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美国《脑卒中防治指南》指出，H型高血压是指血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)高于10 μmol/L的原发性高血压[1]。根据这一定义，中国H型高血压在高血压病人中占比高达75%。有研究[9]指出，H型高血压病人伴发心脑血管事件的概率较非H型高血压者明显升高，为病人及家庭带来极大负担。因此，对该病的预防及控制具有重要意义。本研究对不同基因型的H型高血压病人血压和血浆Hcy水平进行比较，并在常规应用降压药物的基础上，给予叶酸作为补充治疗，分析叶酸对其影响，旨在为H型高血压的临床治疗提供依据。现作报道。
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选取2017年3月至2018年3月我科确诊的H型高血压病人102例作为观察组，常规降压治疗并加用叶酸进行补充治疗，根据病人不同基因分型再进行分组，其中突变型为TT组，杂合型为CT组，野生型为CC组。另选取同期仅进行常规降压治疗而未行叶酸治疗的H型高血压病人30例作为对照组。其中观察组男64例，女38例，年龄31~78岁；对照组男19例，女11例，年龄28~77岁。本研究内容经本院医学伦理委员会批准通过，病人均对本研究知情同意。纳入标准：(1)符合相关诊断标准[2]；(2)接受常规降压药物治疗，血压控制稳定；(3)治疗依从性较高；(4)自愿参与本研究，已获病人知情同意。排除标准：(1)伴有脑出血、心肌梗死、猝死、脑梗死等严重心脑血管疾病；(2)近期服用含有叶酸的药物或保健品；(3)伴有重症感染、恶性肿瘤，预计生存时间低于3个月者；(4)伴有意识障碍、沟通障碍、精神性疾病等。
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所有病人均给予常规降压治疗，观察组同时给予叶酸补充治疗，每天1次，每次0.8 mg，连续治疗3个月。
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分别于治疗前及治疗后3个月，选择符合计量标准的水银血压计，病人安静休息5 min后测量血压，具体操作参照《中国高血压防治指南2010》[2]实施，收缩压(systolic blood pressure，SBP)读数取柯氏音第Ⅰ时相，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)读数取柯氏音第Ⅴ时相，间隔1~2 min重复测量，取2次测量平均值作为该病人血压，记录SBP及DBP。
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分别于治疗前及治疗后3个月，取病人清晨空腹静脉血2 mL，采用乙二胺四乙酸抗凝管进行抗凝，3 000 r/min离心10 min后，采集上清液，-20 ℃保存待测。采用全自动生化分析仪(日本Hitachi公司7600型)，酶循环法进行检测，严格按照说明书要求进行操作。
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通过聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性检测MTHFR 677C/T基因型，对引物序列进行设计，对扩增条件的设置参照文献[3]；经HinfⅠ酶切聚合酶链式反应产物，之后采用2%琼脂糖凝胶电泳分离；其中，TT基因型的酶切产物为46 bp及228 bp条带，CT基因型的酶切产物为46 bp、228 bp及274 bp条带，CC基因型无HinfⅠ酶切位点。通常而言，46 bp条带可不见，对基因型的判读不会造成影响。
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采用方差分析、q检验、配对t检验和χ2检验。
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MTHFR 677C/T基因型检测结果显示，观察组H型高血压病人中以TT基因型为多见，TT组50例(49.02%)，其次为CT组28例(27.45%)，CC组24例(23.53%)；对照组基因分型中TT型13例(43.33%)，CT型10例(33.33%)，CC型7例(23.33%)。各组病人性别、年龄、病程和吸烟史、饮酒史差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 吸烟史 饮酒史 对照组 30 19 11 55.13±9.80 5.89±1.14 9 5 观察组 TT组 50 31 19 56.07±11.14 5.95±1.05 19 12 CT组 28 20 8 54.97±12.06 6.14±1.46 10 6 CC组 24 13 11 57.96±10.37 6.37±1.55 7 7 F — 1.68* 0.50 0.91 0.86* 1.27* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — — 2.049 1.538 — — *示χ2值 表 1 各组病人一般资料比较
($\overline{x}\pm s $) -
