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随着人们生活水平的提高，糖尿病(DM)的发病率呈上升趋势。糖尿病肾病(DN)是DM最常见的严重微血管并发症，已成为慢性肾功能不全的重要危险因素[1]。因此延缓DN的发病和恶化，保护和稳定肾功能具有重要的临床意义。研究发现血管紧张素1型受体(AT1)阻断剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)均可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统，发挥保护肾脏的功能[2]，传统观念认为两者作用机制相似，不适宜联合应用，但随着研究的加深，发现ARB联合ACEI联合阻断RAS系统治疗DN具有单用药物不具有的优势[3]，但应用于老年病人的研究较少。本研究采用ACEI联合ARB双重阻断RAS系统治疗老年DN，取得了良好的疗效。现作报道。
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选取2015年2月至2016年2月我院收治的141例老年DN病人，所有病人均符合国际公认的1999年WHO 2型DM诊断标准[4]，按Mogensen的DN分期标准诊断为DN Ⅳ期，24 h尿白蛋白排泄率(UAER)≥0.5 g。排除标准：年龄 < 60岁；1型DM病人；存在急慢性肾炎、心力衰竭、尿路结石、泌尿系感染、酮症酸中毒等其他引起尿微量白蛋白升高因素者；3个月内使用过本研究药物及对本研究药物有影响的药物；严重心、肝功能不全以及严重感染者。将其按照随机数字法分为ACEI组、ARB组、联合给药组3组，各47例。其中ACEI组男24例，女23例；年龄60~75岁；DM病程6~20年；DN病程3~18年。ARB组男22例，女25例；年龄61~79岁；DM病程2~24年；DN病程3~19年。联合给药组男23例，女24例；年龄60~80岁；DM病程5~20年；DN病程3~16年。3组在性别、年龄、DM病程和DN病程方面均具有可比性。所有病人对本研究均知情，并签署知情同意书。
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所有病人予以DM教育、饮食控制、运动指导。通过注射胰岛素或口服降糖药使空腹血糖(FPG) < 8.0 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG2h) < 12.0 mmol/L。ACEI组给予贝那普利10 mg/d，每天1次；ARB组给予缬沙坦80 mg/d，每天1次；联合给药组给予贝那普利联合缬沙坦进行治疗，其中贝那普利10 mg/d，每天1次，缬沙坦80 mg/d，每天1次。3组均连续治疗6个月。在治疗过程中嘱病人勿进食含钾量高的食物。
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(1) 测定治疗前后FPG、PBG2h、糖化血红蛋白(HbA1c)；采用标准水银汞柱法测量治疗前后右上肢收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，重复3次取平均值；用放射免疫法测定治疗前后晨尿中血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、UAER含量；(4)测量治疗前后血钾的浓度；(5)并记录治疗期间干咳、血管神经性水肿等不良反应发生情况。
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采用方差分析和q检验。
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治疗前3组FPG、HbA1c、SBP、DBP差异均无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后SBP、DBP均较治疗前显著改善(P < 0.01)，FPG和HbA1c仅联合给药组治疗后较前显著改善(P < 0.01)，PBG2h则是ARB组和联合给药组较治疗前显著改善(P < 0.01)。3组治疗后除FPG外，PBG2h、HbA1c、SBP、DBP差异均具有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；其中ACEI组和ARB组治疗后PBG2h、HbA1c、SBP、DBP差异均无统计学意义(P>0.05)，而联合给药组治疗后改善情况均优于ACEI组和ARB组治疗后(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n FPG/(mmol/L) PBG2h/(mmol/L) HbA1c/% SBP/mmHg DBP/mmHg 治疗前 ACEI组 47 7.94±2.55 11.89±2.76 8.7±1.2 155±11 90±13 ARB组 47 7.95±2.56 11.92±2.56 8.8±1.4 156±12 92±11 联合给药组 47 7.93±2.58 11.90±2.69 8.8±1.7 155±11 91±14 F — 0.00 0.00 0.07 0.12 0.29 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 6.571 7.136 2.097 128.667 162.000 治疗后 ACEI组 47 7.13±2.07 10.88±2.33 8.3±1.0 130±12## 83±12## ARB组 47 7.15±2.23 10.90±2.38## 8.4±1.5 133±14## 84±13## 联合给药组 47 6.49±1.98## 9.03±2.13**△△## 7.7±1.3*△## 124±13*△△## 76±11**△△## F — 1.51 10.40 4.09 5.82 6.17 P — >0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 4.393 5.210 1.647 169.667 144.667 q检验：与ACEI组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与ARB组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；组内配对t检验：##P < 0.01 表 1 3组治疗前后血糖和血压情况比较(x±s)
