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帕金森病(PD)仅次于阿尔茨海默病，在中老年的神经系统变性疾病中高居第二位，其患病人数在未来将持续增长并长期维持在高水平状态[1]。临床表现分为运动症状和非运动症状，其中认知功能障碍是常见的非运动症状，也是PD前期重要的生物标记物和表现形式，严重影响病人的日常生活质量。研究[2-3]表明，我国汉族人群中PD病人伴有轻度认知功能障碍者约29.1%，且约30%的PD病人会随着疾病的进展而出现PD痴呆，建议对诊断PD病人行常规认知筛查，对于高风险病人进行早期识别和治疗干预。PD的主要病理改变为多巴胺能神经元变性、缺失，黑质-纹状体通路病变及胞质内路易小体的形成。近年来对PD病人行认知功能早期筛查及诊治的相关研究已成为研究热点，本研究旨在探讨血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(胱抑素C)、血尿酸水平与PD伴认知功能障碍的相关性。
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选择2016年12月至2019年1月我院住院PD病人60例为PD组，符合英国脑库PD诊断标准和中国PD诊断标准[4]，其中男32例，女28例; 年龄45~82岁。同时选择性别构成、年龄结构相匹配的健康体检者30名为对照组，其中男16名，女14名; 年龄42~79岁。2组年龄及性别构成均具有可比性。排除标准：帕金森综合征以及帕金森叠加综合征, 严重心肝肺肾功能异常, 有精神疾病及神经疾病史、痴呆家族史等。所有研究对象均符合伦理要求并签署知情同意书。
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收集研究对象一般资料信息，并对PD组病人行简易智力状况检查量表(MMSE)评分，包含：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间等7个方面。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，总分为0~30分。根据MMSE评分将PD组分为PD伴认知功能障碍组、PD不伴认知功能障碍组，测验评定结果与病人文化水平相关，伴有认知功能障碍评定标准：文盲组≤17分，小学组≤20分，中学或以上组≤24分。清晨空腹采肘静脉血5 mL, 应用胶乳增强免疫比浊法检测血清胱抑素C浓度, 采用尿酸酶法检测血尿酸水平，检测仪器为Beckman AU5800型全自动生化分析仪，检测符合实验室质控标准。
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采用t检验和Pearson相关分析。
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PD组血清胱抑素C水平高于对照组(P < 0.05)，血尿酸水平明显低于对照组(P < 0.01)(见表 1)。PD伴认知功能障碍组血清胱抑素C水平明显高于不伴认知功能障碍组(P < 0.01)，血尿酸水平低于不伴认知功能障碍组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 胱抑素C/(mg/L) 尿酸/(μmol/L) PD组 60 1.13±0.41 263.10±47.54 对照组 30 0.91±0.13 296.30±33.81 t — 2.49 3.41 P — < 0.05 < 0.01 表 1 PD组与对照组胱抑素C、尿酸水平比较(x±s)
分组 n 胱抑素C/(mg/L) 尿酸/(μmol/L) PD伴认知功能障碍组 34 1.28±0.42 248.62±43.82 PD不伴认知功能障碍组 26 1.01±0.36 274.18±47.90 t — 2.68 2.12 P — < 0.01 < 0.05 表 2 PD各亚组间胱抑素C、尿酸水平比较(x±s)
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血清胱抑素C水平与MMSE评分呈明显负相关关系(r=-0.403，P < 0.01)；血清尿酸水平与MMSE评分呈正相关关系(r=0.286，P < 0.05)。
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PD是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，包含经典的四大类运动症状，随着对PD研究的逐步深入，人们对PD的非运动症状的认识也逐渐提高。以往的观点认为PD病人首先出现运动症状，后期才出现非运动症状，但新近研究[5-6]表明运动症状和非运动症状是PD的两种独立临床表现，部分PD病人在运动症状前就已经出现非运动症状，故非运动症状如认知功能障碍、便秘、嗅觉障碍、睡眠障碍等越来越受到重视，其中认知功能障碍是较常见的非运动症状，约30%PD病人会出现认知功能障碍[2, 7]。目前PD的病因及发病机制尚未完全明确，近年来研究[8-9]表明，免疫炎症和氧化应激是PD的重要发病机制。
胱抑素C是一种最主要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，具有调节半胱氨酸蛋白酶活性的作用，能抑制细胞外的蛋白水解酶，与多种神经系统疾病有关[10-11]。研究[8, 12-13]发现，随着小鼠脑内的胱抑素C含量的减少，受损的多巴胺能神经元激活小胶质细胞的能力随之显著降低，从而抑制了小胶质细胞活化所致的炎症反应及细胞损伤作用，考虑胱抑素C可能参与PD的发生、发展，小胶质细胞激活所致的炎症反应与PD的病因及发病机制有关。多项研究[14-15]发现胱抑素C是一种免疫炎症反应因子，能通过激活小胶质细胞，从而参与并促进炎症反应。我们早期研究[16]也表明, PD病人血清胱抑素C水平明显高于对照组病人，且胱抑素C水平与H&Y分期及UPDRS运动评分呈正相关关系，表明胱抑素C可能参与疾病进展的过程，与PD病情的严重程度有关。但关于胱抑素C与PD伴认知功能障碍的关系的临床研究较少，本研究显示，PD伴认知功能障碍病人血清胱抑素C水平明显高于PD不伴认知功能障碍组病人，且血清胱抑素C水平与MMSE评分呈负相关关系，表明血清胱抑素C水平与认知功能障碍有关。研究[17-18]表明，PD病人出现认知功能障碍与β淀粉样蛋白(Aβ)异常聚集有关，而胱抑素C和Aβ是共表达的，这种共表达可以通过与Aβ1-40、Aβ1-42相结合而抑制淀粉样斑块的沉积与聚集，是胱抑素C参与PD病人认知功能损害的可能发病机制。
尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，作为体内天然的抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂，具有清除体内过氧化物、羟自由基、氧自由基和其他活性自由基的作用，越来越受到重视[19]。氧化应激能够导致黑质-纹状体通路病变及多巴胺能神经元变性坏死，为PD的一种重要发病机制[9]，尿酸能减少氧化应激对多巴胺能神经元的损害，对PD病人具有保护作用[20]。我们早期研究[21]显示，PD病人血清尿酸水平低于对照组，血清尿酸水平降低原因可能与抗氧化损伤的过程中消耗增多有关，且血清尿酸水平与不同运动亚型有关：姿势异常及步态障碍为主型组血清尿酸水平显著低于震颤为主型组，提示尿酸水平的变化可能参与了PD不同运动亚型的发病机制，对震颤为主型组病人具有潜在的神经保护作用，可能作为预测PD病人运动障碍类型的生物学标记物。研究[22]显示血尿酸与PD病人认知功能减退的发生机制有关，在PD、阿尔茨海默病等疾病中，尿酸主要通过抗氧化应激和清除自由基等机制起到保护神经的作用。本研究显示，PD组病人血尿酸水平明显低于对照组，且PD伴认知功能障碍组血尿酸水平低于PD不伴认知功能障碍组，血尿酸水平与MMSE评分呈正相关关系，与黄碧霞等[23]研究一致，提示血尿酸水平与认知功能障碍之间有着相关性，加强病人血尿酸水平的检测，可作为PD伴认知功能障碍早期预测的指标[22]。