治疗前，CC组、CT组SBP均明显高于TT组和对照组(P < 0.01)；各组病人DBP间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组和观察组各组病人SBP、DBP均较治疗前下降(P < 0.05)；CC组、CT组SBP下降幅度均明显大于TT组和对照组(P < 0.01)；观察组各组DBP下降幅度均大于对照组(P < 0.05)，CC组DBP下降幅度亦大于TT组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n SBP/mmHg DBP/mmHg 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 对照组 30 154.09±9.13 136.24±13.14△ 11.14±2.15 101.14±11.49 88.90±10.25△ 8.56±2.02 观察组 TT组 50 155.36±10.47 138.79±15.47△ 10.68±3.14 95.97±10.25 78.97±12.36△ 11.35±3.25* CT组 28 169.79±11.54**## 135.97±14.76△ 21.25±4.24**## 97.69±12.94 76.69±13.53△ 12.05±3.47* CC组 24 174.35±20.94**## 132.96±14.38△ 23.97±5.47**## 103.95±14.85 75.33±14.38△ 13.96±4.11*# F — 20.14 1.26 94.38 4.15 10.87 8.13 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 187.525 214.658 17.068 132.465 165.427 15.099 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与TT组比较#P < 0.05，##P < 0.01。配对t检验：与本组治疗前比较△P < 0.05 表 2 各组病人治疗前后血压水平变化比较
($\overline{x}\pm s $) -
治疗前，TT组血浆Hcy水平均明显高于CT组、CC组和对照组(P < 0.01)，CT组与CC组血浆Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，各组Hcy水平间差异无统计学意义(P>0.05)，观察组各组和对照组病人血浆Hcy水平均较治疗前明显降低(P < 0.01)，TT组Hcy水平下降幅度均大于CT组、CC组和对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n 治疗前 治疗后 差值 对照组 30 24.54±5.06** 17.83±4.18△△ 6.76±2.26** 观察组 TT组 50 39.89±12.84 17.57±5.13△△ 12.05±3.25 CT组 28 25.97±7.14** 16.16±4.96△△ 6.97±2.14** CC组 24 25.15±6.90** 16.33±5.01△△ 7.14±2.33** F — 30.62 0.91 37.68 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 MS组内 — 110.930 24.651 9.894 q检验：与TT组比较**P < 0.01；配对t检验：与本组治疗前比较△△P < 0.01 表 3 各组病人治疗前后血浆Hcy水平变化比较
($\overline{x}\pm s $；μmol/L) -
中国人群叶酸缺乏情况并不少见，而叶酸摄入不足对蛋氨酸在人体内正常代谢途径造成较大影响，并且中国人群MTHFR 677C/T TT基因型占比高[4]，使得蛋氨酸代谢异常进一步加重，从而导致血浆Hcy水平明显上升。本研究发现，MTHFR 677C/T基因型检测结果显示，以TT基因型(49.02%)为多见，其次为CT基因型(27.45%)、CC基因型(23.53%)。高Hcy及高血压是诱发心脑血管疾病的两大危险因素，且高血压病人血浆Hcy水平较正常人群明显升高[5]。所以，有效控制高血压病人血压及血浆Hcy水平是预防及治疗心脑血管疾病的重要途径。据国内研究[6]报道，在遗传因素及环境因素的双重影响及作用下，中国高血压病人平均血浆Hcy水平为15 μmol/L。并且，有研究[7-8]报道，H型高血压病人发生心脑血管事件的概率较血浆Hcy水平处于正常范围者明显升高，且诱发H型高血压疾病的危险因素在引起心脑血管事件方面具有一定的协同作用。另有研究[9]指出，H型高血压病人伴发心脑血管事件的概率较非H型高血压者明显升高。上述研究表明，在有效降低H型高血压病人血压水平的前提下，应及时采取血浆Hcy的改善治疗手段。
高Hcy水平是引起脑卒中、心肌梗死、流产、胰岛素抵抗、先天缺陷、先天性心脏病、动脉粥样硬化等的重要危险因素之一[10-11]，Hcy水平升高促使血压升高的机制可能与胰岛素抵抗、动脉僵硬度增加、血管内皮功能异常、血管重塑、肾脏结构损害及功能失调等方面密切相关[12]。本研究发现，治疗前，CC组、CT组SBP均明显高于TT组和对照组；各组病人DBP间差异无统计学意义；治疗后，对照组和观察组各组病人SBP、DBP均较治疗前下降，CC组、CT组SBP下降幅度均明显大于TT组和对照组，观察组各组DBP下降幅度均大于对照组，CC组DBP下降幅度亦大于TT组。提示在常规降压药物治疗的同时，应用叶酸治疗有助于降低H型高血压病人血压水平，减轻病情程度。研究[13]表明，采取叶酸治疗可促使一氧化氮水平升高，使之充分发挥作用，降低动脉血管壁弹性水解酶活性，使得动脉血管弹性增加，从而起到改善血管舒张，其降压效果可能与之密切相关。
Hcy水平升高与叶酸缺乏存在一定关系，及时补充叶酸治疗可起到改善Hcy水平的作用，作用机制在于叶酸经人体吸收后，可转化并合成为四氢叶酸，可通过提供充足的甲基以顺利进行蛋氨酸的循环代谢[14]。已有研究[15-16]报道，在补充叶酸治疗后，MTHFR 677C/T TT基因型病人血浆Hcy下降程度较CT、CT基因型者更为显著。本研究发现，治疗前，TT组血浆Hcy水平均明显高于CT组、CC组和对照组，CT组与CC组血浆Hcy水平差异无统计学意义；治疗后，各组Hcy水平间差异无统计学意义，观察组各组和对照组病人血浆Hcy水平均较治疗前明显降低，TT组Hcy水平下降幅度均大于CT组、CC组和对照组。但关于增加叶酸口服用量或延迟其治疗时间是否能起到进一步降低血浆Hcy水平的作用，今后仍需进一步分析。
综上所述，不同基因型的H型高血压病人血压及血浆Hcy水平存在部分差异，而在常规降压药物治疗的同时，应用叶酸补充治疗有助于降低血压水平，且可有效改善病人血浆Hcy水平。
不同基因型H型高血压病人血压和血浆同型半胱氨酸水平比较及补充叶酸对其的影响