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治疗前3组BUN、SCr、UAER差异均无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后BUN、SCr、UAER均较治疗前显著改善(P < 0.01)；3组治疗后BUN、SCr、UAER差异均具有统计学意义(P < 0.01)；其中ACEI组、ARB组治疗后BUN、SCr、UAER差异无统计学意义(P>0.05)；联合给药组治疗后BUN、SCr、UAER改善情况均优于ACEI组和ARB组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n BUN/(mmol/L) SCr/(μmol/L) UAER/(mg/24 h) 治疗前 ACEI组 47 25.85±8.43 221.08±21.73 167.45±11.16 ARB组 47 24.53±6.56 223.45±20.71 169.57±11.83 联合给药组 47 24.52±8.28 222.66±20.55 163.23±14.88 F — 0.45 0.16 3.02 P — >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 60.886 441.133 161.970 治疗后 ACEI组 47 18.25±8.21## 110.85±21.36## 95.27±12.35## ARB组 47 17.70±8.26## 109.80±22.38## 98.44±12.15## 联合给药组 47 11.19±8.18**△△## 90.35±21.13**△△## 50.70±14.32**△△## F — 10.74 13.39 198.88 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 67.515 467.864 168.403 q检验：与ACEI组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与ARB组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；组内配对t检验：##P < 0.01 表 2 3组治疗前后肾功能指标比较(x±s)
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ACEI组1例、联合给药组2例病人出现顽固性干咳退出研究，其余均完成研究。ACEI组、ARB组、联合给药组3组不良反应发生率分别为4.24%、4.24%、6.36%，3组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 血钾离升高 咳嗽 体位性低血压 合计 χ2 P ACEI组 47 1(2.12) 1(2.12) 0(0.00) 2(4.24) 0.30 >0.05 ARB组 47 1(2.12) 0(0.00) 1(2.12) 2(4.24) 联合给药组 47 0(0.00) 2(4.24) 1(2.12) 3(6.36) 表 3 3组不良反应比较[n；百分率(%)]
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DN是DM的常见并发症之一，起病隐匿，早期多无明显症状，尿检可见微量蛋白尿或间隙蛋白尿，若没有及时采取药物等干预措施，一旦出现持续性蛋白尿则提示进入中晚期，肾功能损害具有不可逆性，进一步发展为终末期肾病、尿毒症，是DM致死的主要原因之一[5]。由于老年人脏器功能衰退，肾小球滤过率逐渐下降，加之多合并高血压、高血脂等疾病，DN在老年病人中更为多见、病死率高[6]，因此找到一种有效治疗老年DN的方法已经成为临床研究的热点。
高血糖不仅促使肾小球内皮细胞、上皮细胞及系膜内的相关酶活力增高，同时还会损害内皮细胞和系膜，导致血中纤维蛋白原沉积在系膜和内皮之间，使肾小球硬化加速，最终出现蛋白尿和肾衰竭等[7]。但RAS系统的异常激活在DN的发病机制中具有重要作用，RAS系统中生物活性物质血管紧张素AngⅡ异常增多，既能增加肾小球毛细血管内压，引起肾小球损伤，又可刺激肾脏细胞膜上的AT1结合，是导致肾脏损害的病理基础，因此阻断该系统对肾脏具有保护作用，可以延缓慢性肾脏病的进展[8]。本研究对ARB和ACEI联合阻断RAS系统治疗老年DN的临床疗效进行探讨，结果显示ACEI联合ARB用药较单独应用ACEI和单独应用ARB均更能控制老年DN病人的血糖和血压，显著改善BUN、SCr、UAER等肾功能质变，而不良反应与单独应用ACEI和单独应用ARB差异无统计学意义，分析原因可能为ACEI类药物能够降低AngⅡ合成，同时亦能减少缓激肽降解，但其不能抑制非血管紧张素转换酶途径产生的AngⅡ，也就是说并不能完全阻断RAS的产生途径[9]；ARB类药物主要阻断AngⅡ与AT1结合，但其不能完全阻断AngⅡ对其他受体所发挥作用，也就是说ARB也不能完全阻断RAS的产生途径[10]；ARB联合ACEI，可以起到互补的作用，增强治疗效果。
综上所述，ACEI联合ARB双重阻断RAS系统治疗老年DN疗效好，可有效控制血糖和血压，显著改善肾功能指标，优于单用ACEI或ARB，且不良反应低，值得临床推广。
ACEI联合AT1受体阻断剂双重阻断RAS系统治疗老年糖尿病肾病疗效分析
Effect of dual blocked RAS system with ACEI combined with ARB in the treatment of elderly diabetic nephropathy
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摘要:
