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DNMT3A R882突变在急性髓系白血病中的临床意义

王蕾 杨艳丽 张凤 李佳佳 耿英华 李骏

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DNMT3A R882突变在急性髓系白血病中的临床意义

    作者简介: 王蕾(1989-), 女, 硕士, 住院医师(现工作于苏州大学附属张家港医院)
    通讯作者: 杨艳丽, yangyanli0702@126.com
  • 中图分类号: R733.7

Clinical significance of DNMT3A R882 mutation in acute myeloid leukemia

    Corresponding author: YANG Yan-li, yangyanli0702@126.com ;
  • CLC number: R733.7

  • 摘要: 目的研究初发急性髓系白血病(AML)病人中DNA甲基化转移酶3A(DNMT3A)R882位点突变情况,并分析其相关临床资料特征。方法运用DNA基因测序法检测116例AML病人与30例缺铁性贫血病人骨髓样本中DNMT3A R882突变情况。结果116例初发AML病人中,DNMT3A R882突变共16例,包括R882H突变9例,R882C突变7例,且均为杂合突变,而良性对照组中无突变;DNMT3A R882突变型AML(Mut-DNMT3A)组病人核型正常的AML(NK-AML)人数及M4、M5人数多于DNMT3A野生型AML组(Wild-DNMT3A组)(P < 0.05)。Mut-DNMT3A组病人年龄、外周血白细胞数及血小板数高于Wild-DNMT3A组(P < 0.05)。Mut-DNMT3A组病人总生存率、无病生存率均低于Wild-DNMT3A组(P < 0.05)。结论DNMT3A R882突变易发生于AML病人,特别是NK-AML及M4、M5病人,且常合并高龄、高白细胞危险因素;DNMT3A R882突变是AML病人预后不良的生物学标志。
  • 图 1  DNMT3A R882突变DNA测序结果图

    表 1  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人基本资料的比较

    变量 DNMT3A R882突变 t P
    (+) (-)
    性别

    11
    5
    60
    40
    0.45* >0.05
    年龄/岁 59.5±13.5 45.0±15.2 2.32 < 0.05
    骨髓原始细胞数/% 69.2±21.6 62.1±18.3 0.87 >0.05
    白细胞数/(×109/L) 43.2±21.9 26.4±23.4 2.08 < 0.05
    血红蛋白/(g/L) 83.9±26.9 75.2±21.1 0.57 >0.05
    血小板/(×109/L) 74.3±40.1 37.8±39.7 3.02 < 0.01
    NK-AML组
    非NK-AML组
    14
    2
    58
    42
    5.91* < 0.05
    M4、M5分型组
    M1、M2分型组
    12
    4
    30
    70
    12.09* < 0.01
    *示χ2
    下载: 导出CSV

    表 2  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人融合基因的比较

    融合基因 DNMT3A R882突变 校正χ2 P
    (+) (-)
    CBFβ-MYH
    阳性
    阴性
    2
    14
    8
    92
    0.01 >0.05
    AML1-ET0
    阳性
    阴性
    0
    16
    18
    82
    2.17 >0.05
    下载: 导出CSV

    表 3  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人细胞免疫表型比较

    CD抗原 DNMT3A R882突变 χ2 P
    (+) (-)
    CD117
      阳性
      阴性
    8
    8
    56
    44
    0.20 >0.05
    HLA-DR
      阳性
      阴性
    15
    1
    85
    15
    0.89 >0.05
    CD13
      阳性
      阴性
    12
    4
    78
    22
    0.07 >0.05
    CD33
      阳性
      阴性
    11
    5
    75
    25
    0.28
    >0.05
    CD15
      阳性
      阴性
    11
    5
    53
    47
    1.38 >0.05
    MPO
      阳性
      阴性
    13
    3
    72
    28
    0.60 >0.05
    CD56
      阳性
      阴性
    3
    13
    22
    78
    0.09 >0.05
    CD36
      阳性
      阴性
    4
    12
    13
    87
    1.59
    >0.05
    CD64
      阳性
      阴性
    3
    13
    9
    91
    1.41 >0.05
    CD14
      阳性
      阴性
    8
    8
    38
    62
    0.83 >0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-05-17
  • 录用日期:  2019-01-20
  • 刊出日期:  2020-03-15