Comparison of the blood pressure and plasma homocysteine levels in patients with different genotypes of H-type hypertension, and effects of folic acid supplementation
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摘要:
目的分析不同基因型H型高血压病人血压和血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平及补充叶酸对其的影响。 方法选取行常规降压治疗和叶酸治疗的H型高血压病人102例（观察组），根据不同基因分型进行分组，其中突变型为TT组，杂合型为CT组，野生型为CC组。另选取同期仅进行常规降压治疗未进行叶酸治疗的H型高血压病人30例作为对照组。比较各组病人叶酸治疗前后血压及血浆Hcy水平变化情况。 结果基因型检测结果显示，观察组102例病人中TT组50例（49.02%），CT组28例（27.45%），CC组24例（23.53%）。对照组基因分型中TT型13例（43.33%），CT型10例（33.33%），CC型7例（23.33%）。治疗前，CC组、CT组收缩压（SBP）均明显高于TT组和对照组（P < 0.01），各组病人舒张压（DBP）间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，对照组和观察组各组病人SBP、DBP均较治疗前下降（P < 0.05），CC组、CT组SBP下降幅度均明显大于TT组和对照组（P < 0.01），观察组各组DBP下降幅度均大于对照组（P < 0.05），CC组DBP下降幅度亦大于TT组（P < 0.05）。治疗前，TT组血浆Hcy水平均明显高于CT组、CC组和对照组（P < 0.01），CT组与CC组血浆Hcy水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，各组Hcy水平间差异无统计学意义（P>0.05），观察组各组和对照组病人血浆Hcy水平均较治疗前明显降低（P < 0.01），TT组Hcy水平下降幅度均大于CT组、CC组和对照组（P < 0.01）。 结论不同基因型的H型高血压病人血压及血浆Hcy水平存在一定差异，在常规降压药物治疗的同时补充叶酸，有助于进一步改善血压和血浆Hcy水平。 -
关键词:
- 高血压 /
- 叶酸 /
- 同型半胱氨酸 /
- 血压 /
- MTHFR 677C/T基因型
Abstract:ObjectiveTo analyze the blood pressure and plasma homocysteine(Hcy) levels in patients with different genotypes of H-type hypertension, and effects of folic acid supplementation on it. MethodsOne hundred and two H-type hypertension patients treated with routine antihypertension and folic acid therapy(treatment group) were subdivided into the TT group, CT group and CC group according to the genotypes.At the same time, 30 H-type hypertension patients treated with routine antihypertension and without folic acid were set as the control group.The blood pressure and plasma Hcy levels were compared among these groups before and after folic acid treatment. ResultsThe genotype test in treatment group showed that there were 50 cases(49.02%) in TT group, 28 cases(27.45%) in CT group and 24 cases (23.53%) in CC group.In the control group, 13 cases were TT type(43.33%), 10 cases were CT type(33.33%), and 7 cases were CC type(23.33%).Before treatment, the systolic blood pressure(SBP) level in CC group was significantly higher than that in TT group and control group(P < 0.01), but there was no statistical significance in the levels of diastolic blood pressure(DBP) among all groups(P>0.05). After treatment, the levels of SBP and DBP in treatment group and control group decreased compared with before treatment(P < 0.05), the decreasing degrees of SBP in CC group and CT group were significantly greater than those in TT group and control group, the decreasing degree of DBP level in observation group was greater than that in control group(P < 0.05), and the decreasing degree of DBP level in CC group was greater than that