目的探讨血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合AT1受体阻断剂（ARB）双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统对老年糖尿病肾病疗效的影响。 方法选取141例老年糖尿病肾病病人，随机分为ACEI组、ARB组、联合给药组3组，各47例，ACEI组病人给予贝那普利进行治疗，ARB组给予缬沙坦进行治疗，联合给药组给予贝那普利联合缬沙坦进行治疗。3组均治疗6个月，观察治疗前后3组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（PBG2h）、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、24 h尿微量清蛋白（UAER）含量和不良反应情况。 结果3组治疗后SBP、DBP均较治疗前显著改善（P < 0.01），FPG和HbA1c仅联合给药组治疗后较前显著改善（P < 0.01），PBG2h则是ARB组和联合给药组较治疗前显著改善（P < 0.01）。3组治疗后除FPG外，PBG2h、HbA1c、SBP、DBP差异均具有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）；其中联合给药组治疗后PBG2h、HbA1c、SBP、DBP改善情况均优于ACEI组和ARB组（P < 0.05~P < 0.01）。3组治疗后BUN、SCr、UAER均较治疗前显著改善（P < 0.01）；3组治疗后BUN、SCr、UAER差异均具有统计学意义（P < 0.01），其中联合给药组治疗后BUN、SCr、UAER改善情况均优于ACEI组、ARB组（P < 0.01）。ACEI组1例、联合给药组2例病人出现顽固性干咳退出研究，其余均完成研究。ACEI组、ARB组、联合给药组不良反应发生率分别为4.24%、4.24%、6.36%，不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论ACEI联合ARB双重阻断RAS系统治疗老年糖尿病肾病疗效好，可有效控制血糖和血压制，显著改善肾功能指标，优于单用ACEI或ARB，且不良反应发生率低，值得临床推广。 -
关键词:
- 糖尿病肾病 /
- 血压 /
- 血管紧张素转换酶抑制剂 /
- AT1受体阻断剂 /
- 肾功能
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of dual blocked RAS system with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) combined with AT1 receptor blocker (ARB) in the treatment of elderly diabetic nephropathy. MethodsOne hundred forty-one elderly patients with diabetic nephropathy were randomly divided into the ACEI group, ARB group and combined group (47 cases in each group).The ACEI group, ARB group and combined group were treated with benazepril, valsartan and benazepril combined with valsartan for 6 months, respectively.The levels of fasting plasma glucose (FPG), 2 h postprandial blood glucose (PBG2h), glycated hemoglobin (HbA1c), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), serum creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN) and 24 h urinary microalbumin protein (UAER) before and after treatment, and incidence rate of adverse reactions in three groups were observed. ResultsCompared with before treatment, the levels of SBP and DBP in three groups were significantly improved (P < 0.01), the levels of FPG and HbA1c in combined group were significantly improved (P < 0.01), and the levels of PBG2h in ARB group and combined group were significantly improved after treatment (P < 0.01).After treatment, the differences of the levels of PBG2h, HbA1c, SBP and DBP among three groups were statistically significant (P < 0.05 to P < 0.01), and the improvement degrees of PBG2h, HbA1c, SBP and DBP in combined group were better than that in ACEI group and ARB group (P < 0.05 to P < 0.01).Compared with before treatment, the levels of BUN, SCr and UAER in three groups were significantly improved after treatment (P < 0.01).After treatment, the differences of the levels of BUN, SCr and UAER among three groups were