DNMT3A R882突变在急性髓系白血病中的临床意义

    通讯作者: 杨艳丽, yangyanli0702@126.com
    作者简介: 王蕾(1989-), 女, 硕士, 住院医师(现工作于苏州大学附属张家港医院)
  • 蚌埠医学院第一附院医院 血液科, 安徽 蚌埠 233004

摘要: 目的研究初发急性髓系白血病(AML)病人中DNA甲基化转移酶3A(DNMT3A)R882位点突变情况,并分析其相关临床资料特征。方法运用DNA基因测序法检测116例AML病人与30例缺铁性贫血病人骨髓样本中DNMT3A R882突变情况。结果116例初发AML病人中,DNMT3A R882突变共16例,包括R882H突变9例,R882C突变7例,且均为杂合突变,而良性对照组中无突变;DNMT3A R882突变型AML(Mut-DNMT3A)组病人核型正常的AML(NK-AML)人数及M4、M5人数多于DNMT3A野生型AML组(Wild-DNMT3A组)(P < 0.05)。Mut-DNMT3A组病人年龄、外周血白细胞数及血小板数高于Wild-DNMT3A组(P < 0.05)。Mut-DNMT3A组病人总生存率、无病生存率均低于Wild-DNMT3A组(P < 0.05)。结论DNMT3A R882突变易发生于AML病人,特别是NK-AML及M4、M5病人,且常合并高龄、高白细胞危险因素;DNMT3A R882突变是AML病人预后不良的生物学标志。

English Abstract

  • 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一类严重危害人类健康的异质性血液系统恶性肿瘤,发病率占我国成人白血病首位。DNA甲基化转移酶3A(DNA methyltransferase 3A, DNMT3A)位于人类2号染色体短臂2区3带(2p23),是重要的甲基化转移酶之一,主要负责基因组DNA从头甲基化,在多种恶性肿瘤的发病机制中发挥重要作用[1-3]。研究[4-13]发现,在成人AML病人中DNMT3A R882位点高频突变,且常合并某些高危因素,是病人预后不良的重要分子生物学标志。本研究旨在通过收集临床骨髓标本及检测DNMT3A R882位点突变情况,探讨DNMT3A R882突变与AML发生、发展的相关性。

    • 收集2012年12月至2015年12月在蚌埠医学院第一附属医院被诊断为初发AML病人的骨髓标本116例及被诊断为缺铁性贫血病人的骨髓标本30例作为良性对照组。AML组男71例,女45例,年龄18~89岁。临床分型:M1型15例,M2型36例,M4型30例,M5型35例。所有病人均经细胞形态学、流式免疫学、细胞遗传学及分子生物学检查,并按照FAB国际分型标准明确诊断。良性对照组样本30例,男12例,女18例,年龄23~75岁。所有骨髓标本均经病人或家属签署知情同意书。

      治疗方案:AML病人住院后均接受诱导缓解治疗,方案为蒽环类药物+阿糖胞苷(3 d+7 d),如IA(去甲氧柔红霉素3 d+阿糖胞苷7 d)、DA(柔红霉素3 d+阿糖胞苷7 d)等,剂量参照《血液科临床处方手册》,并根据病人身高、体质量及体表面积而定。

      疗效及随访:对116例AML病人通过查询住院病历、门诊病历及打电话方式进行随访,随访截止日期为2016年12月31日。完全缓解(complete remission, CR)定义为病人经初次或2次诱导缓解治疗后满足以下条件:(1)白血病症状及体征消失;(2)外周血中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,白细胞分类中无白血病细胞;(3)骨髓原始细胞总数≤5%。总体生存时间(overall survival time,OS)定义为AML被确诊之日至死亡或末次随访的时间。无病生存时间(disease-free survival time, DFS)定义为经治疗获得CR后至复发或死亡的时间。

    • 超低温冰箱(-80 ℃)、低温高速离心机(Thermo科技公司);核酸蛋白检测仪(Eppendorf科技公司);梯度PCR扩增仪(东胜国际贸易有限公司);水平式凝胶电泳槽及电泳仪、全自动凝胶成像系统(Tanon科技公司);DNA上样缓冲液(6×)、TIANamp Genomic DNA Kit(天根生化科技有限公司);Marker、5×TBE缓冲液、溴化乙锭(上海生物工程股份有限公司)。

