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肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是临床常见的一种肾小球功能障碍类疾病,以肾小球基底膜通透性增加为主要病理表现,可伴有血脂代谢异常、大量尿蛋白、水肿、低蛋白血症、高凝等临床症群,若未得到治疗或迁延不愈,可诱发严重并发症,如重度感染、急慢性肾衰竭、栓塞等,极大危害病人生命健康[1-3]。糖皮质激素一直被公认为是治疗NS基础药物,可减轻炎症反应,减少尿蛋白漏出,保护肾功能,但存在10%~20%病人对激素不敏感或抵抗,且部分病人具有激素依赖性,减药或停药后易复发,常需联合其他药物进行治疗[4-5]。贝前列素钠是前列环素类似物,具有扩张血管、抑制血小板聚集等作用,近年来被广泛用于肾损伤、肾衰竭等疾病治疗[6];环磷酰胺是一种免疫抑制剂,具有细胞毒性作用,可抑制淋巴细胞转化为免疫母细胞,减轻免疫损伤[7]。本研究选取96例NS病人,分析贝前列素钠与环磷酰胺联合应用的价值。现作报道。
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选取2015年1月至2017年5月我院收治的96例NS病人,随机分组进行对照研究,2组年龄、病程、体质量、性别、糖皮质激素应用史、饮酒史、吸烟史、美国肾脏病基金会K/DOQI专家组CKD分期、疾病类型、合并疾病等资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(见表 1)。本研究经我院伦理委员会审核通过,符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。
资料 对照组
(n=48)观察组
(n=48)χ2 P 年龄/岁 44.71±10.11 47.02±8.79 1.19* >0.05 病程/月 21.09±4.32 20.86±4.46 0.26* >0.05 体质量/kg 69.33±8.02 67.98±8.76 0.79* >0.05 男/女 28/20 30/18 0.17 >0.05 糖皮质激素应用史 29(60.42) 27(56.25) 0.17 >0.05 饮酒史 20(41.67) 22(45.83) 0.17 >0.05 吸烟史 18(37.50) 21(43.75) 0.39 >0.05 CKD分期 Ⅰ期 5(10.42) 8(16.67) 0.84 >0.05 Ⅱ期 27(56.25) 26(54.17) Ⅲ期 16(33.33) 14(29.17) 疾病类型 局灶性节段肾小球硬化 13(27.08) 10(20.83) 0.51 >0.05 微小病变肾病 16(33.33) 14(29.17) 0.19 >0.05 膜性肾病 10(20.83) 13(27.08) 0.51 >0.05 膜增殖性肾小球肾炎 9(18.75) 11(22.92) 0.25 >0.05 合并疾病 高血压 7(14.58) 5(10.42) 0.38 >0.05 糖尿病 4(8.33) 6(12.50) 0.45 >0.05 冠心病 2(4.17) 3(6.25) 0.00 >0.05 *示t值 表 1 临床资料比较[n; 百分率(%)]
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(1) 纳入标准:符合NS诊断标准[8]:①血清白蛋白 < 30 g/L;②24 h尿蛋白定量≥3.5 g;③可伴水肿、三酰甘油(TG)升高、胆固醇升高等;对本研究知情,自愿签署同意书;美国肾脏病基金会K/DOQI专家组CKD分期 < Ⅳ期。(2)排除标准:入组前合并系统性红斑狼疮者;合并先天性肾病者;伴有过敏性紫癜者;存在相关药物过敏史者;合并乙肝病毒感染者;依从性较差者;顽固性高血压者;严重肝功能异常者;伴有恶性肿瘤者;妊娠期病人;药物所致继发性NS;哺乳期病人。
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2组均予以健康宣传教育,控制饮食、卧床休息、低盐饮食。
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予以常规综合治疗,如厄贝沙坦[威特(湖南)药业有限公司,国药准字H20173036]150 mg/d降压,低分子肝素钠(深圳赛保尔生物药业有限公司,国药准字H20060190)0.2毫升/次、2次/天、皮下注射抗凝,阿托伐他汀(天方药业有限公司,国药准字H20070054)10 mg/d口服降脂,醋酸泼尼松片(成都第一制药有限公司,国药准字H51023502)0.5 mg·kg-1·d-1口服等。
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在常规综合治疗基础上予以贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司,国药准字H20083588)与环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20084627)联合治疗,贝前列素钠3次/天,40微克/次,口服,环磷酰胺8~12 mg/kg,与100 mL注射用0.9%氯化钠溶液混合后静脉滴注,1次/月,总剂量≤0.8 g。2组均治疗3个月。
