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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

孙辉 钱伟东 许力

引用本文:
Citation:

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

    作者简介: 孙辉(1991-), 男, 硕士研究生, 医师
    通讯作者: 钱伟东, jane7252@sina.com ; 许力, xuli7292@163.com
  • 中图分类号: R746.9

Analysis of the clinical, imaging and pathological features of MELAS

    Corresponding author: QIAN Wei-dong, jane7252@sina.com ;XU Li, xuli7292@163.com
  • CLC number: R746.9

  • 摘要: 目的探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征(MELAS)的临床、影像及病理学特点。方法通过4例MELAS综合征病例结合文献回顾性分析MELAS的临床、影像学及病理学特征。结果以癫痫发作起病1例,头痛起病2例,发热伴意识障碍起病1例;头颅MRI检查示顶、枕叶和(或)颞叶T1WI/T2WI长或稍长信号及FLAIR高信号病灶,呈脑回样改变,均未见强化。3例肌肉活检发现有肌纤维变性,横纹消失或断裂,肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF);其中1例行基因检测发现有线粒体DNA A3243G位点突变,另有1例曾多次住院未行肌肉活检。结论MELAS主要表现为卒中样起病伴癫痫发作,可有视听力减退以及认知功能障碍等;影像学特征为病变主要累及双侧大脑半球后部皮质,呈脑回样改变;肌肉活检发现RRF;基因检测可发现线粒体DNA A3243G位点突变。
  • 图 1  左侧颞枕叶可见长T1、长T2异常信号, FLAIR及DWI高信号