    • 将收集到的骨髓标本提取单个核细胞后,根据DNA提取试剂盒说明提取基因组DNA,置于分光光度计中检测DNA浓度及纯度,并通过聚合酶链式反应及琼脂糖凝胶电泳,将高纯度的DNA送于上海生物工程股份有限公司进行DNMT3A R882突变检测。

    • 采用秩和检验、χ2检验和Log-rank检验。

    • 根据基因测序检测结果显示在116例初发AML病人中,DNMT3A R882突变者共16例,突变率为13.8%,而良性对照组中无突变,2组间差异无统计学意义(χ校正2= 3.34,P>0.05)。16例DNMT3A R882突变者中包括9例DNMT3A R882H突变及7例DNMT3A R882C突变,均为杂合突变,突变率分别为7.8%、6.0%。DNMT3A R882H突变在所有16例突变病人中占56.3%(见图 1)。

      图  1  DNMT3A R882突变DNA测序结果图

    • DNMT3A R882在核型正常的AML组(NK-AML组)病人中突变率为19.4%,高于在核型异常的AML组病人中突变率的4.5%(P < 0.05)。M4、M5分型人数在DNMT3A R882突变型AML组(Mut-DNMT3A组)中占75.0%,在DNMT3A野生型AML组(Wild-DNMT3A组)中占30.0%,2组间差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。

      变量 DNMT3A R882突变 t P
      (+) (-)
      性别

      11
      5
      60
      40
      0.45* >0.05
      年龄/岁 59.5±13.5 45.0±15.2 2.32 < 0.05
      骨髓原始细胞数/% 69.2±21.6 62.1±18.3 0.87 >0.05
      白细胞数/(×109/L) 43.2±21.9 26.4±23.4 2.08 < 0.05
      血红蛋白/(g/L) 83.9±26.9 75.2±21.1 0.57 >0.05
      血小板/(×109/L) 74.3±40.1 37.8±39.7 3.02 < 0.01
      NK-AML组
      非NK-AML组
      14
      2
      58
      42
      5.91* < 0.05
      M4、M5分型组
      M1、M2分型组
      12
      4
      30
      70
      12.09* < 0.01
      *示χ2

      表 1  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人基本资料的比较

      另外,Mut-DNMT3A组病人年龄大于Wild-DNMT3A组(uc=2.32,P < 0.05);Mut-DNMT3A组病人外周血白细胞数、血小板数高于Wild-DNMT3A组(P < 0.05),但2组间病人性别、骨髓原始细胞数、外周血血红蛋白数差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

    • 检测成人AML病人中融合基因的表达是判断病人病情与预后的重要指标,本实验中发现CBFβ-MYH阳性者在Mut-DNMT3A组中占12.5%,在Wild-DNMT3A组中占8.0%,2组间差异无统计学意义(P>0.05);AML1-ETO阳性者在Wild-DNMT3A组中占18.0%,而在Mut-DNMT3A组中未发现表达阳性者,2组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。

      融合基因 DNMT3A R882突变 校正χ2 P
      (+) (-)
      CBFβ-MYH
      阳性
      阴性
      2
      14
      8
      92
      0.01 >0.05
      AML1-ET0
      阳性
      阴性
      0
      16
      18
      82
      2.17 >0.05

      表 2  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人融合基因的比较

    • Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组细胞表面CD117、CD13、CD33、CD36、CD14、CD15、CD56、CD64、MPO、HLA-DR表达差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      CD抗原 DNMT3A R882突变 χ2 P
      (+) (-)
      CD117
        阳性
        阴性
      8
      8
      56
      44
      0.20 >0.05
      HLA-DR
        阳性
        阴性
      15
      1
      85
      15
      0.89 >0.05
      CD13
        阳性
        阴性
      12
      4
      78
      22
      0.07 >0.05
      CD33
        阳性
        阴性
      11
      5
      75
      25
      0.28
      >0.05
      CD15
        阳性
        阴性
      11
      5
      53
      47
      1.38 >0.05
      MPO
        阳性
        阴性
      13
      3
      72
      28
      0.60 >0.05
      CD56
        阳性
        阴性
      3
      13
      22
      78
      0.09 >0.05
      CD36
        阳性
        阴性
      4
      12
      13
      87
      1.59
      >0.05
      CD64
        阳性
        阴性
      3
      13
      9
      91
      1.41 >0.05
      CD14
        阳性
        阴性
      8
      8
      38
      62
      0.83 >0.05

