例淋巴结转移灶作为B组。应用免疫组织化学SP染色法,检测各组中Cx26和NF-κB的表达情况,并分析二者表达的相互关系及其与临床病理特征的相关性。结果原发灶中A2组Cx26和NF-κB阳性表达率均高于A1组(P < 0.01和P < 0.05);转移灶B组Cx26和NF-κB阳性表达率均高于原发灶A1组(P < 0.01)。Cx26蛋白表达与TNBC病人绝经状态、淋巴结转移有关(P < 0.01),NF-κB表达与pTNM分期、淋巴结转移有关(P < 0.01和P < 0.05)。在淋巴结转移灶中,Cx26与NF-κB表达呈明显正相关关系(r=0.663,P < 0.01)。结论Cx26和NF-κB共同参与TNBC的浸润和转移,可作为预测TNBC转移复发及评估临床预后的有效指标。

English Abstract

  • 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤和死亡原因之一,中国每年新发病例超过268.6万,占女性新发癌症的15.0%,发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的第6位,严重威胁女性身心健康[1]。其中,三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一种特殊类型的乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%[2],是指雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestogen receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)均为阴性的乳腺癌[3]。TNBC发病年龄轻、侵袭性强、复发早、远处转移率高,其侵袭转移的分子机制研究成为关注重点。

    缝隙连接蛋白(connexin,Cx)通过介导的细胞间通信广泛参与人体多种生物学事件的发生,诸如生物电活动的同步、组织分化发育、细胞生长及凋亡、代谢及营养物质传输等[4]。Cx的异常可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生[5-10]。人类乳腺组织中主要表达Cx26和Cx43[11],Cx26的下调或缺失一度被认为是乳腺癌发生进展过程中的重要分子事件[12-13],并且Cx26在淋巴结转移灶中的高表达被认为与预后不良密切相关[14-15]。Cx功能的发挥与多条信号通路有关[16-17],其中核转录因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)是一种可与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合的核蛋白因子,它在自身免疫性疾病、肿瘤(包括乳腺癌)等人类疾病的发生发展中发挥重要作用[18]。本文通过免疫组织化学方法探讨Cx26和NF-κB在TNBC原发灶和区域淋巴结转移灶中的表达,分析二者相关性及其与临床病理特征之间的关系。现作报道。

    • 选取2010-2014年我院手术切除并经术后病理和分子分型确诊为TNBC的病人石蜡标本共计49例,其中无区域淋巴结转移者22例(A1组),有区域淋巴结转移者27例(A2组);将27例淋巴结转移灶作为B组。TNBC诊断标准参考第12届St.Gallen共识中的免疫组化分子分型标准[19];对Her-2基因是否扩增的判断,依据乳腺癌HER2检测指南(2014版)[20],即肿瘤细胞ER(-)、PR(-)、Her-2(-或+)为TNBC。病人均为女性,年龄23~69岁,中位年龄47岁;组织学分级Ⅰ~Ⅱ级28例,Ⅲ级21例;pTNM分期Ⅰ~Ⅱ期30例,Ⅲ~Ⅳ期19例。病人术前均未接受任何治疗,且具有完整临床资料。

    • 小鼠抗人单克隆抗体Cx26购于Invitrogen公司,小鼠抗人NF-κB p65单克隆抗体购于Santa Cruz公司,SP试剂盒和DAB显色试剂盒购自中国福州迈新生物技术开发公司。

    • 76例石蜡切片脱蜡水化,用柠檬酸缓冲液(pH 6.0)电炉上加热进行抗原修复,然后进行免疫组织化学SP法染色,具体步骤严格按照试剂盒说明书进行。用PBS代替一抗作为阴性对照。光学显微镜下观察阳性染色及细胞定位,并拍照。每张切片在高倍镜视野下观察至少5个视野。Cx26阳性定位于细胞膜或细胞质,细胞内出现黄色颗粒为阳性细胞,阳性细胞≥5%为阳性表达,<5%为阴性表达[21];NF-κB阳性定位于细胞核或细胞质,细胞内出现清晰的淡黄色至棕褐色颗粒者为阳性表达,阴性为细胞核和细胞质均不染色。

