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卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性在40岁之前出现性腺功能的下降，出现继发性闭经(≥4个月), 卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，FSH)升高(>40 IU/L), 雌激素(estrogen, E2)下降(＜73.2 pmol/L), 黄体生成素(luteinizing hormone，LH)升高或正常，同时伴有围绝经期的症状，如月经不调、闭经、潮热、心烦、胸闷、失眠等[1]。有研究[2]报道，POF发病率随着年龄而增长，40岁以前为1％，30岁以前为0.1％，其对女性的身心健康产生严重的影响。目前, 激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)是POF公认的有效治疗方案，需要长期服用激素才能保证持续效果，而且不良反应大，有研究[3]发现，长期使用E2会加大子宫内膜癌及其他雌激素靶器官的发病率。祖国医学根据POF的临床症状认为其属中医学中的“月经量少” “血枯” “经断前后诸证”等范畴，肾为先天之本，元气之根，故中医认为POF首当责之于肾。现代医家对POF病机的认识虽各有不同，但以肾虚为主，肾精亏虚是POF重要的病机环节[4]。现代药理研究[5]表明六味地黄丸具有滋阴补肾、补肾阴虚的功效。本研究基于肾阴虚型POF病人的基本病理特征，观察雌孕激素替代治疗联合六味地黄丸在肾阴虚型POF病人中的临床疗效，为临床治疗POF提供理论依据。
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选择2018年1-12月在我院就诊、确诊为肾阴虚型POF病人164例，分为A、B、C、D组，A、B、C组均用药治疗且随机分组，A组41例、B组43例、C组40例，不愿用药、要求观察者40例为D组。4组病人年龄、病程等差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。纳入标准：西医诊断标准[6]，年龄＜40岁, 闭经≥4个月, 2次闭经间隔1个月以上，血清FSH>40 U/L(2次检查间隔1个月以上)，和/或LH >30 mIU/L，E2＜73.2 pmoL/L；中医肾阴虚证表现[7]，腰痛酸软无力、头晕耳鸣、面部潮红、潮热多汗、咽干颧红、舌红少津、脉细弱、月经不调、经闭等，以上症状有3项或以上。排除标准：有严重高血压、内分泌、恶性肿瘤、子宫及附件切除手术史、已经使用过激素替代治疗或妊娠或哺乳状态者。本研究经医院伦理委员会同意，且所有入选病人均签署知情同意书。
分组 n 年龄/岁 初潮年龄/岁 病程/月 A组 41 35.2±3.5 13.8±1.9 9.2±4.1 B组 43 34.4±4.5 12.7±1.7 9.3±3.8 C组 40 34.1±3.8 13.1±1.9 9.4±2.9 D组 40 35.4±4.1 12.8±2.1 10.1±3.2 F — 0.85 1.19 0.54 P — ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 MS组内 — 15.995 2.927 12.539 表 1 4组病人年龄、初潮时间和病程比较(x±s)
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A组：采用常规的雌孕激素(芬吗通，Abbott Biological B.V.，荷兰，注册证号H20150346)替代治疗，口服1 mg，1次/天, (先服用白片14 d，再服用灰片14 d)连续用药28 d后继续下一周期，共6个周期。B组：采用六味地黄丸(通化茂祥制药有限公司，国药准字号Z22024797)治疗，8 粒/次，3次/天，饭后服药，共服6个周期。C组：同服雌孕激素和六味地黄丸，用法及用量同上，共6个周期。D组：不用药, 不干预，观察6个周期。
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4组病人分别于治疗(观察)前和治疗(观察)3个周期、6个周期后，于月经来潮后2～4 d(仍然没有来月经者可以在任何时间)，早上9点采集空腹静脉血3 mL，采用电化学分光法检测各组血清FSH、LH、E2水平。并采用改良Kupperman评分法[8]对4组病人的肾阴虚症候进行评分及积分比较[9]。疗效判定：治愈，面部潮红、潮热多汗等临床表现明显改善, 连续4个月以上月经正常，复查血清FSH、E2、LH水平正常，卵巢出现正常排卵或者病人出现妊娠；好转，面部潮红、潮热、多汗等临床表现减轻，闭经情况虽有改善，周期仍然不正常，复查血清FSH、E2、LH水平有改善或者接近正常；无效，临床表现未改善，仍然闭经, 复查血清FSH、E2、LH 水平无明显变化。治疗总有效率＝(有效例数+治愈例数)/总例数×100%。
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采用方差分析、q检验和秩和检验。