      表 3  Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人细胞免疫表型比较

    • 116例AML病人住院期间接受诱导缓解治疗后,16例Mut-DNMT3A病人中有7例CR,CR率为43.8%,100例Wild-DNMT3A组病人中有47例CR,CR率为47.0%,2组间CR率差异无统计学意义(χ2=0.06,P>0.05)。

      进一步分析Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组之间的OS率及DFS率,结果显示,Mut-DNMT3A组病人中位生存时间为12个月,Wild-DNMT3A组病人中位生存时间为28个月,Mut-DNMT3A组病人OS率及DFS率均低于Wild-DNMT3A组病人,且差异有统计学意(χ2=4.29、6.16,P < 0.05)。

    • 本实验检测到DNMT3A R882在AML组中突变率为13.8%,在良性对照组中无突变,由于对照组中病例数偏少,2组间差异无统计学意义。DNMT3A R882在NK-AML中突变率为19.4%,与以往发现的DNMT3A R882在AML中突变率为9.3%~19.7%、在NK-AML中达18.1~27%[4-11]相符。

      细胞表面相关免疫表型的表达可以判断骨髓细胞来源及发育程度,章梁君等[9]研究指出DNMT3A R882突变的AML病人中细胞表面CD14与CD56分子表达显著增高,而本研究虽然显示M4、M5分型的病人人数在Mut-DNMT3A组中所占比例高于Wild-DNMT3A组,不过在分析2组间细胞免疫表型表达时,发现2组间与单核细胞表面标志相关的CD14、CD64、CD36、CD56分子表达差异并无统计学意义,这可能是因为细胞表面CD分子分化程度,或是成熟程度不一所造成的结果。

      我们在分析Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间AML1-ETO及CBFβ-MYH融合基因时,发现2组间人数差异均无统计学意义,但我们的研究发现Mut-DNMT3A更易发生于NK-AML病人,且EL GHANNAM等[8]研究发现Mut-DNMT3A常伴有NMP1、FLT3-ITD突变,特别是NMP1突变常与DNMT3A R882突变关系密切[6-10]。这可能是由于我们分析的融合基因种类少的原因,且提示当病人染色体核型正常,合并NMP1、FLT3-ITD突变时,可进一步检测DNMT3A R882突变。

      我们虽然发现Mut-DNMT3A组病人年龄、外周血白细胞数及血小板数高于Wild-DNMT3A组,与HOU等[7]发现的其中一部分相符,但其亦指出Mut-DNMT3A组病人中骨髓原始细胞数显著增加,而我们的研究显示Mut-DNMT3A组病人骨髓原始细胞数虽然较Wild-DNMT3A组病人增加,但差异无统计学意义。也有研究[12]指出AML病人骨髓原始细胞数、外周血白细胞数、血小板数及年龄与DNMT3A R882是否突变无关。造成各研究中出现差异的原因可能有人种的不同、病例收集数量不同、实验研究方法不同及误差等。

      大量研究[10-13]显示DNMT3A R882突变病人复发率极高、生存率下降,预示着病人预后不良。本实验中发现Mut-DNMT3A组与Wild-DNMT3A组间病人CR率差异虽无统计学意义,但Mut-DNMT3A组病人OS率、DFS率较Wild-DNMT3A组病人均下降,提示DNMT3A R882突变可能是AML病人预后不良的生物学标志。

      通过本实验研究可以得出DNMT3A R882突变易发生于AML病人,特别是NK-AML或M4、M5病人,且常合并高龄、高白细胞危险因素,DNMT3A R882突变使OS率及DFS率显著下降,是病人预后不良的生物分子学标志,也提示DNMT3A R882突变在AML的发病机制中发挥重要作用,仍需大量研究进一步阐明细胞分子生物学机制在其中的作用。

参考文献 (13)

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