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全球乳腺癌发病率呈现逐年上升的趋势，我国尤为突出，乳腺癌成为女性发病率首位、死亡原因第二位的肿瘤。伴随着乳腺癌诊断及综合治疗手段的逐渐完善，乳腺癌的治疗和预后都有了长足的进步。但乳腺癌的发病原因一直是研究的重点，有关乳腺癌的确切发病机制仍然不很明确，现有证据表明雌激素水平与乳腺癌的发生密切相关，肥胖、血脂异常及代谢综合征与乳腺癌关系也一直被广泛关注。脂质是人体正常代谢的必需物质，过低或过高都会影响健康，血脂异常多无特异性症状，容易被人们忽视。脂质代谢异常与恶性肿瘤的相关性是近年来的研究热点，研究[1]表明血脂异常与乳腺癌的发生、发展及转移等密切相关，但各研究报道的结果不尽相同。本研究对浸润性乳腺癌病人和乳腺良性疾病病人进行分析比较，同时将激素受体(hormone receptor, HR)阳性和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阳性两种分子分型乳腺癌病人的血脂指标做对比分析，观察乳腺良恶性疾病血脂分布的异同，同时探讨性分析血脂代谢差异与不同亚型乳腺癌之间的关系。现作报道。
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收集2018年3月至2019年7月在我院接受手术治疗、分子分型为HR阳性及HER-2阳性的100例乳腺癌病人作为观察组，均为女性，年龄23~81岁，病理类型包括浸润性癌(非特殊性)94例，浸润性癌(特殊性)6例。所有病人诊断明确且具有完整临床、病理资料, 包括月经状态、肿瘤大小及淋巴结转移情况、病理类型、组织学分级、免疫组织化学(免疫组化)指标；既往无高血脂及服用降血脂药物史。排除肝肾功能损害、甲状腺疾病、原发性高脂血症等引起血脂代谢异常；排除分子类型为HR阳性合并HER-2阳性及三阴性乳腺癌病人。另外从同期的住院病人中随机抽取100例乳腺良性疾病病人为对照组，均为女性，年龄22~77岁，病理类型包括乳腺纤维腺瘤50例，乳腺腺病22例，导管内乳头状瘤15例，上皮增生性肿瘤8例，良性叶状肿瘤3例，脂肪瘤2例。
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所有病人于住院手术前1周内，清晨空腹抽取外周静脉血，采用Cobas 8000型全自动生化分析仪(罗氏公司生产)对所有标本进行总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定，所用试剂均为原装配套试剂。
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ER和PR检测采用常规免疫组化染色，HER-2阳性参照2019年乳腺癌CSCO指南，包括免疫组化(3+)和/或HER-2基因阳性，免疫组化结果为(2+)者，均采用原位杂交法重新检测。同样参照2019年乳腺癌CSCO指南分子分型标准，将乳腺癌分为：(1)HER-2阳性(HR阴性)，HER-2阳性，ER阴性，PR阴性，Ki-67任何水平；(2)HER-2阳性(HR阳性)，HER-2阳性，ER阳性，PR任何水平，Ki-67任何水平；(3)三阴型，HER-2、ER、PR均阴性，Ki-67任何水平；(4)Luminal A型，HER-2阴性，ER阳性，PR阳性高表达，Ki-67低表达(≤15%)；(5)Luminal B型，HER-2阴性，ER阳性，PR低表达或阴性，Ki-67高表达(≥30%)。再根据此分子分型标准进行分层分析，按上标准的分类(1)组成HER-2阳性组，(4)(5)两种组成HR阳性组，符合(2)(3)标准的排除进入本实验。
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采用t检验。
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观察组血清TC、TG、LDL-C水平显著高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)；而HDL-C水平则显著低于对照组(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 100 4.87±0.93 1.48±0.53 1.22±0.23 2.68±0.64 对照组 100 4.53±0.78 1.20±0.44 1.33±0.29 2.49±0.65 t — 2.80 4.06 2.97 2.08 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 表 1 2组血脂水平比较(x±s; mmol/L)
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观察组内未绝经病人TC、TG水平相比良性乳腺疾病病人群体更高(P < 0.05和P < 0.01)；而HDL-C水平比对照组稍低(P < 0.05)，LDL-C在2组的未绝经病人中水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 50 4.60±0.88 1.41±0.52 1.27±0.20 2.51±0.67 对照组 50 4.24±0.50 1.09±0.35 1.36±0.20 2.33±0.53 t — 2.52 3.55 2.29 1.51 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 表 2 2组未绝经群体血脂水平比较(x±s；mmol/L)