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治疗前4组病人血清FSH、LH、E2水平差异均无统计学意义(P>0.05)；A、B、C组在治疗3、6个周期后，与D组比较，FSH、LH水平均明显下降(P＜0.01)，E2水平明显升高(P＜0.01)，且与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.01)。D组FSH、LH、E2水平在观察3、6个周期后与观察前差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n 治疗前 治疗3个周期后 治疗6个周期后 F P MS组内 FSH/(IU/L) A组 41 58.24±14.48 43.12±10.22** 27.23±7.14**＃＃ 81.01 ＜0.01 121.700 B组 43 61.26±19.76 43.58±15.89** 26.07±7.71**＃＃ 58.86 ＜0.01 234.131 C组 40 60.23±16.67 38.76±7.69** 24.18±6.75**＃＃ 103.15 ＜0.01 127.529 D组 40 59.20±16.67 58.96±13.96▲▲■■△△ 57.86±5.47▲▲■■△△ 0.12 ＞0.05 167.564 F — 0.24 20.32 222.42 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 290.384 154.308 46.748 — — — LH /(IU/L) A组 41 36.85±8.31 27.28±7.45** 20.83±3.55**＃＃ 16.97 ＜0.01 27.729 B组 43 36.61±11.63 28.72±13.55** 19.79±10.11**＃＃ 15.20 ＜0.01 53.661 C组 40 38.44±8.09▲▲ 24.69±8.14** 16.13±8.85**＃＃▲■ 72.38 ＜0.01 70.010 D组 40 34.55±8.35 32.55±7.80▲△△ 33.62±8.85▲▲■■△△ 0.58 ＞0.05 69.628 F — 1.52 4.64 34.23 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 85.717 93.052 68.164 — — — E2/(pmol/L) A组 41 39.70±16.49 63.61±18.79** 79.62±10.63**＃＃ 5.84 ＜0.01 189.263 B组 43 37.46±16.49 62.12±15.36** 78.71±6.98**＃＃ 49.63 ＜0.01 106.333 C组 40 37.70±15.91 65.48±11.01** 89.95±6.50**＃＃▲▲■■ 196.86 ＜0.01 138.866 D组 40 36.48±15.37 35.47±17.04▲▲■■△△ 38.53±12.58▲▲■■△△ 0.43 ＞0.05 228.285 F — 0.29 32.37 229.90 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 258.642 250.521 89.912 — — q检验：与治疗前比较**P＜0.01；与治疗3个周期后比较＃＃P＜0.01；与A组比较▲▲P＜0.01；与B组比较■■P＜0.01；与C组比较△△P＜0.01 表 2 4组病人性激素水平比较(x±s)
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4组病人治疗前临床症状积分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3、6个周期后差异有统计学意义(P＜0.01)；A、B、C组在治疗3、6个周期后均较治疗前积分明显降低(P＜0.01)；D组随着观察时间延长，虽较前症状积分略减少，但与观察前相比无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 治疗前 治疗3个周期后 治疗6个周期后 F P MS组内 A组 41 15.18±4.21 10.16±2.18** 8.91±2.56**## 32.50 ＜0.01 3.081 B组 43 16.20±3.92 12.10±3.48**▲▲ 8.15±3.67**## 39.92 ＜0.01 4.219 C组 40 16.90±3.41 11.15±2.95** 7.80±3.16**＃＃ 83.85 ＜0.01 10.105 D组 40 15.19±3.56 13.89±2.41▲▲■■△△ 13.07±2.99▲▲■■△△ 0.50 ＞0.05 9.141 F — 1.97 12.89 24.44 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 14.388 7.904 9.787 — — — q检验：与治疗前比较**P＜0.01；与治疗3个周期后比较＃＃P＜0.01；与A组比较▲▲P＜0.01；与B组比较■■P＜0.01；与C组比较△△P＜0.01 表 3 4组病人中医症候积分比较(x±s；分)
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A、B、C组在治疗后的总有效率均达到75%以上，明显高于D组的17.50%(P＜0.01)；C组在治疗后总有效率最高，达82.5%(P＞0.05)(见表 4)。