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治疗前后分别采集3 mL空腹静脉血,部分肝素抗凝,部分行离心处理,以苦味酸法测定计算血清肌酐(Scr)与肌酐清除率(CCR)水平,以溴甲酚紫法测定血清白蛋白(ALB)水平,以尿素酶-谷氨酸脱氢酶法测定血清尿素氮(BUN)水平,以酶法测定血清TG、总胆固醇(TC)水平,以凝固酶法测定血清纤维蛋白原(FIB)水平,以免疫比浊法测定血清D-二聚体(D-D)水平,以免疫荧光染色法与流式细胞仪检测抗凝全血P-糖蛋白170(P-gp170)水平,并收集24 h尿液,以考马斯亮蓝法测定计算24 h尿蛋白排泄率(UAER),对应试剂盒均购于英国abcam公司。
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完全缓解:临床症状基本消失,ALB≥35 g/L,24 h尿蛋白 < 0.3 g;部分缓解:临床症状改善,24 h尿蛋白降低>50%,ALB升高>40%;稳定:临床症状有所缓解,24 h尿蛋白降低30%~50%;ALB升高20%~40%;未缓解:临床症状无好转,24 h尿蛋白降低 < 30%,ALB升高 < 20%;复发:已获得完全缓解或部分缓解病人,24 h尿蛋白再次≥3.5 g,且持续时间≥7 d。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。复发率=复发例数/总例数×100%。
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(1) 疾病控制率、治疗后3个月、6个月、1年复发率。(2)肾功能指标:CCR、ALB、Scr、UAER、BUN。(3)血脂指标:TG、TC。(4)凝血指标:D-D、FIB。(5)P-gp170。(6)不良反应。
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采用t检验、χ2检验、秩和检验和确切概率法。
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观察组疾病控制率优于对照组(P < 0.01),治疗后6个月、1年复发率低于对照组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 疗效 复发率 完全缓解 部分缓解 稳定 未缓解 疾病控制率 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后1年 观察组 48 19(39.58) 23(47.92) 3(6.25) 3(6.25) 45(93.75) 0(0) 1(2.08) 2(4.17) 对照组 48 11(22.92) 10(20.83) 12(25.00) 15(31.25) 33(68.75) 1(2.08) 8(16.67) 9(18.75) χ2 — 3.65 — 4.41 5.03 P — < 0.01 1.000* < 0.05 < 0.05 *示确切概率法 表 2 2组疗效、复发率比较[n;百分率(%)]
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治疗前,2组肾功能各指标,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后CCR、ALB均明显高于治疗前(P < 0.01),Scr、UAER、BUN均明显低于治疗前(P < 0.01);观察组治疗后CCR、ALB明显高于对照组(P < 0.01),Scr、UAER、BUN明显低于对照组(P < 0.01)(见表 3)。
时间 分组 n CCR/(mL/min) ALB/(g/L) Scr/(μmol/L) UAER/(g/24 h) BUN/(mmol/L) 治疗前 观察组 48 78.37±11.81 20.33±5.61 109.16±41.02 5.64±1.46 6.98±3.02 对照组 48 79.02±9.79 21.80±4.29 107.78±52.33 5.81±1.52 6.21±2.97 t — 0.29 1.44 0.14 0.56 1.26 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 48 108.54±6.43** 36.19±6.82** 76.30±15.47** 2.02±0.23** 3.65±0.76 对照组 48 91.65±5.55** 30.02±3.61** 89.17±18.52** 3.91±0.16** 4.99±0.62 t — 13.78 5.54* 3.695 46.736 9.47 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:**P < 0.01 表 3 2组肾功能指标比较(x±s)
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2组治疗前TG、TC差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组TG、TC均明显低于对照组(P < 0.01)。2组治疗后TG、TC均明显低于治疗前(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n TG t P TC t P 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 48 3.06±0.30 1.42±0.41 22.37 < 0.01 10.05±0.68 5.03±0.37 44.93 < 0.01 对照组 48 3.11±0.28 1.96±0.37 17.17 < 0.01 9.92±0.59 6.89±0.46 28.06 < 0.01 t — 0.84 6.77 — — 1.00 21.83 — — P — >0.05 < 0.01 — — >0.05 < 0.01 — — 表 4 2组血脂指标比较(x±s; mmol/L)