观察组内已绝经乳腺癌病人的血清TC、TG水平较对照组内的已绝经乳腺良性疾病病人相比普遍较高(P < 0.01和P < 0.05)，而HDL-C水平正好相反，观察组已绝经病人要较对照组已绝经病人更低(P < 0.05)，LDL-C在2组已绝经群体中差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 50 5.24±0.82 1.55±0.54 1.18±0.26 2.85±0.58 对照组 50 4.79±0.88 1.30±0.51 1.31±0.36 2.65±0.71 t — 2.68 2.43 2.08 1.55 P — < 0.01 < 0.05 < 0.05 >0.05 表 3 2组已绝经群体血脂水平比较(x±s; mmol/L)
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在观察组内部，根据免疫组化所提示的分子分型不同进行比较，HER-2阳性病人的TC、TG、LDL-C明显高于HR阳性病人(P < 0.05);而HDL-C明显低于HR阳性病人(P < 0.05)(见表 4)。
分组 n TC TG HDL-C LDL-C HER-2阳性 50 5.12±0.94 1.59±0.53 1.17±0.22 2.83±0.58 HR阳性 50 4.72±0.83 1.37±0.51 1.28±0.23 2.53±0.67 t — 2.21 2.12 2.48 2.33 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表 4 观察组内HER-2阳性与HR阳性病人血脂水平比较(x±s; mmol/L)
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本研究结果显示，血脂异常和乳腺癌的发生、发展存在相关性，并在绝经前后的群体进行对比有类似结果。同时在HER-2阳性和HR阳性两种不同分子分型的乳腺癌中血脂代谢差异也有统计学意义，HER-2阳性乳腺癌较HR阳性乳腺癌病人的TC、TG、LDL-C更高，而HDL-C水平相对较低，这提示我们脂质异常在不同分子分型的乳腺癌中存在差异，特别是HER-2阳性乳腺癌脂质代谢紊乱的发生通路和机制还需要进行进一步研究。由于此次研究的样本量偏小，并排除了HR阳性合并HER-2阳性及三阴性乳腺癌病人，可能会造成数据分析结果出现偏倚，以后需要进一步扩大样本量及更具体的相关性研究。
随着人们生活水平的提高，高热量、高脂肪饮食的增多，高脂血症成为当今人们的常见病，高脂血症不仅是心脑血管疾患的重要发病原因，同样与乳腺癌发生、发展及预后密切相关。脂质代谢异常与乳腺癌的关系国外研究较多，而国内文献报道较少，各家报道的结果也不完全相同。大部分的研究报道表明乳腺癌的发生与TC、TG、LDL-C呈正相关，与HDL-C水平呈负相关。本研究的结论与之相符合，浸润性乳腺癌较乳腺良性疾病的病人血脂水平有明显的差异。胆固醇是乳腺癌的一个危险因素，虽然目前发生机制不完全清楚，有研究[2]表明胆固醇代谢物(27-羟基胆固醇)具有类雌性激素的功能，能与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，从而促癌细胞增殖。另有研究[3]指出，维生素C是TC代谢转化为胆汁酸代谢中的重要辅助因子，但恶性肿瘤组织中抗氧化作用的维生素C浓度下降，从而导致TC在血液中累积而浓度升高。国外KITAHARA等[4]报道指出，血清TC与乳腺癌发生有关，高TC组女性患乳腺癌的风险明显增高。血脂异常不仅和乳腺癌的发生、发展相关，同时和乳腺癌病人的预后相关，影响乳腺癌的转移和复发。BAHL等[5]通过对520例早期乳腺癌病人研究发现，血清TC水平升高有增加乳腺癌复发风险趋势，而TG水平与乳腺癌复发、死亡无明显相关性。国内郭莉等[6]研究发现，血脂水平异常组乳腺癌病人较对照组的复发、转移风险及病死率明显高于正常组。姚宇锋等[7]研究同样指出，脂质代谢紊乱可能促进乳腺癌的复发和转移。
近年来以免疫组化指标(ER、PR、HER-2及Ki-67)为基础的分子分型已广泛介入到乳腺癌个体化治疗，不同分子亚型的治疗手段不同，预后也各不相同。HR阳性乳腺癌总体预后较好，内分泌治疗较敏感，HER-2阳性型随着抗HER-2治疗预后有了较大的改善，但仍存在较高的转移、复发风险。国内曹培等[8]通过病例对照比较表明乳腺癌病人血清TC、LDL-C高于健康人群，TG、HDL-C低于健康人群。沈俊俊等[9]研究提示浸润性乳腺癌组的TC、TG、LDL-C水平明显高于良性组，HDL-C正好结果相反。国外LAISUPASIN等[10]研究提示乳腺癌病人LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇明显高于正常人群，而TC和HDL-C与正常人群相比差异无统计学意义。与上述结果不一致的也有，亓建波等[11]通过比较分析发现浸润性乳腺癌病人组HDL-C水平较正常人群高，TG水平较正常人群低。