    图 2  NAA下降, CHO升高, 可见Lac峰及Lip峰

    图 3  病理学检查结果

    图 4  mtDNA3243位点酶切电泳图

  • [1] IIZUKA T, SAKAI F, SUZUKI N, et al.Neuronal hyperexcitability in stroke-like episodes of MELAS syndrome[J].Neurology, 2002, 59(6):816.
    [2] PAVLAKIS SG, PHILLIPS PC, DIMAURO S, et al.Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes:a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol, 1984, 16(4):481.
    [3] LIN J, ZHAO CB, LU JH, et al.Novel mutations m.3959G> A and m.3995A> G in mitochondrial gene MT-ND1 associated with MELAS[J].Mitochondrial DNA, 2014, 25(1):56.
    [4] GOODFELLOW JA, DANI K, STEWART W, et al.Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes:an important cause of stroke in young people[J].Postgrad Med J, 2012, 88(1040):326.
    [5] AMORNVIT J, PASUTHARNCHAT N, PACHINBURAVAN M, et al.Fulminant respiratory muscle paralysis, an expanding clinical spectrum of mitochondrial A3243G tRNALeu mutation[J].J Med Assoc Thai, 2014, 97(4):467.
    [6] VAN ADEL BA, TARNOPOLSKY MA.Metabolic myopathies:update 2009[J].J Clin Neuromuscul Dis, 2009, 10(3):97.
    [7] FINSTERER J.Chronic anemia as a manifestation of MELAS syndrome[J].Rev Invest Clin, 2011, 63(1):100.
    [8] SPROULE DM, KAUFMANN P.Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes[J].Ann N Y Acad Sei, 2008, 1142(1):133.
    [9] YATSUGA S, POVALKO N, NISHIOKA J, et al.MELAS:a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan[J].Biochim Biophy Acta, 2012, 1820(5):619.
    [10] SIDDIQ I, WIDJAJA E, TEIN I.Clinical and radiologic reversal of stroke-like episodes in MELAS with high-dose l-arginine[J].Neurology, 2015, 85(2):197.
    [11] TSCHAMPA HJ, URBACH H, GRESCHUS S, et al.Neuroimaging characteristics in mitochondrial encephalopathies associated with the m.3243A> G MTTL1 mutation[J].J Neurol, 2013, 260(4):1071.
    [12] WEIDUSCHAT N, KAUFMANN P, MAO X, et al.Cerebral metabolic abnormalities in A3243G mitochondrial DNA mutation carriers[J].Neurology, 2014, 82(9):798.
    [13] IKAWA M, YONEDA M, MURAMATSU T, et al.Detection of preclinically latent hyperperfusion due to stroke-like episodes by arterial spin-labeling perfusion MRI in MELAS patients[J].Mitochondrion, 2013, 13(6):676.
    [14] MOTODA A, KURASHIGE T, SUGIURA T, et al.A case of MELAS with G13513A mutation presenting with chronic kidney disease long before stroke-like episodes[J].Clin Neurol, 2012, 53(6):446.
    [15] JEPPESEN TD, SCHWARTZ M, HANSEN K, et al.Late onset of stroke-like episode associated with a 3256C→ T point mutation of mitochondrial DNA[J].J Neurol Sci, 2003, 214(1):17.
    [16] GOTO M, KOMAKI H, SAITO T, et al.MELAS phenotype associated with m.3302A> G mutation in mitochondrial tRNA Leu (UUR) gene[J].Brain Dev, 2014, 36(2):180.
    [17] GLOVER EI, MARTIN J, MAHER A, et al.A randomized trial of coenzyme Q10 in mitochondrial disorders[J].Muscle Nerve, 2010, 42(5):739.
    [18] SCAGLIA F, NORTHROP JL.The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome[J].CNS Drugs, 2006, 20(6):443.
    [19] EL-HATTAB AW, ADESINA AM, JONES J, et al.MELAS syndrome:Clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options[J].Mol Genet Metab, 2015, 116(1):4.
    [20] LIU X, LEE N, HAN T, et al.The new antiepileptic drugs (Levetiracetam and Oxcarbazepine) compared with traditional antiepileptic drugs (Carbamazepine and Valproate) in the initial 52 weeks of monotherapy for epilepsy induced by MELAS-an open-label, prospective, randomised controlled multicenter study[J].Neurology, 2013, 80(7 Suppl):203.
  • [1] 丁乐郭虎何燕郑帼 . 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作误诊2例. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(3): 420-421.
    [2] 张朋胡怀强曹秉振 . 强直性肌营养不良8例临床、电生理及病理特点. 蚌埠医学院学报, 2016, 41(6): 739-742,747. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.06.011
    [3] 房忠女张洪兰白玲 . 胃印戒细胞癌患者的临床及病理学特征. 蚌埠医学院学报, 2012, 36(12): 1442-1444.
    [4] 马莉柴大敏冯振中武世伍张琼陶仪声 . 循证医学理念在病理学教学中的应用研究. 蚌埠医学院学报, 2015, 39(7): 940-942. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2015.07.038
    [5] 赵艳金鑫李楠周蕾高琴关宿东陶仪声 . 以问题为核心的案例教学法在《病理学》课堂教学中的应用. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(6): 839-841. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.06.046
    [6] 刘德纯李宏军 . 艾滋病合并恶性肿瘤10例临床病理分析. 蚌埠医学院学报, 2015, 40(11): 1488-1491. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2015.11.009
    [7] 石红陈盈 . 甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的临床和病理特点分析. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(3): 332-334. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.03.015
    [8] 操焰林王栋史恒峰 . 肝硬化老年男性病人影像指标与乳腺发育症的相关性分析. 蚌埠医学院学报, 2022, 47(9): 1249-1253. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2022.09.024
    [9] 柴大敏王京萍马莉武世伍关宿东陶仪声 . 循证医学结合科研训练的教学方法在病理教学中的应用. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(5): 667-670. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.05.032
    [10] 崔雪平 . 124例新生儿败血症的临床特点和病原学分析. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(7): 887-891. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.07.013
    [11] 李海燕 . 手足癣214例流行病学调查分析. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(11): 1500-1502. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.11.020
    [12] 白友为吴永贵 . 原发性肾小球疾病97例临床病理分析. 蚌埠医学院学报, 2007, 32(4): 437-439.
    [13] 刘太珍彭声援 . 眼肌麻痹48例病因及临床分析. 蚌埠医学院学报, 2004, 29(6): 542-543.
    [14] 柳春霞朱琳李雅菁 . 育龄女性月经周期不同时期临床特征的相关性分析. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(3): 379-382. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.03.029
    [15] 杨丽张俊祥 . 胆道系统疾病影像学诊断方法及进展. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(5): 535-539.
    [16] 周希法王建华许锡元 . 食管放射性损伤的病理学基础及其与照射剂量的相关性. 蚌埠医学院学报, 2005, 30(5): 476-477.
    [17] 向春锋王震寰谢宗玉周牧野王磊李文省 . 肝局灶性结节性增生的影像学特征研究. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(8): 1079-1081. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.08.032
    [18] 王斌 . 弥漫浸润型细支气管肺泡癌与粟粒型肺结核的影像学比较. 蚌埠医学院学报, 2013, 37(9): 1189-1191.
    [19] 齐学远高华李伟赵成领石士奎陈余清 . 胸内Castleman's病1例报告及文献复习. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(11): 1129-1131.
    [20] 刘德纯赵云霞吴礼高承泽农冯振中 . α-甲酰-CoA消旋酶在乳腺癌中的表达及其意义. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(4): 284-286.
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-10-01
  • 录用日期:  2018-01-01
  • 刊出日期:  2020-03-15