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2组治疗前D-D、FIB比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组TG、TC均明显低于对照组(P < 0.01)。2组治疗后TG、TC均明显低于治疗前(P < 0.01)(见表 5)。
分组 n D-D/(μg/mL) t P FIB/(g/L) t P 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 48 2.61±0.13 1.06±0.15 54.10 < 0.01 4.02±0.16 1.93±0.11 74.58 < 0.01 对照组 48 2.56±0.21 2.17±0.09 11.83* < 0.01 3.97±0.14 2.59±0.12 51.85 < 0.01 t — 1.40 43.96 — — 1.63 28.09 — — P — >0.05 < 0.01 — — >0.05 < 0.01 — — 表 5 2组凝血指标比较(x±s)
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2组治疗前P-gp170水平比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后P-gp170水平均较治疗前明显升高(P < 0.01),但观察组升高幅度明显小于对照组(P < 0.01)(见表 6)。
分组 n 治疗前 治疗后 t P 观察组 48 12.16±6.33 17.91±7.22 4.15 < 0.01 对照组 48 12.40±5.81 26.15±4.76 12.68 < 0.01 t — 0.19 6.60 — — P — >0.05 < 0.01 — — 表 6 2组P-gp170水平比较(x±s;%)
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观察组不良反应发生率4.17%, 与对照组8.33%相比,差异无统计学意义(P>0.05)(见表 7)。
分组 n 脱发 胃肠道症状 白细胞减少 肝功能异常 不良反应
发生率χ2 P 观察组 48 0(0.00) 1(2.08) 0(0.00) 1(2.08) 2(4.17) 0.18 >0.05 对照组 48 1(2.08) 2(4.17) 1(2.08) 0(0.00) 4(8.33) 合计 96 1(2.08) 3(6.25) 1(2.08) 1(2.08) 6(12.50) 表 7 2组不良反应发生情况比较[n; 百分率(%)]
贝前列素钠联合环磷酰胺治疗肾病综合征病人的短、中期随访研究
Study on short and mid-term effects of bereprost sodium combined with cyclophosphamide in the treatment of nephrotic syndrome
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摘要:
目的分析贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)病人的短、中期效果。 方法选取2015年1月至2017年5月96例NS病人,随机分组进行对照研究,对照组(n=48)予以常规综合治疗,观察组(n=48)在此基础上予以贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗,比较2组疾病控制率、复发率、肾功能指标[肌酐清除率(CCR)、白蛋白(ALB)、肌酐(Scr)、24 h尿蛋白排泄率(UAER)、尿素氮(BUN)]、血脂指标[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)]、凝血指标[D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)]、P-糖蛋白170(P-gp170)水平及不良反应发生率。 结果观察组疾病控制率优于对照组(P < 0.01),治疗后6个月、1年复发率(2.08%、4.17%)低于对照组(16.67%、18.75%)(P < 0.05);2组治疗后CCR、ALB均明显高于治疗前(P < 0.01),Scr、UAER、BUN均明显低于治疗前(P < 0.01);观察组治疗后CCR、ALB明显高于对照组(P < 0.01),Scr、UAER、BUN明显低于对照组(P < 0.01);治疗后观察组TG、TC均低于明显对照组(P < 0.01)。2组治疗后TG、TC均明显低于治疗前(P < 0.01);2组治疗后P-gp170水平均较治疗前升高,但观察组升高幅度小于对照组(P < 0.01)。观察组不良反应发生率4.17%与对照组8.33%相比,差异无统计学意义(P>0.05)。 结论贝前列素钠与环磷酰胺联合治疗NS,能改善病人机体多药耐药现象,优化血脂代谢,改善肾功能与凝血功能,提高疾病控制率,减少疾病的复发,安全可靠。 