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甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy, TAO)是眼科临床常见的眼眶疾病之一，属于与甲状腺相关的器官特异性自身免疫性疾病范畴[1]。我国TAO发生率占眼眶疾病近25%，且呈逐年上升之势[2]。多项研究[3-5]表明，促甲状腺素受体为一种存在眼眶内成纤维细胞与甲状腺的抗原，当自身免疫功能失调时，促甲状腺素受体激活眶内组织的CD4阳性T淋巴细胞，产生细胞因子，进而导致激活眼眶内成纤维细胞增殖，且大量产生糖胺聚糖，由于糖胺聚糖吸水功能强大，导致眶内组织体积增大，从而出现眼球突出、眼外肌肥厚、视神经受压等眼部症状，严重影响病人的生活质量，且病情严重可导致病人失明。TAO临床治疗方法较多，主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂治疗及眼眶减压手术[6]。甲强龙是临床常用治疗TAO的糖皮质激素之一，环磷酰胺是一种免疫抑制剂，二者联用治疗TAO具有一定的协同提高疗效作用[7]。99Tc亚甲基二磷酸盐(99Tc-MDP)是我国研制的核素药物，近年来广泛应用于自身免疫性疾病的临床治疗。目前临床关于甲强龙环磷酰胺联合99Tc-MDP治疗TAO的临床疗效尚无定论[4]，本研究通过设立对照试验，观察甲强龙和环磷酰胺基础上联合99Tc-MDP对TAO病人的疗效及安全性。现作报道。
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选取2016年10月至2018年10月我院内分泌科收治的TAO病人共50例。纳入标准[4]：(1)双眼受累；(2)经眼眶CT或MRI确诊，且排除其他原因所致的突眼；(3)临床活动性评分(CAS) ≥3分；(4)病人及家属对研究知情，并签署知情同意书。排除标准：(1)CAS评分 < 3分；(2)患有糖皮质激素禁忌证(糖尿病、骨质疏松、高血压、精神疾病等)；(3)艾滋病、结核等传染性疾病；(4)严重肝、肾等功能不全。将研究对象按治疗方案分为对照组22例(44眼)和观察组28例(56眼)。其中观察组男12例，女10例，年龄(47.36±9.18)岁，病程(13.31±5.06)个月；对照组男15例，女13例，年龄(49.69±8.76)岁，病程(14.24±4.28)个月。2组年龄、性别、病程等一般资料均具有可比性。本研究经院内伦理委员会审核批准。
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对照组病人采用甲强龙(辉瑞制药有限公司，W66924，500 mg)联合环磷酰胺(江苏圣迪医药有限公司，18083025，0.2 g)进行冲击治疗，取0.9%氯化钠溶液加入0.2 g环磷酰胺和500 mg甲强龙行静脉滴注，连续使用3 d，间隔4 d，再进行3 d治疗，半个月后再冲击一次，一个月甲强龙不超过6.0 g。观察组病人在对照组治疗基础上，静脉注射99Tc-MDP(成都云克药业有限责任公司，S10950103)，每天4针，连用10 d，半个月后再连用10 d。记录病人接受治疗当天的检查情况，治疗结束后再次进行评估。采用磁共振(西门子Multiva 3.0T)检测病人眼外肌厚度，>5 mm为眼外肌肥厚。
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(1) 比较2组病人眼外肌厚度，>5 mm为眼外肌肥厚。(2)比较2组病人CAS评分，包括结膜水肿、眼睑水肿、结膜充血、自发眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑红斑、肉阜肿胀，每项代表 1分。(3)比较2组病人治疗前后病情严重情况。①眼球突出度：>23 mm为重度，21~23 mm为中度，< 20 mm为轻度；②复视：固定性为重度，非间歇性为中度，间歇性为轻度；③视神经病变：视力 < 0.5为重度，视力0.5~0.8为中度，视力>0.8为轻度。上述三项指标中出现同时2项轻度、1项中度或2项中度或至少1项重度评价为病情严重。(4)比较2组病人的肝肾功能异常、合并感染以及血糖升高等不良反应发生率。
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采用t检验和χ2检验。
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治疗前2组病人眼外肌厚度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组病人眼外肌厚度与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，观察组病人眼外肌厚度明显低于治疗前(P < 0.01)，且明显低于对照组治疗后(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 44 6.22±1.57 5.80±1.14 1.44 >0.05 观察组 56 6.19±1.48 5.15±1.03 4.32 < 0.01 t — 0.10 2.99 — — P — >0.05 < 0.01 — — 表 1 2组病人治疗前后眼外肌厚度比较(x±s；mm)
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2组病人治疗前CAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人CAS评分均较治疗前明显下降(P < 0.01)，且观察组CAS评分低于对照组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 44 4.58±1.74 1.89±1.12 8.62 60.01 观察组 56 4.75±1.83 1.46±1.01 11.78 < 0.01 t — 0.47 2.01 — — P — >0.05 < 0.05 — — 表 2 2组病人治疗前后CAS评分比较(x±s；分)