分组 n 治愈 好转 无效 总有效率/% uc P A组 41 20 12 9 78.05 B组 43 22 11 10 76.74 43.53 ＜0.01 C组 40 22 11 7 82.50 D组 40 3 4 33 17.50 表 4 4组病人临床有效性比较(n)
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目前，POF的病因复杂，多数学者认为与免疫性、遗传性、环境因素、生活方式和感染因素等有关[10-11]。由于该病病因及发病机制均不明确，故临床治疗尚无有效措施。目前，西医常规的治疗方式为HRT，但长期进行HRT有增加乳腺癌、心脏病和中风的风险及肝肾功能损害等[12]。我国传统医学认为卵巢功能减退的病因病机与肾密切相关。《黄帝内经》中记载“女子七岁，肾气盛；二七而天癸至，任脉通，月事以时下，七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通也”[13]。说明肾气的盛衰，天癸的至竭直接关系着女子月经的来潮及孕育，肾阴是肾所藏之阴精，是肾气功能活动的物质基础，肾精充足则肾气盛，若肾阴亏虚，则精亏血少，冲任血虚，血海不能按时满，可致月经过少、闭经。此外根据《傅青主女科》中记载“经水出诸肾，经水早断，似乎肾水衰涸”，说明POF发病的根本病机在于肾虚，而肾阴虚是其常见证型，如潮热多汗，月经不调，经闭等与雌激素缺乏的临床症状基本相似, 故治疗主要以滋补肾阴为主。
六味地黄丸是由东汉医圣张仲景《金匮要略》中的方药衍化而来，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓等6味中药按 8∶4∶4∶3∶3∶3 的比例配伍成方。六味地黄丸的主要组成药物为金匮肾气丸方中减去附子及桂枝而成，方中山茱萸具有补益肝肾收敛固涩的功效，熟地黄具有补血滋阴益精填髓的功效，山药的主要功效为固肾补脾、平补阴阳的功效，牡丹皮能够清热凉血活血化淤，茯苓能够利水渗湿健脾宁心，全方具有滋阴补肾、补肾阴虚的功效[5]。有研究[14]显示, 六味地黄丸能够通过对身体的整体的调理作用，显著改善血清性激素水平，抑制某些自身免疫反应，促进卵巢机能的恢复。
本研究中A、B、C组治疗3、6个周期后FSH、LH水平均明显下降，E2水平明显升高，说明无论使用激素还是六味地黄丸均具有明显改善性激素水平的作用，且用药时间越长，效果越好。本研究中发现单纯服用六味地黄丸与单纯服用激素达到了同等改善激素水平的效果，考虑到激素带来的不良反应，临床选择单独服用六味地黄丸即可。本研究中的不用药的D组在观察3个周期、6个周期后与观察前相比差异均无统计学意义，建议POF确诊后应尽早治疗，减轻对机体的损害。
本研究中A、B、C组在治疗3、6个周期后均较治疗前积分明显降低，说明虽服用激素及六味地黄丸均有明显改善中医症候，但六味地黄丸改善效果更明显，有研究报道六味地黄丸对机体具有整体的调理作用[14], 从而改善临床症候。本研究中A、B、C组在治疗后的总有效率均达到75%以上，明显高于D组的17.50%，C组在治疗后总有效率最高，达82.5%，说明单纯服用六味地黄丸与单纯服用激素达到了几乎同等的临床效果，二者联合应用时治疗效果更好。有研究[15]显示，六味地黄丸联合戊酸雌二醇环丙酮片治疗POF的治疗总有效率达91.8%，且联合组血清性激素水平改善的指标均显著优于单纯戊酸雌二醇环丙酮片治疗，与本实验结果相类似。
综上所述，对于POF病人应尽早积极治疗，雌孕激素与六味地黄丸均可有效改善肾阴虚型POF病人的性激素水平和临床症候，二者联合应用效果更好。但由于POF病人病因及机制复杂，且存在个体差异，本研究样本量少、观察时间较短，故进一步的治疗还需临床多中心、大样本、长时间的研究才能明确。
雌孕激素替代治疗联合六味地黄丸在肾阴虚型卵巢早衰治疗中的作用
Value of estrogen and progesterone replacement therapy combined with Liuwei Dihuang pills in the treatment of kidney yin deficiency type premature ovarian failure
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摘要:
目的探讨雌孕激素替代治疗联合六味地黄丸在肾阴虚型卵巢早衰治疗中的价值。 方法选择肾阴虚型卵巢早衰病人164例，分为4组，A组41例，采用常规的雌孕激素替代治疗；B组43例，采用六味地黄丸治疗；C组40例，采用雌孕激素及六味地黄丸联合治疗；D组40例，不用药。分别于治疗或观察3个周期和6个周期后进行中医症候评分及血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素(E2)水平测定。 结果A、B、C组在治疗3、6个周期后，与D组比较，FSH、LH水平均明显下降(P＜0.01)，E2水平明显升高(P＜0.01)，且与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.01)。A、B、C组在治疗3、6个周期后临床症状积分均较治疗前明显降低(P＜0.01)。D组在观察3、6个周期后FSH、LH的下降水平、E2上升水平及中医症候积分与观察前相比差异均无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组在治疗后的总有效率均达到75%以上，明显高于D组的17.50%(P＜0.01)，C组在治疗后总有效率最高，达82.5%。 