Abstract:Objective:To analyze the short and mid-term effects of beraprost sodium combined with cyclophosphamide in the treatment of nephrotic syndrome(NS). MethodsNinety-six patients with NS from January 2015 to May 2017 were randomly divided into the control group and observation group(48 cases in each group).The control group was treated with the routine comprehensive method, and the observation group was additionally treated with beraprostis sodium combined with cyclophosphamide based on control group.The disease control rate, recurrence rate, renal function index[creatinine clearance(CCR), albumin (ALB), creatinine (Scr), 24h urinary protein excretion rate(UAER) and urea nitrogen (BUN)], blood lipid indicators[triglyceride(TG) and total cholesterol(TC)], coagulation parameters[D-dimer(D-D) and fibrinogen(FIB)], P-glycoprotein 170(P-gp170) and incidence arte of adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe disease control rate(93.75%) in observation group was better than that in control group(68.75%)(P < 0.01).After 6 months and 1 year of treatment, the recurrence rates in observation group(2.08% and 4.17%) were lower than those in control group(16.67% and 18.75%), respectively(P < 0.05).After treatment, the CCR and ALB levels in observation group were significnatly higher than those in control group, while the levels of Scr, UAER and BUN in observation group were significnatly lower than those in control group(P < 0.05).After treatment, the levels of TG and TC in observation group were significnatly lower than those in control group(P < 0.05), and the levels of TG and TC in two groups were significnatly lower than those before treatment(P < 0.05).After treatment, the P-gp170 levels in two groups increased compared with before treatment, but the increasing degree of which in observation group was smaller than that in control group(P < 0.05).There was no statistical significance in the incidence rate of adverse reactions between the observation group(4.17%) and control group(8.33%) (P>0.05). ConclusionsThe bereprost sodium combined with cyclophosphamide in the treatment of NS can improve the multidrug resistance, optimize blood lipid metabolism, improve renal function and coagulation function, increase disease control rate, reduce the recurrence of the disease, and is safe and reliable. -
Key words:
- nephrotic syndrome /
- bereprost sodium /
- cyclophosphamide /
- renal function /
- mid-term follow-up
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表 1 临床资料比较[n; 百分率(%)]
资料 对照组
(n=48)观察组