statistically significant (P < 0.01), and the improvement degrees of BUN, SCr and UAER in combined group were better than that in ACEI group and ARB group after treatment (P < 0.01).One case in ACEI group and 2 cases in combined group with intractable dry cough quitted the experiment, the other cases completed experiment.The incidence rates of adverse reactions in ACEI group, ARB group and combined group were 4.24%, 4.24% and 6.36%, respectively, and the difference of which was not statistically significant (P>0.05). ConclusionsThe dual blocked RAS system with ACEI combined with ARB in treating elderly diabetic nephropathy has good effects and low incidence rate of adverse reactions, which can effectively control blood glucose, blood pressure and significantly improve the renal function, and is better than that of single ACEI or ARB and worthy of promotion. -
表 1 3组治疗前后血糖和血压情况比较(x±s)
分组 n FPG/(mmol/L) PBG2h/(mmol/L) HbA1c/% SBP/mmHg DBP/mmHg 治疗前 ACEI组 47 7.94±2.55 11.89±2.76 8.7±1.2 155±11 90±13 ARB组 47 7.95±2.56 11.92±2.56 8.8±1.4 156±12 92±11 联合给药组 47 7.93±2.58 11.90±2.69 8.8±1.7 155±11 91±14 F — 0.00 0.00 0.07 0.12 0.29 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 6.571 7.136 2.097 128.667 162.000 治疗后 ACEI组 47 7.13±2.07 10.88±2.33 8.3±1.0 130±12## 83±12## ARB组 47 7.15±2.23 10.90±2.38## 8.4±1.5 133±14## 84±13## 联合给药组 47 6.49±1.98## 9.03±2.13**△△## 7.7±1.3*△## 124±13*△△## 76±11**△△## F — 1.51 10.40 4.09 5.82 6.17 P — >0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 4.393 5.210 1.647 169.667 144.667 q检验：与ACEI组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与ARB组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；组内配对t检验：##P < 0.01 
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表 2 3组治疗前后肾功能指标比较(x±s)
分组 n BUN/(mmol/L) SCr/(μmol/L) UAER/(mg/24 h) 治疗前 ACEI组 47 25.85±8.43 221.08±21.73 167.45±11.16 ARB组 47 24.53±6.56 223.45±20.71 169.57±11.83 联合给药组 47 24.52±8.28 222.66±20.55 163.23±14.88 F — 0.45 0.16 3.02 P — >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 60.886 441.133 161.970 治疗后 ACEI组 47 18.25±8.21## 110.85±21.36## 95.27±12.35## ARB组 47 17.70±8.26## 109.80±22.38## 98.44±12.15## 联合给药组 47 11.19±8.18**△△## 90.35±21.13**△△## 50.70±14.32**△△## F — 10.74 13.39 198.88 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 67.515 467.864 168.403 q检验：与ACEI组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与ARB组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；组内配对t检验：##P < 0.01
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表 3 3组不良反应比较[n；百分率(%)]
分组 n 血钾离升高 咳嗽 体位性低血压 合计 χ2 P ACEI组 47 1(2.12) 1(2.12) 0(0.00) 2(4.24) 0.30 >0.05 ARB组 47 1(2.12) 0(0.00) 1(2.12) 2(4.24) 联合给药组 47 0(0.00) 2(4.24) 1(2.12) 3(6.36)
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