    • 采用χ2检验、Fisher′s确切概率法和Spearman相关分析。

    • Cx26蛋白主要分布于乳腺癌细胞的细胞膜,少量见于细胞质,多呈棕黄色颗粒分布;NF-κB主要定位于细胞核,多呈棕褐色染色(见图 1)。原发灶A组的Cx26整体阳性表达率为65.31%,其中A1组阳性表达率为40.91%,低于A2组的85.19%(P < 0.01);原发灶A组的NF-κB整体阳性表达率为53.06%,其中A1组阳性表达率为36.36%,低于A2组的66.67%(P < 0.05)(见表 1)。

      图  1  Cx26、NF-κB在TNBC原发灶和淋巴结转移灶中的表达及定位

      分组 n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
      阳性 阴性 阳性 阴性
      A1组 22 9 13 8 14
      A2组 27 23 4 10.49 <0.01 18 9 4.47 <0.05
      合计 49 32 17 26 23

      表 1  Cx26和NF-κB在TNBC原发灶中的表达(n)

    • 淋巴结转移灶B组中Cx26和NF-κB的阳性表达率分别为81.48%(22/27)和77.78%(21/27)),与原发灶A组的65.31%和53.06%比较差异均无统计学意义(P>0.05)。但在亚组分析中发现,B组Cx26和NF-κB的阳性表达率均高于A1组中表达(40.91%和36.36%)(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
      阳性 阴性 阳性 阴性
      A1组 22 9 13 8 14
      B组 27 22 5 8.59 <0.01 21 6 8.61 <0.01
      合计 49 31 18 29 20

      表 2  Cx26和NF-κB在TNBC原发灶A1组和淋巴结转移灶B组中的表达比较(n)

    • Cx26蛋白的表达与TNBC病人的绝经状态、淋巴结是否转移有关(P < 0.01),表现为绝经前和有淋巴结转移者表达更高,而与病人的年龄、肿瘤大小、组织学分级和pTNM分期无关(P>0.05)。NF-κB蛋白的表达与pTNM分期和淋巴结是否转移有关(P < 0.01和P < 0.05),表现为分期越高和有淋巴结转移者表达更高,而与病人年龄、绝经状态、肿瘤大小和组织学分级无关(P>0.05)(见表 3)。

      n Cx26 χ2 P NF-κB χ2 P
      - + - +
      年龄/岁
        <35 2 0 2 >0.05* 1 1 >0.05*
        ≥35 47 7 30 22 25
      绝经状态
        绝经前 27 5 22 6.95 <0.01 12 15 0.15 >0.05
        绝经后 22 12 10 11 11
      肿瘤大小/cm
        ≤5 45 16 29 0.02 >0.05 21 24 0.16 >0.05
        >5 4 1 3 2 2
      组织学分级/级
        Ⅰ~Ⅱ 28 11 17 0.61 >0.05 12 16 0.44 >0.05
        Ⅲ 21 6 15 11 10
      pTNM分期/期
        Ⅰ~Ⅱ 30 12 18 0.96 >0.05 19 11 8.35 <0.01
        Ⅲ 19 5 14 4 15
      淋巴结转移
        阴性 22 13 9 10.49 <0.01 14 8 4.47 <0.05
        阳性 27 4 23 9 18
      *示Fisher′s确切概率法;△示校正χ2