STROHMALER等[12]研究结论提示：随着TG水平的升高，女性患乳腺癌的风险反而下降。推测这种结论的不一致性可能与乳腺癌分子分型有关，但国内外此类文献报道较少。沈俊俊等[9]通过分子分型进行分层分析表明Luminal A型组所有血脂指标与良性组之间差异无统计学意义；Luminal B型组HDL-C明显低于良性组；HER-2过表达型组的TG、极低密度脂蛋白胆固醇均明显高于良性组；三阴型组的HDL-C明显低于良性组。本研究通过对HER-2阳性和HR阳性两组进行分层分析，以求进一步探讨血脂代谢水平与分子分型间关系。结果提示不同分子分型乳腺癌病人的血脂水平差异较大，HER-2阳性病人的TC、TG、LDL-C明显高于HR阳性病人，HDL-C明显低于HR阳性病人。以上结果显示, HER-2阳性乳腺癌的血脂异常和HER-2基因之间可能有一定相关性，值得进一步关注。
综上所述，基于当前阶段研究结论可以说血脂异常是乳腺癌的危险因素，临床上要倡导广大女性合理饮食、定期检测血脂水平，并养成健康的生活方式，从而起到在一定程度上预防乳腺癌发病的作用。在乳腺癌治疗的同时，应该同时关注其血脂水平，恰当地控制血脂可能会对乳腺癌病人的预后产生积极的影响，这一点还需更多的研究去证实。按分子分型分亚组分析各种类型乳腺癌的脂质代谢可能会有更多的发现，将会是以后研究的新方向。
浸润性乳腺癌及不同分子分型病人的血脂水平分析
Analysis of the serum lipid levels in patients with invasive breast cancer and different molecular classifications
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摘要:
目的比较良性乳腺疾病病人和浸润性乳腺癌病人之间及激素受体（HR）阳性和人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌病人之间的血脂水平差异，分析血脂水平与乳腺癌发生发展的相关性。 方法选取初诊为浸润性乳腺癌的100例病人为观察组，其中HR阳性50例，HER-2阳性50例；另外选取同期住院治疗的与其一般资料相匹配的100例良性乳腺疾病病人作为对照组，检验所有对象血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，分析血脂代谢水平与浸润性乳腺癌之间的关系，同时进一步探讨HR阳性乳腺癌病人和HER-2阳性乳腺癌病人之间的血脂差异。 结果观察组病人血清TC、TG、LDL-C水平明显高于对照组（P < 0.05~P < 0.01），HDL-C水平明显低于对照组（P < 0.01）。按是否绝经分层分析发现，除LDL-C水平外，其他结果差异均有统计学意义。HER-2阳性乳腺癌病人TC、TG、LDL-C水平明显高于HR阳性乳腺癌病人（P < 0.05），HDL-C水平明显低于HR阳性乳腺癌（P < 0.05）。 结论女性血脂水平和乳腺癌患病风险之间存在一定的关联，高TC、TG、LDL-C和低HDL-C水平可能与乳腺癌发生、发展及分子分型存在着一定关系，提示脂质分析是乳腺癌分子分型研究的新方向。 Abstract:ObjectiveTo compare the serum lipid level between patients with benign breast disease and invasive breast cancer, and between positive hormone receptor (HR) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) -positive patients, and analyze the correlation between the level of lipid, and occurrence and development of breast cancer. MethodsOne hundred patients with invasive breast cancer (including 50 cases with HR-positive and 50 cases with HER-2-positive) and 100 patients with benign breast disease were divided into the observation group and control group, respectively.The levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in two groups were detected, the relationship between the level of serum lipid and invasive breast cancer was analyzed, and the difference of the blood lipid level between HR-positive and HER-2-positive breast cancer patients was analyzed. ResultsThe serum