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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

孙辉 钱伟东 许力

引用本文:
Citation:

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

    作者简介: 孙辉(1991-), 男, 硕士研究生, 医师
    通讯作者: 钱伟东, jane7252@sina.com ; 许力, xuli7292@163.com
  • 中图分类号: R746.9

Analysis of the clinical, imaging and pathological features of MELAS

    Corresponding author: QIAN Wei-dong, jane7252@sina.com ;XU Li, xuli7292@163.com
  • CLC number: R746.9

  • 摘要: 目的探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征(MELAS)的临床、影像及病理学特点。方法通过4例MELAS综合征病例结合文献回顾性分析MELAS的临床、影像学及病理学特征。结果以癫痫发作起病1例,头痛起病2例,发热伴意识障碍起病1例;头颅MRI检查示顶、枕叶和(或)颞叶T1WI/T2WI长或稍长信号及FLAIR高信号病灶,呈脑回样改变,均未见强化。3例肌肉活检发现有肌纤维变性,横纹消失或断裂,肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF);其中1例行基因检测发现有线粒体DNA A3243G位点突变,另有1例曾多次住院未行肌肉活检。结论MELAS主要表现为卒中样起病伴癫痫发作,可有视听力减退以及认知功能障碍等;影像学特征为病变主要累及双侧大脑半球后部皮质,呈脑回样改变;肌肉活检发现RRF;基因检测可发现线粒体DNA A3243G位点突变。
  • 图 1  左侧颞枕叶可见长T1、长T2异常信号, FLAIR及DWI高信号

    图 2  NAA下降, CHO升高, 可见Lac峰及Lip峰

    图 3  病理学检查结果

    图 4  mtDNA3243位点酶切电泳图

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出版历程
  • 收稿日期:  2016-10-01
  • 录用日期:  2018-01-01
  • 刊出日期:  2020-03-15

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

    通讯作者: 钱伟东, jane7252@sina.com
    通讯作者: 许力, xuli7292@163.com
    作者简介: 孙辉(1991-), 男, 硕士研究生, 医师
  • 蚌埠医学院第一附属医院 神经内科, 安徽 蚌埠 233004

摘要: 目的探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征(MELAS)的临床、影像及病理学特点。方法通过4例MELAS综合征病例结合文献回顾性分析MELAS的临床、影像学及病理学特征。结果以癫痫发作起病1例,头痛起病2例,发热伴意识障碍起病1例;头颅MRI检查示顶、枕叶和(或)颞叶T1WI/T2WI长或稍长信号及FLAIR高信号病灶,呈脑回样改变,均未见强化。3例肌肉活检发现有肌纤维变性,横纹消失或断裂,肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF);其中1例行基因检测发现有线粒体DNA A3243G位点突变,另有1例曾多次住院未行肌肉活检。结论MELAS主要表现为卒中样起病伴癫痫发作,可有视听力减退以及认知功能障碍等;影像学特征为病变主要累及双侧大脑半球后部皮质,呈脑回样改变;肌肉活检发现RRF;基因检测可发现线粒体DNA A3243G位点突变。

English Abstract

  • 线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA基因和(或)核DNA基因突变导致线粒体结构和(或)功能障碍,主要累及脑部和肌肉系统的多系统受累疾病,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes,MELAS)是最常见的线粒体脑肌病类型,本病涉及多个系统,临床表现复杂多样,常被误诊为脑梗死、中枢神经系统感染、脑部肿瘤等,导致病人不能及时准确诊断,延误治疗。本研究通过对4例MELAS病人的临床资料进行回顾性总结,结合文献探讨其临床、影像及病理学特点,以提高对MELAS综合征的认识,避免误诊误治。

    • 本组资料系2015年1月至2016年1月我院住院的MELAS综合征病人4例,均符合IIZUKA等[1]提出的诊断标准,其中男1例,女3例,年龄24~42岁。4例中,2例行肌肉活检和基因检测,1例行肌肉活检,1例反复发作,多次住院,但一直未行肌肉活检及基因检测。1例通过询问家族史发现其母亲和女儿(18岁,身高约1.40 m)均身材矮小,既往有糖尿病及心肌炎病史,其他3例无特殊家族史。1例曾按“脑梗死”治疗,症状未见明显好转,1例按“病毒性脑炎”治疗(抗病毒、减轻脑水肿等),病情迁延反复。1例1年内住院4次,每次就诊原因不一,癫痫发作、头痛、言语不清等。

    • 本组4例入院时症状均表现为卒中样发作,其中视力减退1例,伴随头痛症状2例,癫痫发作2例(均为全面强直阵挛发作),意识障碍(昏迷)2例,言语不清1例,认知功能障碍2例,精神异常1例。