in TT group(P < 0.05).Before treatment, the plasma level of Hcy in TT group was higher than that in CT group, CC group and control group(P < 0.01), and the difference of the serum level of Hcy between CT group and CC group was not statistically significant(P>0.05).After treatment, there was no statistical significance in the level of Hcy among all groups(P>0.05), the levels of Hcy in observation group and control group significantly decreased compared with before treatment(P < 0.01), and the decreasing degree of the level of Hcy in TT group was greater than that in CT group, CC group and control group(P < 0.01). ConclusionsThere are some differences in blood pressure and plasma Hcy levels in patients with different genotypes of H-type hypertension.The folic acid supplementation combined with conventional antihypertensive drug therapy can further improve the blood pressure and plasma Hcy levels. -
Key words:
- hypertension /
- folic acid /
- homocysteine /
- blood pressure /
- MTHFR 677C/T genotype
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表 1 各组病人一般资料比较
( $\overline{x}\pm s $ 分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 吸烟史 饮酒史 对照组 30 19 11 55.13±9.80 5.89±1.14 9 5 观察组 TT组 50 31 19 56.07±11.14 5.95±1.05 19 12 CT组 28 20 8 54.97±12.06 6.14±1.46 10 6 CC组 24 13 11 57.96±10.37 6.37±1.55 7 7 F — 1.68* 0.50 0.91 0.86* 1.27* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — — 2.049 1.538 — — *示χ2值 
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表 2 各组病人治疗前后血压水平变化比较
( $\overline{x}\pm s $ 分组 n SBP/mmHg DBP/mmHg 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 对照组 30 154.09±9.13 136.24±13.14△ 11.14±2.15 101.14±11.49 88.90±10.25△ 8.56±2.02 观察组 TT组 50 155.36±10.47 138.79±15.47△ 10.68±3.14 95.97±10.25 78.97±12.36△ 11.35±3.25* CT组 28 169.79±11.54**## 135.97±14.76△ 21.25±4.24**## 97.69±12.94 76.69±13.53△ 12.05±3.47* CC组 24 174.35±20.94**## 132.96±14.38△ 23.97±5.47**## 103.95±14.85 75.33±14.38△ 13.96±4.11*# F — 20.14 1.26 94.38 4.15 10.87 8.13 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 187.525 214.658 17.068 132.465 165.427 15.099 q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与TT组比较#P < 0.05，##P < 0.01。配对t检验：与本组治疗前比较△P < 0.05
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表 3 各组病人治疗前后血浆Hcy水平变化比较
( $\overline{x}\pm s $ 分组 n 治疗前 治疗后 差值 对照组 30 24.54±5.06** 17.83±4.18△△ 6.76±2.26** 观察组 TT组 50 39.89±12.84 17.57±5.13△△ 12.05±3.25 CT组 28 25.97±7.14** 16.16±4.96△△ 6.97±2.14** CC组 24 25.15±6.90** 16.33±5.01△△ 7.14±2.33** F — 30.62 0.91 37.68 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 MS组内 — 110.930 24.651 9.894 q检验：与TT组比较**P < 0.01；配对t检验：与本组治疗前比较△△P < 0.01
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