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

    通讯作者: 钱伟东, jane7252@sina.com
    通讯作者: 许力, xuli7292@163.com
    作者简介: 孙辉(1991-), 男, 硕士研究生, 医师
  • 蚌埠医学院第一附属医院 神经内科, 安徽 蚌埠 233004

摘要: 目的探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征(MELAS)的临床、影像及病理学特点。方法通过4例MELAS综合征病例结合文献回顾性分析MELAS的临床、影像学及病理学特征。结果以癫痫发作起病1例,头痛起病2例,发热伴意识障碍起病1例;头颅MRI检查示顶、枕叶和(或)颞叶T1WI/T2WI长或稍长信号及FLAIR高信号病灶,呈脑回样改变,均未见强化。3例肌肉活检发现有肌纤维变性,横纹消失或断裂,肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF);其中1例行基因检测发现有线粒体DNA A3243G位点突变,另有1例曾多次住院未行肌肉活检。结论MELAS主要表现为卒中样起病伴癫痫发作,可有视听力减退以及认知功能障碍等;影像学特征为病变主要累及双侧大脑半球后部皮质,呈脑回样改变;肌肉活检发现RRF;基因检测可发现线粒体DNA A3243G位点突变。

English Abstract

  • 线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA基因和(或)核DNA基因突变导致线粒体结构和(或)功能障碍,主要累及脑部和肌肉系统的多系统受累疾病,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes,MELAS)是最常见的线粒体脑肌病类型,本病涉及多个系统,临床表现复杂多样,常被误诊为脑梗死、中枢神经系统感染、脑部肿瘤等,导致病人不能及时准确诊断,延误治疗。本研究通过对4例MELAS病人的临床资料进行回顾性总结,结合文献探讨其临床、影像及病理学特点,以提高对MELAS综合征的认识,避免误诊误治。

    • 本组资料系2015年1月至2016年1月我院住院的MELAS综合征病人4例,均符合IIZUKA等[1]提出的诊断标准,其中男1例,女3例,年龄24~42岁。4例中,2例行肌肉活检和基因检测,1例行肌肉活检,1例反复发作,多次住院,但一直未行肌肉活检及基因检测。1例通过询问家族史发现其母亲和女儿(18岁,身高约1.40 m)均身材矮小,既往有糖尿病及心肌炎病史,其他3例无特殊家族史。1例曾按“脑梗死”治疗,症状未见明显好转,1例按“病毒性脑炎”治疗(抗病毒、减轻脑水肿等),病情迁延反复。1例1年内住院4次,每次就诊原因不一,癫痫发作、头痛、言语不清等。

    • 本组4例入院时症状均表现为卒中样发作,其中视力减退1例,伴随头痛症状2例,癫痫发作2例(均为全面强直阵挛发作),意识障碍(昏迷)2例,言语不清1例,认知功能障碍2例,精神异常1例。

    • 血常规、尿常规、电解质及肝肾功能、免疫、肿瘤等检查未见明显异常,血管炎三项、抗CCP、风湿多肽、ANA谱、ASO、RF未见明显异常。4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高,结果为(4.75±0.97)mmol/L,另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高,结果为(4.64±0.76)mmol/L,蛋白含量轻度升高。4例均行脑电图检查,结果为轻至中度异常,可见δ、θ波,2例行四肢肌电图及神经传导速度检查,结果示周围神经传导异常。