结论雌孕激素与六味地黄丸均可有效改善肾阴虚型卵巢早衰病人的性激素水平和临床不适症状，两者联合效果更好，值得临床借鉴。 Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of estrogen and progesterone replacement therapy combined with Liuwei Dihuang pills in the treatment of kidney yin deficiency type premature ovarian failure. MethodsOne hundred and sixty-four patients with kidney yin deficiency type premature ovarian failure were dividied into the A, B, C and D groups.The group A(41 cases) was treated with with conventional estrogen and progesterone replacement therapy, the group B(43 cases) was treated with Liuwei Dihuang pills, the group C(40 cases) was treated with estrogen and progesterone combined with Liuwei Dihuang pills, and the group D(40 cases) was treated with no drug.The TCM symptom scores, and serum levels of follicle stimulating hormone(FSH), luteinizing hormone(LH), estrogen(E2) were measured after 3 and 6 cycles of treatment or observation, respectively. ResultsAfter 3 and 6 cycles of treatment in A, B and C groups, the levels of FSH and LH significantly decreased compared with the group D(P＜0.01), the E2 levels significantly increased compared with the group D(P＜0.01), and the differences of the serum levels of FSH, LH and E2 in A, B and C groups between before and after treatment were statistically significant(P＜0.01).After 3 and 6 cycles of treatment in A, B and C groups, the TCM syndrome scores significantly decreased compared before treatment(P＜0.01).After 3 and 6 cycles of treatment in group D, the levels of FSH and LH decreased, the level of E2 increased, and the differences of the levels of FSH, LH and E2, and TCM syndrome scores between before and after treatment were not statistically significant(P>0.05).The total clinical effective rates in A, B and C groups(more than 75%) were significantly higher than that in group D(17.50%) (P＜0.01), the total effective rate in group C was the highest(82.5%). ConclusionsBoth estrogen and progesterone, and Liuwei Dihuang pills can effectively improve the sex hormone levels and symptoms of clinical discomfort in patients with kidney yin deficiency type premature ovarian failure, and the combined effect of the two is better, which is worthy of clinical reference. -