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2组病人治疗前病情严重率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人病情严重率均明显降低(P < 0.01)，且观察组低于对照组(P < 0.05)(见表 3)。
分组 n 治疗前 治疗后 χ2 P 对照组 44 37(84.09) 8(18.18) 38.25 < 0.01 观察组 56 46(82.14) 3(5.36) 67.08 < 0.01 χ2 — 0.07 4.14 — — P — >0.05 < 0.05 — — 表 3 2组病人治疗前后病情严重率比较[n；百分率(%)]
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对照组病人治疗期间不良反应发生率为20.45%，高于观察组的5.36% (P < 0.05)(见表 4)。
分组 n 肝肾功能异常 合并感染 血糖升高 其他 合计 χ2 P 对照组 44 2(5.41) 1(2.70) 4(9.09) 1(2.70) 9(20.45) 观察组 56 2(3.57) 0(0.00) 1(2.27) 0(0.00) 3(5.36) 5.32 < 0.05 合计 100 4(4.00) 1(1.00) 5(5.00) 1(1.00) 12(12.00) 表 4 2组病人不良反应发生率比较[n；百分率(%)]
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TAO是一种自身免疫性疾病，多为双眼发病，以眼球突出、畏光、眼睑挛缩等症状为主[8]。TAO病人常出现甲状腺功能受损现象，且有超10%的TAO病人伴有压迫性视神经病变、暴露性角膜炎等危及视力的病变，严重影响病人的生活质量[8]。研究[9]表明，免疫性疾病的治疗中，病情的静止与活动状态对疗效具有决定性作用。甲强龙是一种临床常用的糖皮质激素，糖皮质激素可抑制T淋巴细胞活性，阻止巨噬细胞聚集炎性反应部位，且能减少眼眶成纤维细胞生成，进而起到免疫抑制作用[10-11]。然而，因采用激素治疗所引起严重肝肾功能受损、合并感染等不良反应明显，且部分TAO病人因受体亚型或相关组织糖皮质激素受体分布的不同，导致对糖皮质激素不敏感，进而使糖皮质激素治疗TAO效果受限。相较于糖皮质激素，环磷酰胺是一种作用相对较弱的免疫抑制剂，但可有效改善畏光、结膜充血等症状[12]。有文献[13]表明，两药联合使用具有一定协同作用，但不良反应的发生情况并无明显改观。如何采用有效的TAO治疗方案，在保证临床有效性的前提下，降低不良反应发生，成为内分泌科关注的难点之一。
云克(99Tc-MDP)是一种我国研制的稳定性核素化合物，主要由低价态的微量元素锝、亚甲基二膦酸盐2种有效成分构成[14]。99Tc为一种长半衰期的同位素，通过价态变化(0~+7价)清除体内自由基，保护超氧化物歧化酶的活性，进而阻止自由基对眼眶内组织的破坏，调节机体的免疫功能。此外，云克治疗TAO还可通过抑制免疫化合物形成的途径实现，能明显降低甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺素受体抗体、甲状腺微粒体抗体水平，进而抑制病理复合物产生，调节机体的免疫功能。既往研究[15]表明，云克中99Tc具有长半衰期，且无明显不良反应，可安全反复使用以巩固、加强临床疗效。
本研究通过设立对照试验，观察TAO病人采用甲强龙、环磷酰胺和联合使用云克的临床疗效。研究结果显示，治疗后2组病人CAS评分和病情严重率均较治疗前明显改善，观察组病人眼外肌厚度亦明显低于治疗前，且观察组治疗后的CAS评分、病情严重率和眼外肌厚度均低于对照组治疗后。提示甲强龙、环磷酰胺联合云克的治疗方案疗效优于传统的甲强龙、环磷酰胺方案。本研究结果还显示，观察组病人治疗期间不良反应发生率为5.36%(3/56)，低于对照组的20.45%(9/44)。提示甲强龙、环磷酰胺联合云克的治疗方案有助于改善病人不良反应，保障病人治疗安全性。
综上所述，相比于甲强龙、环磷酰胺方案，联合使用云克方案治疗TAO病人在临床有效性相对更明显的情况下，可有效降低不良反应的发生, 值得临床推广。
甲强龙环磷酰胺联合99Tc亚甲基二磷酸盐治疗甲状腺相关眼病的临床有效性及安全性
Study on the clinical efficacy and safety of methylprednisolone and cyclophosphamide combined with 99Tc-MDP in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy
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摘要:
目的探讨甲强龙环磷酰胺联合99Tc亚甲基二磷酸盐（99Tc-MDP）治疗甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）的临床有效性及安全性。 方法选取内分泌科收治的TAO病人50例，按治疗方案的不同将病人分为对照组22例和观察组28例。对照组采用甲强龙、环磷酰胺治疗方案；观察组采用甲强龙、环磷酰胺联合99Tc-MDP治疗方案。比较2组病人治疗前后眼外肌厚度、临床活动性评分（CAS）和病情严重情况及不良反应发生率。 结果治疗前，2组病人CAS评分、眼外肌厚度和病情严重率差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组病人CAS评分和病情严重率均较治疗前明显下降（P < 0.01），观察组病人眼外肌厚度亦明显低于治疗前（P < 0.01），且观察组治疗后的CAS评分、病情严重率和眼外肌厚度均低于对照组（P < 0.05~P < 0.01）。观察组病人治疗期间不良反应发生率为5.36%（3/56），低于对照组的20.45%（9/44）（P < 0.05）。 结论甲强龙环、磷酰胺方案联合使用99Tc-MDP治疗TAO，可有效改善病人临床疗效，减少相关不良反应的发生，值得临床推广。 -
关键词:
- 甲状腺相关眼病 /
- 甲强龙 /
- 环磷酰胺 /
- 99Tc亚甲基二磷酸盐