    • 4例均行头颅MRI检查,均有异常,颞、顶、枕叶异常3例,额颞顶枕叶均有异常1例,表现为病变区域的片状长T1、长T2异常信号,脑回为著,FLAIR高信号,DWI高信号,累及灰白质(见图 1),2例行MRS检查,结果示NAA下降,CHO、CR升高,CHO/NAA升高,Lip升高,可见Lac峰(见图 2),头颅MRA未见明显异常,仅左侧半球受累1例,双侧半球受累3例。

      图  1  左侧颞枕叶可见长T1、长T2异常信号, FLAIR及DWI高信号

      图  2  NAA下降, CHO升高, 可见Lac峰及Lip峰

    • 4例中3例取肱二头肌进行病理检查,连续切片行HE染色及改良Gomori三色(MGT)染色和其他酶组织化学染色。光镜下3例HE染色均可见肌纤维大小不等,大量不整边纤维,未见明显肥大及萎缩肌纤维,未见炎性细胞浸润,MGT染色3例均可见大量不整红边纤维(RRF),NADH染色3例可见肌原结构紊乱,可见虫蚀纤维,SDH染色3例均可见蓬毛样蓝纤维(ragged blue fiber,RBF),其中2例可见SDH强反应性血管(SSVs),CCO染色2例可见酶活性缺失纤维(见图 3)。2例行线粒体DNA(mtDNA) A3243G位点突变筛查并检出突变(见图 4)。

      图  3  病理学检查结果

      图  4  mtDNA3243位点酶切电泳图

    • 4例治疗上予以辅酶Q10、B族维生素、维生素C、维生素E、丁苯酞等药物应用,同时辅以改善能量代谢、清除自由基、营养神经等治疗,有高颅压者予以脱水降颅压治疗,有癫痫发作者予以抗癫痫药物应用,有精神行为异常者予以抗精神病药物应用。经过3~6周治疗后4例症状明显改善出院。出院后继续随访,2例病情未再发,另2例出院后,反复因癫痫发作及言语不清、视物模糊等症状多次入院治疗,每次治疗后症状均较前明显改善。

    • MELAS综合征是一种进展性的神经变性疾病,主要与线粒体DNA突变有关,故本病多为母系遗传。PAVLAKIS等[2]报道了一组身材矮小、癫痫及反复偏瘫、偏盲者,并将此组病人所患疾病命名为MELAS综合征。约80%的MELAS病人是由于mtDNA上3243处发生A→G突变,该突变位于MT-TL1编码的tRNALeu(UUR)基因上[3],正常人群中该突变的发生率约1: 15000[4],一个基因突变可以引起多种表型,或者同一种表型可能由不同突变引起[5]。除红细胞外,线粒体是其他组织细胞的主要能量来源,氧化磷酸化是线粒体的主要功能之一,此过程所产生的三磷酸腺苷(ATP)为细胞提供能量,线粒体疾病导致这一过程受损,影响ATP的生成,导致多系统能量供给不足,从而导致临床症状的产生,其中骨骼肌、心肌、脑、内分泌等系统对能量的需求较高,故临床症状较典型。

      MELAS综合征的临床表现多样,临床上难以根据病人的临床表现做出准确诊断。60%~80%的MELAS病人发病年龄在10~40岁,小于10%的病人于1岁前发病,也有一些个案报道80岁被诊断为MELAS[6]。MELAS综合征主要症状为卒中样发作,常表现为急性皮质盲、精神异常、痴呆、偏瘫、癫痫等,其他一些神经系统症状为复发性头痛、听力下降、周围神经病、共济失调、意识障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、眼肌麻痹等。本组病例均为卒中样起病,2例因癫痫大发作而住院,1例以头痛伴反应迟钝为原因就诊,另有1例因发热为主诉入院,住院期间出现全面强直阵挛发作。MELAS综合征还可出现其他系统受累的表现,如心脏受累可表现为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、非阻塞性向心肥厚性心脏病、心脏传导异常等;胃肠道受累可表现为复发或周期性呕吐、腹泻、便秘、假性肠梗阻、复发性胰腺炎、胃肠动力障碍等;内分泌系统受累可表现为糖尿病、生长激素缺乏、甲状腺功能减退、性功能下降、甲状旁腺功能减退等;其他系统受累可表现为肾小管疾病、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化、肺动脉高压、白癜风、慢性贫血等[7-9]。本组病例中1例女性有糖尿病及心肌炎病史,并且身材矮小,考虑为MELAS综合征其他系统受累表现,其余3例其他系统未见明显阳性发现。本病基因的多态性、复杂多样的临床表现、变化的临床进程给诊断带来了困难,所以极易漏诊及误诊,本组1例被误诊为病毒性脑炎,1例被误诊为脑梗死,其中1例病情迁延反复,临床进程变化多样,1例一年内住院4次,每次就诊原因不一,癫痫发作、头痛、言语不清等。