表 1 4组病人年龄、初潮时间和病程比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 初潮年龄/岁 病程/月 A组 41 35.2±3.5 13.8±1.9 9.2±4.1 B组 43 34.4±4.5 12.7±1.7 9.3±3.8 C组 40 34.1±3.8 13.1±1.9 9.4±2.9 D组 40 35.4±4.1 12.8±2.1 10.1±3.2 F — 0.85 1.19 0.54 P — ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 MS组内 — 15.995 2.927 12.539 
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表 2 4组病人性激素水平比较(x±s)
分组 n 治疗前 治疗3个周期后 治疗6个周期后 F P MS组内 FSH/(IU/L) A组 41 58.24±14.48 43.12±10.22** 27.23±7.14**＃＃ 81.01 ＜0.01 121.700 B组 43 61.26±19.76 43.58±15.89** 26.07±7.71**＃＃ 58.86 ＜0.01 234.131 C组 40 60.23±16.67 38.76±7.69** 24.18±6.75**＃＃ 103.15 ＜0.01 127.529 D组 40 59.20±16.67 58.96±13.96▲▲■■△△ 57.86±5.47▲▲■■△△ 0.12 ＞0.05 167.564 F — 0.24 20.32 222.42 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 290.384 154.308 46.748 — — — LH /(IU/L) A组 41 36.85±8.31 27.28±7.45** 20.83±3.55**＃＃ 16.97 ＜0.01 27.729 B组 43 36.61±11.63 28.72±13.55** 19.79±10.11**＃＃ 15.20 ＜0.01 53.661 C组 40 38.44±8.09▲▲ 24.69±8.14** 16.13±8.85**＃＃▲■ 72.38 ＜0.01 70.010 D组 40 34.55±8.35 32.55±7.80▲△△ 33.62±8.85▲▲■■△△ 0.58 ＞0.05 69.628 F — 1.52 4.64 34.23 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 85.717 93.052 68.164 — — — E2/(pmol/L) A组 41 39.70±16.49 63.61±18.79** 79.62±10.63**＃＃ 5.84 ＜0.01 189.263 B组 43 37.46±16.49 62.12±15.36** 78.71±6.98**＃＃ 49.63 ＜0.01 106.333 C组 40 37.70±15.91 65.48±11.01** 89.95±6.50**＃＃▲▲■■ 196.86 ＜0.01 138.866 D组 40 36.48±15.37 35.47±17.04▲▲■■△△ 38.53±12.58▲▲■■△△ 0.43 ＞0.05 228.285 F — 0.29 32.37 229.90 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 258.642 250.521 89.912 — — q检验：与治疗前比较**P＜0.01；与治疗3个周期后比较＃＃P＜0.01；与A组比较▲▲P＜0.01；与B组比较■■P＜0.01；与C组比较△△P＜0.01
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表 3 4组病人中医症候积分比较(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗3个周期后 治疗6个周期后 F P MS组内 A组 41 15.18±4.21 10.16±2.18** 8.91±2.56**## 32.50 ＜0.01 3.081 B组 43 16.20±3.92 12.10±3.48**▲▲ 8.15±3.67**## 39.92 ＜0.01 4.219 C组 40 16.90±3.41 11.15±2.95** 7.80±3.16**＃＃ 83.85 ＜0.01 10.105 D组 40 15.19±3.56 13.89±2.41▲▲■■△△ 13.07±2.99▲▲■■△△ 0.50 ＞0.05 9.141 F — 1.97 12.89 24.44 — — — P — ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 — — — MS组内 — 14.388 7.904 9.787 — — — q检验：与治疗前比较**P＜0.01；与治疗3个周期后比较＃＃P＜0.01；与A组比较▲▲P＜0.01；与B组比较■■P＜0.01；与C组比较△△P＜0.01
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表 4 4组病人临床有效性比较(n)
分组 n 治愈 好转 无效 总有效率/% uc P A组 41 20 12 9 78.05 B组 43 22 11 10 76.74 43.53 ＜0.01 C组 40 22 11 7 82.50 D组 40 3 4 33 17.50
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