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of methylprednisolone and cyclophosphamide combined with 99Tc-MDP in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy(TAO). MethodsFifty patients with TAO were divided into the control group(22 cases) and observation group(28 cases) according to the treatment schemes.The control group was treated with methylprednisolone and cyclophosphamide, and the observation group was treated with methylprednisolone and cyclophosphamide combined with 99Tc-MDP.The thickness of extraocular muscle, clinical activity score(CAS) and severity of disease before and after treatment, and incidence rate of adverse reactions were compared between two groups. ResultsBefore treatment, the differences of the CAS score, thickness of extraocular muscle and severity of disease between two groups were not statistically significant(P>0.05).After treatment, the CAS score and severity of disease in two groups significantly decreased compared with before treatment(P < 0.01), the thickness of extraocular muscle in the observation group was significantly lower than that before treatment, and the CAS score, severity of disease and thickness of extraocular muscle in observation group were lower than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).The incidence rate of adverse reactions during treatment in observation group(5.36%) was lower than that in control group(20.45%)(P < 0.05). ConclusionsThe methylprednisolone and cyclophosphamide combined with 99Tc-MDP in the treatment of TAO can effectively improve the clinical efficacy and reduce the occurrence of adverse reactions, which is worthy of clinical promotion. -
Key words:
- thyroid-associated ophthalmopathy /
- methylprednisolone /
- cyclophosphamide /
- 99Tc-MDP
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表 1 2组病人治疗前后眼外肌厚度比较(x±s；mm)
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 44 6.22±1.57 5.80±1.14 1.44 >0.05 观察组 56 6.19±1.48 5.15±1.03 4.32 < 0.01 t — 0.10 2.99 — — P — >0.05 < 0.01 — — 
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表 2 2组病人治疗前后CAS评分比较(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 44 4.58±1.74 1.89±1.12 8.62 60.01 观察组 56 4.75±1.83 1.46±1.01 11.78 < 0.01 t — 0.47 2.01 — — P — >0.05 < 0.05 — —
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表 3 2组病人治疗前后病情严重率比较[n；百分率(%)]
分组 n 治疗前 治疗后 χ2 P 对照组 44 37(84.09) 8(18.18) 38.25 < 0.01 观察组 56 46(82.14) 3(5.36) 67.08 < 0.01 χ2 — 0.07 4.14 — — P — >0.05 < 0.05 — —
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表 4 2组病人不良反应发生率比较[n；百分率(%)]
分组 n 肝肾功能异常 合并感染 血糖升高 其他 合计 χ2 P 对照组 44 2(5.41) 1(2.70) 4(9.09) 1(2.70) 9(20.45) 观察组 56 2(3.57) 0(0.00) 1(2.27) 0(0.00) 3(5.36) 5.32 < 0.05 合计 100 4(4.00) 1(1.00) 5(5.00) 1(1.00) 12(12.00)
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