    • 血常规、尿常规、电解质及肝肾功能、免疫、肿瘤等检查未见明显异常,血管炎三项、抗CCP、风湿多肽、ANA谱、ASO、RF未见明显异常。4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高,结果为(4.75±0.97)mmol/L,另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高,结果为(4.64±0.76)mmol/L,蛋白含量轻度升高。4例均行脑电图检查,结果为轻至中度异常,可见δ、θ波,2例行四肢肌电图及神经传导速度检查,结果示周围神经传导异常。

    • 4例均行头颅MRI检查,均有异常,颞、顶、枕叶异常3例,额颞顶枕叶均有异常1例,表现为病变区域的片状长T1、长T2异常信号,脑回为著,FLAIR高信号,DWI高信号,累及灰白质(见图 1),2例行MRS检查,结果示NAA下降,CHO、CR升高,CHO/NAA升高,Lip升高,可见Lac峰(见图 2),头颅MRA未见明显异常,仅左侧半球受累1例,双侧半球受累3例。

      图  1  左侧颞枕叶可见长T1、长T2异常信号, FLAIR及DWI高信号

      图  2  NAA下降, CHO升高, 可见Lac峰及Lip峰

    • 4例中3例取肱二头肌进行病理检查,连续切片行HE染色及改良Gomori三色(MGT)染色和其他酶组织化学染色。光镜下3例HE染色均可见肌纤维大小不等,大量不整边纤维,未见明显肥大及萎缩肌纤维,未见炎性细胞浸润,MGT染色3例均可见大量不整红边纤维(RRF),NADH染色3例可见肌原结构紊乱,可见虫蚀纤维,SDH染色3例均可见蓬毛样蓝纤维(ragged blue fiber,RBF),其中2例可见SDH强反应性血管(SSVs),CCO染色2例可见酶活性缺失纤维(见图 3)。2例行线粒体DNA(mtDNA) A3243G位点突变筛查并检出突变(见图 4)。

      图  3  病理学检查结果

      图  4  mtDNA3243位点酶切电泳图

    • 4例治疗上予以辅酶Q10、B族维生素、维生素C、维生素E、丁苯酞等药物应用,同时辅以改善能量代谢、清除自由基、营养神经等治疗,有高颅压者予以脱水降颅压治疗,有癫痫发作者予以抗癫痫药物应用,有精神行为异常者予以抗精神病药物应用。经过3~6周治疗后4例症状明显改善出院。出院后继续随访,2例病情未再发,另2例出院后,反复因癫痫发作及言语不清、视物模糊等症状多次入院治疗,每次治疗后症状均较前明显改善。

    • MELAS综合征是一种进展性的神经变性疾病,主要与线粒体DNA突变有关,故本病多为母系遗传。PAVLAKIS等[2]报道了一组身材矮小、癫痫及反复偏瘫、偏盲者,并将此组病人所患疾病命名为MELAS综合征。约80%的MELAS病人是由于mtDNA上3243处发生A→G突变,该突变位于MT-TL1编码的tRNALeu(UUR)基因上[3],正常人群中该突变的发生率约1: 15000[4],一个基因突变可以引起多种表型,或者同一种表型可能由不同突变引起[5]。除红细胞外,线粒体是其他组织细胞的主要能量来源,氧化磷酸化是线粒体的主要功能之一,此过程所产生的三磷酸腺苷(ATP)为细胞提供能量,线粒体疾病导致这一过程受损,影响ATP的生成,导致多系统能量供给不足,从而导致临床症状的产生,其中骨骼肌、心肌、脑、内分泌等系统对能量的需求较高,故临床症状较典型。