(n=48)χ2 P 年龄/岁 44.71±10.11 47.02±8.79 1.19* >0.05 病程/月 21.09±4.32 20.86±4.46 0.26* >0.05 体质量/kg 69.33±8.02 67.98±8.76 0.79* >0.05 男/女 28/20 30/18 0.17 >0.05 糖皮质激素应用史 29(60.42) 27(56.25) 0.17 >0.05 饮酒史 20(41.67) 22(45.83) 0.17 >0.05 吸烟史 18(37.50) 21(43.75) 0.39 >0.05 CKD分期 Ⅰ期 5(10.42) 8(16.67) 0.84 >0.05 Ⅱ期 27(56.25) 26(54.17) Ⅲ期 16(33.33) 14(29.17) 疾病类型 局灶性节段肾小球硬化 13(27.08) 10(20.83) 0.51 >0.05 微小病变肾病 16(33.33) 14(29.17) 0.19 >0.05 膜性肾病 10(20.83) 13(27.08) 0.51 >0.05 膜增殖性肾小球肾炎 9(18.75) 11(22.92) 0.25 >0.05 合并疾病 高血压 7(14.58) 5(10.42) 0.38 >0.05 糖尿病 4(8.33) 6(12.50) 0.45 >0.05 冠心病 2(4.17) 3(6.25) 0.00 >0.05 *示t值 表 2 2组疗效、复发率比较[n;百分率(%)]
分组 n 疗效 复发率 完全缓解 部分缓解 稳定 未缓解 疾病控制率 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后1年 观察组 48 19(39.58) 23(47.92) 3(6.25) 3(6.25) 45(93.75) 0(0) 1(2.08) 2(4.17) 对照组 48 11(22.92) 10(20.83) 12(25.00) 15(31.25) 33(68.75) 1(2.08) 8(16.67) 9(18.75) χ2 — 3.65 — 4.41 5.03 P — < 0.01 1.000* < 0.05 < 0.05 *示确切概率法 表 3 2组肾功能指标比较(x±s)
时间 分组 n CCR/(mL/min) ALB/(g/L) Scr/(μmol/L) UAER/(g/24 h) BUN/(mmol/L) 治疗前 观察组 48 78.37±11.81 20.33±5.61 109.16±41.02 5.64±1.46 6.98±3.02 对照组 48 79.02±9.79 21.80±4.29 107.78±52.33 5.81±1.52 6.21±2.97 t — 0.29 1.44 0.14 0.56 1.26 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 48 108.54±6.43** 36.19±6.82** 76.30±15.47** 2.02±0.23** 3.65±0.76 对照组 48 91.65±5.55** 30.02±3.61** 89.17±18.52** 3.91±0.16** 4.99±0.62 t — 13.78 5.54* 3.695 46.736 9.47 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:**P < 0.01 表 4 2组血脂指标比较(x±s; mmol/L)
分组 n TG t P TC t P 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 48 3.06±0.30 1.42±0.41 22.37 < 0.01 10.05±0.68 5.03±0.37 44.93 < 0.01 对照组 48 3.11±0.28 1.96±0.37 17.17 < 0.01 9.92±0.59 6.89±0.46 28.06 < 0.01 t — 0.84 6.77 — — 1.00 21.83 — — P — >0.05 < 0.01 — — >0.05 < 0.01 — — 表 5 2组凝血指标比较(x±s)
分组 n D-D/(μg/mL) t P FIB/(g/L) t P 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 48 2.61±0.13 1.06±0.15 54.10 < 0.01 4.02±0.16 1.93±0.11 74.58 < 0.01 对照组 48 2.56±0.21 2.17±0.09 11.83* < 0.01 3.97±0.14 2.59±0.12 51.85 < 0.01 t — 1.40 43.96 — — 1.63 28.09 — — P — >0.05 < 0.01 — — >0.05 < 0.01 — — 表 6 2组P-gp170水平比较(x±s;%)
分组 n 治疗前 治疗后 t P 观察组 48 12.16±6.33 17.91±7.22 4.15 < 0.01 对照组 48 12.40±5.81 26.15±4.76 12.68 < 0.01 t — 0.19 6.60 — — P — >0.05 < 0.01 — — 表 7 2组不良反应发生情况比较[n; 百分率(%)]
分组 n 脱发 胃肠道症状 白细胞减少 肝功能异常 不良反应
发生率χ2 P 观察组 48 0(0.00) 1(2.08) 0(0.00) 1(2.08) 2(4.17) 0.18 >0.05 对照组 48 1(2.08) 2(4.17) 1(2.08) 0(0.00) 4(8.33) 合计 96 1(2.08) 3(6.25) 1(2.08) 1(2.08) 6(12.50) -
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