      表 3  Cx26和NF-κB表达与TNBC临床病理特征的关系

    • Cx26和NF-κB在TNBC原发灶中的表达无明显相关性(P>0.05),在淋巴结转移灶组织中两者表达呈明显正相关关系(r=0.663,P < 0.01)。

    • Cx是多基因家族编码的一类结构相似而分子量不同的蛋白质,可以通过缝隙连接(gap junction, GJ)依赖性或非GJ依赖性途径发挥肿瘤调控作用[10]。人类乳腺组织中主要表达Cx26和Cx43[11]。早期研究发现Cx26在乳腺癌中具有抑癌作用,因为在多种乳腺肿瘤细胞系上它是低表达或缺失的,并且Cx26蛋白的表达减弱或缺失与乳腺癌发生进展密切相关[12-13]。然而后续研究发现,Cx26在包括乳腺癌在内的某些肿瘤晚期阶段出现高表达,并且与不良预后相关[14-15]。同时有资料显示肿块直径较大的肺癌原发灶Cx26表达缺失,而转移淋巴结中Cx26表达明显上调[22]。基于以上研究结果间的差异,有研究者推测,Cx可能是一种条件性抑癌因子,肿瘤发生发展是多阶段的复杂生物学行为,而Cx蛋白可能不能在所有阶段都使肿瘤得到抑制[10]。与此同时,我们认为肿瘤的异质性导致的这种差异也不能除外,因此本文以TNBC这一亚型乳腺癌为研究对象,通过组织学资料研究Cx26在原发灶和区域淋巴结转移灶中的表达,评估Cx26在TNBC中的表达及临床意义。

      本研究结果表明, 在不同组别之间的比较中,Cx26阳性表达率在原发灶A1组与A2组、原发灶A1组与淋巴结转移灶B组间差异均有统计学意义,即Cx26在有淋巴结转移的TNBC原发灶及其转移灶中高表达。临床病理特征相关性分析进一步提示Cx26表达与淋巴结转移、绝经状态相关,表现在淋巴结转移的病人中Cx26表达阳性表达率高,说明其参与了TNBC的浸润转移,而绝经前的TNBC病人预后往往较绝经后差[23],结合本研究结果,这类病人多高表达Cx26,高表达的Cx26促进了肿瘤细胞的侵袭和转移,是预后不良的重要指标。既往的资料也支持这一观点,如有研究[15]报道乳腺癌细胞表达的Cx26可以通过与淋巴管内皮细胞表达的Cx43形成异源性GJ通道进而促进淋巴管侵袭转移。同时研究[24]也发现在恶性黑色素瘤的癌巢中和淋巴管内皮细胞中都有Cx26表达,两种不同组织形成的GJ增加了癌细胞的转移。由此可见,本研究在TNBC这一独特亚型乳腺癌组织学中明确了Cx26在淋巴结转移中的作用,为Cx在不同种类的恶性肿瘤以及肿瘤的不同阶段扮演不同的角色这一观点提供了更多的实验证据。

      研究[25]发现,Cx家族成员调控乳腺癌细胞的生长与一些转录因子及其信号通路有关。同时近期发表在权威杂志《Nature》上的一篇报道[7]也证实脑转移瘤细胞会通过Cx43介导的GJ通道传递第二信使cGMP,从而激活下游NF-κB通路促进肿瘤细胞的生长和化疗耐药,因此我们对NF-κB的表达及其与Cx26的相关性一并进行了研究。研究结果发现NF-κB表达有统计学差异的组别与Cx26完全一致,与pTNM分期及淋巴结转移相关,并且在TNBC淋巴结转移灶的相关性分析中与Cx26表达呈正相关关系,这些提示Cx26促进TNBC浸润转移的机制可能与NF-κB信号通路有关。本研究为Cx26与NF-κB两者在TNBC组织中表达的相关性提供了组织学证据,并明确了两者在介导淋巴结转移中的作用。当然Cx26如何通过激活NF-κB信号通路发挥促进肿瘤转移的作用,是GJ依赖性或非GJ依赖性等均有待于进一步的研究。

      综上所述,Cx26和NF-κB在有淋巴结转移的TNBC原发灶及其淋巴结转移灶中高表达,且在转移灶中二者表达呈正相关关系,提示两者共同参与TNBC的浸润转移,两者联合检测有望预测TNBC转移复发及评估临床预后。未来对其作用机制及信号通路的进一步揭示,可能为TNBC的治疗提供新靶点和新策略。

参考文献 (25)

目录

    /

    返回文章
    返回