      MELAS综合征的临床表现多样,临床上难以根据病人的临床表现做出准确诊断。60%~80%的MELAS病人发病年龄在10~40岁,小于10%的病人于1岁前发病,也有一些个案报道80岁被诊断为MELAS[6]。MELAS综合征主要症状为卒中样发作,常表现为急性皮质盲、精神异常、痴呆、偏瘫、癫痫等,其他一些神经系统症状为复发性头痛、听力下降、周围神经病、共济失调、意识障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、眼肌麻痹等。本组病例均为卒中样起病,2例因癫痫大发作而住院,1例以头痛伴反应迟钝为原因就诊,另有1例因发热为主诉入院,住院期间出现全面强直阵挛发作。MELAS综合征还可出现其他系统受累的表现,如心脏受累可表现为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、非阻塞性向心肥厚性心脏病、心脏传导异常等;胃肠道受累可表现为复发或周期性呕吐、腹泻、便秘、假性肠梗阻、复发性胰腺炎、胃肠动力障碍等;内分泌系统受累可表现为糖尿病、生长激素缺乏、甲状腺功能减退、性功能下降、甲状旁腺功能减退等;其他系统受累可表现为肾小管疾病、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化、肺动脉高压、白癜风、慢性贫血等[7-9]。本组病例中1例女性有糖尿病及心肌炎病史,并且身材矮小,考虑为MELAS综合征其他系统受累表现,其余3例其他系统未见明显阳性发现。本病基因的多态性、复杂多样的临床表现、变化的临床进程给诊断带来了困难,所以极易漏诊及误诊,本组1例被误诊为病毒性脑炎,1例被误诊为脑梗死,其中1例病情迁延反复,临床进程变化多样,1例一年内住院4次,每次就诊原因不一,癫痫发作、头痛、言语不清等。

      高乳酸血症是MELAS综合征的主要症状之一,血液和脑脊液中的乳酸及丙酮酸水平是MELAS的实验室特异性检查。本组4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高,另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高,正常的血及脑脊液乳酸水平不能排除MELAS的诊断。肌电图检查可发现肌肉有无肌源性或神经源性损害,神经传导速度检查有利于发现周围神经的亚临床病变。脑电图检查对MELAS伴癫痫发作有意义。

      脑影像学检查对MELAS型线粒体脑肌病的临床诊断有重要辅助作用。虽然CT可以观察到一些低密度区域或双侧基底节区钙化,但CT对诊断MELAS价值有限[4]。MRI和肌活检及基因检测是诊断MELAS的主要手段。MRI表现为多发长T1、长T2卒中样信号, 病变不按血管解剖分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,并且病灶会随着时间的变化而改变[10]。本组4例均行头颅MRI检查,病变主要集中于颞、顶、枕叶,病变区域的片状长T1、长T2异常信号,脑回为著,FLAIR高信号,DWI高信号,累及灰白质。MRS可反映脑部代谢情况,线粒体功能障碍导致MELAS病人血乳酸及脑脊液乳酸水平升高,MRS能检测到病变区域的乳酸水平,病变区域乳酸水平升高的同时伴随着NAA的下降[11]1H-MRSI可以测定乳酸水平,用来评估m3243A>G突变携带者发展成MELAS的风险及评估病人病情的严重程度[12]。IKAWA等[13]用动脉自旋标记MRI灌注成像发现在卒中样发作病人发病前3个月局部脑血流增加,表明动脉自旋标记MRI灌注成像可以用来预测卒中样发作。

      肌肉病理检查是诊断MELAS的必要手段。肌纤维中发现RRF是诊断MELAS的重要依据,本组3例行肌肉活检,均可见RRF, 需要注意的是由于RRF的分布是随机的,加之病理取材的局限性,所以并不是所有的MELAS病人病理检查均能看到RRF, 另外肌营养不良、包涵体肌炎、运动神经元病也可见少量RRF及COX阴性肌纤维,需注意鉴别。拟诊为MELAS的病人需要进一步做基因检测。80%的MELAS病人是由MT-TL1基因上的A3243G突变所致,7%~15%病人由T3271C突变所致,一些文献[3, 14-16]还报道了mtDNA A3302G、G3959A、A3995G、G14453A、G13513A突变导致MELAS,在未来很有可能越来越多的突变位点被发现。本组病例基因检测因条件限制仅限于3243位点,如有条件可进行多个位点检测,以发现更多位点的突变。

      MELAS目前无特效治疗。主要是对症治疗,包括控制癫痫发作、补充辅酶Q10、维生素B1、B12、艾地苯醌、肌酸、肉碱、维生素C、维生素E等药物[17-18]。研究[19]表明,L-精氨酸对卒中样发作的治疗和预防有作用,能够减少卒中样发作的频率及严重程度。需要注意的是在MELAS综合征的治疗过程中,丙戊酸可加重或诱发癫痫发作,二甲双胍可致高乳酸血症,二者应慎用[8, 20]。临床上常联合多种抗氧化剂和代谢相关辅因子的“鸡尾酒”疗法,本组4例经上述方法治疗后临床症状明显改善。

      总之,MELAS综合征具有特征性的影像学和病理表现,临床症状复杂多样,可表现为多种症状的组合,容易误诊误治,应引起临床医师的重视。本病的诊断不仅基于临床表现,血液及脑脊液的实验室检查及神经影像学检查,还要进一步行肌活检及基因检测明确诊断。

参考文献 (20)

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