      高乳酸血症是MELAS综合征的主要症状之一,血液和脑脊液中的乳酸及丙酮酸水平是MELAS的实验室特异性检查。本组4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高,另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高,正常的血及脑脊液乳酸水平不能排除MELAS的诊断。肌电图检查可发现肌肉有无肌源性或神经源性损害,神经传导速度检查有利于发现周围神经的亚临床病变。脑电图检查对MELAS伴癫痫发作有意义。

      脑影像学检查对MELAS型线粒体脑肌病的临床诊断有重要辅助作用。虽然CT可以观察到一些低密度区域或双侧基底节区钙化,但CT对诊断MELAS价值有限[4]。MRI和肌活检及基因检测是诊断MELAS的主要手段。MRI表现为多发长T1、长T2卒中样信号, 病变不按血管解剖分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,并且病灶会随着时间的变化而改变[10]。本组4例均行头颅MRI检查,病变主要集中于颞、顶、枕叶,病变区域的片状长T1、长T2异常信号,脑回为著,FLAIR高信号,DWI高信号,累及灰白质。MRS可反映脑部代谢情况,线粒体功能障碍导致MELAS病人血乳酸及脑脊液乳酸水平升高,MRS能检测到病变区域的乳酸水平,病变区域乳酸水平升高的同时伴随着NAA的下降[11]1H-MRSI可以测定乳酸水平,用来评估m3243A>G突变携带者发展成MELAS的风险及评估病人病情的严重程度[12]。IKAWA等[13]用动脉自旋标记MRI灌注成像发现在卒中样发作病人发病前3个月局部脑血流增加,表明动脉自旋标记MRI灌注成像可以用来预测卒中样发作。

      肌肉病理检查是诊断MELAS的必要手段。肌纤维中发现RRF是诊断MELAS的重要依据,本组3例行肌肉活检,均可见RRF, 需要注意的是由于RRF的分布是随机的,加之病理取材的局限性,所以并不是所有的MELAS病人病理检查均能看到RRF, 另外肌营养不良、包涵体肌炎、运动神经元病也可见少量RRF及COX阴性肌纤维,需注意鉴别。拟诊为MELAS的病人需要进一步做基因检测。80%的MELAS病人是由MT-TL1基因上的A3243G突变所致,7%~15%病人由T3271C突变所致,一些文献[3, 14-16]还报道了mtDNA A3302G、G3959A、A3995G、G14453A、G13513A突变导致MELAS,在未来很有可能越来越多的突变位点被发现。本组病例基因检测因条件限制仅限于3243位点,如有条件可进行多个位点检测,以发现更多位点的突变。

      MELAS目前无特效治疗。主要是对症治疗,包括控制癫痫发作、补充辅酶Q10、维生素B1、B12、艾地苯醌、肌酸、肉碱、维生素C、维生素E等药物[17-18]。研究[19]表明,L-精氨酸对卒中样发作的治疗和预防有作用,能够减少卒中样发作的频率及严重程度。需要注意的是在MELAS综合征的治疗过程中,丙戊酸可加重或诱发癫痫发作,二甲双胍可致高乳酸血症,二者应慎用[8, 20]。临床上常联合多种抗氧化剂和代谢相关辅因子的“鸡尾酒”疗法,本组4例经上述方法治疗后临床症状明显改善。

      总之,MELAS综合征具有特征性的影像学和病理表现,临床症状复杂多样,可表现为多种症状的组合,容易误诊误治,应引起临床医师的重视。本病的诊断不仅基于临床表现,血液及脑脊液的实验室检查及神经影像学检查,还要进一步行肌活检及基因检测明确诊断。

参考文献 (20)

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