综上所述，血清胱抑素C及尿酸水平与PD伴认知功能障碍有关，二者联合检测有望作为PD伴认知功能障碍的早期预测指标。本研究样本量尚小，需要行大样本、多中心的基础及临床试验进一步明确胱抑素C及尿酸与PD伴认知功能障碍的关系及发生机制，为PD的治疗提供一定的临床指导，及时干预，减轻PD病人的家庭及社会负担。
血清胱抑素C、尿酸水平与帕金森病伴认知功能障碍的相关性分析
Correlation analysis of the serum levels of cystatin C and uric acid with cognitive impairment in Parkinson's disease
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摘要:
目的探讨帕金森病（PD）病人血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（胱抑素C）、尿酸水平的变化，并分析血清胱抑素C、尿酸水平与PD伴认知功能障碍的相关性。 方法选择60例PD病人为PD组，年龄及性别相匹配的30名健康体检者为对照组。对PD组病人行简易智力状况检查量表（MMSE）评分，根据MMSE评分将PD组分为PD伴认知功能障碍组、PD不伴认知功能障碍组。检测各组血清胱抑素C及尿酸水平。 结果PD组血清胱抑素C水平高于对照组（P < 0.05），血尿酸水平明显低于对照组（P < 0.01）。PD伴认知功能障碍组血清胱抑素C水平明显高于不伴认知功能障碍组（P < 0.01），血尿酸水平低于不伴认知功能障碍组（P < 0.05）。血清胱抑素C水平与MMSE评分呈负明显相关关系（r=-0.403，P < 0.01）；血清尿酸水平与MMSE评分呈正相关关系（r=0.286，P < 0.05）。 结论血清胱抑素C及尿酸水平与PD伴认知功能障碍有关，可作为PD伴认知功能障碍的早期生物学评估指标。 -
关键词:
- 帕金森病 /
- 认知功能障碍 /
- 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C /
- 尿酸
Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of serum levels of cystatin C and uric acid in patients with Parkinson's disease(PD), and analyze the correlation of serum levels of cystatin C and uric acid with cognitive impairment. MethodsSixty patients with PD and 30 cases healthy examiners matched for gender and age were divided into the observation group(PD group) and control group, respectively.The PD group were subdivided into the PD complicated with cognitive impairment group and PD complicated without cognitive impairment group according to the mini-mental State Examination(MMSE) score.The serum levels of cystatin C and uric acid in all groups were measured. ResultsThe serum levels of cystatin C and uric acid in PD group were higher and lower than those in control group, respectively(P < 0.05 and P < 0.01).The serum levels of cystatin C and uric acid in PD complicated with cognitive impairment group were higher and lower than those in PD complicated without cognitive impairment group, respectively(P < 0.01 and P < 0.05).The serum level of cystatin C was negatively correlated with MMSE score(P < 0.01), and the serum level of uric acid was positively correlated with MMSE score(P < 0.05). ConclusionsThe serum levels of cystatin C and uric acid are correlated with PD complicated with cognitive impairment, which can be used as an early biological evaluation index in PD complicated with cognitive impairment. -
Key words:
- Parkinson's disease /
- cognitive impairment /
- cystatin C /
- uric acid
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表 1 PD组与对照组胱抑素C、尿酸水平比较(x±s)
分组 n 胱抑素C/(mg/L) 尿酸/(μmol/L) PD组 60 1.13±0.41 263.10±47.54 对照组 30 0.91±0.13 296.30±33.81 t — 2.49 3.41 P — < 0.05 < 0.01 
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表 2 PD各亚组间胱抑素C、尿酸水平比较(x±s)
分组 n 胱抑素C/(mg/L) 尿酸/(μmol/L) PD伴认知功能障碍组 34 1.28±0.42 248.62±43.82 PD不伴认知功能障碍组 26 1.01±0.36 274.18±47.90 t — 2.68 2.12 P — < 0.01 < 0.05
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