levels of TC, TG and LDL-C in observation group were significantly higher than those in control group (P < 0.05 to P < 0.01), and the HDL-C level in observation group was significantly lower than that in control group (P < 0.01).According to the stratified analysis of pre-menopause and post-menopause, except for the LDL-C, the differences of other indicators were statistically significant (P < 0.05).The levels of TC, TG and LDL-C in HER-2-positive breast cancer patients were significantly higher than those in HR-positive patients (P < 0.05), and the level of HDL-C in HER-2-positive breast cancer patients was significantly lower than that in HR-positive patients (P < 0.05). ConclusionsThere is a certain correlation between serum lipid level and breast cancer risk for women.The high levels of TC, TG, LDL-C and low level of HDL-C may be related to the occurrence, development and molecular classifications of breast cancer, which suggests that the lipid analysis is a new direction of molecular classifications. -
Key words:
- breast neoplasms /
- lipid /
- molecular classification
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表 1 2组血脂水平比较(x±s; mmol/L)
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 100 4.87±0.93 1.48±0.53 1.22±0.23 2.68±0.64 对照组 100 4.53±0.78 1.20±0.44 1.33±0.29 2.49±0.65 t — 2.80 4.06 2.97 2.08 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 
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表 2 2组未绝经群体血脂水平比较(x±s；mmol/L)
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 50 4.60±0.88 1.41±0.52 1.27±0.20 2.51±0.67 对照组 50 4.24±0.50 1.09±0.35 1.36±0.20 2.33±0.53 t — 2.52 3.55 2.29 1.51 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05
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表 3 2组已绝经群体血脂水平比较(x±s; mmol/L)
分组 n TC TG HDL-C LDL-C 观察组 50 5.24±0.82 1.55±0.54 1.18±0.26 2.85±0.58 对照组 50 4.79±0.88 1.30±0.51 1.31±0.36 2.65±0.71 t — 2.68 2.43 2.08 1.55 P — < 0.01 < 0.05 < 0.05 >0.05
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表 4 观察组内HER-2阳性与HR阳性病人血脂水平比较(x±s; mmol/L)
分组 n TC TG HDL-C LDL-C HER-2阳性 50 5.12±0.94 1.59±0.53 1.17±0.22 2.83±0.58 HR阳性 50 4.72±0.83 1.37±0.51 1.28±0.23 2.53±0.67 t — 2.21 2.12 2.48 2.33 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
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