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新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)以发热、干咳和乏力为主要表现，主要通过飞沫及密切接触传播，且人群普遍易感。2020年3月12日，WHO宣布COVID-19已经具备大流行特征。研究[1-3]指出，血清D-二聚体水平与肺炎病人的病情严重程度及预后紧密相关。KILIÇ等[4]发现H1N1感染的病毒性肺炎病人血清D-二聚体升高，并且同疾病严重程度相关。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中，外周血炎症因子如C反应蛋白(C reactive protein, CRP)及白细胞介素-6(interleukin, IL-6)进行性上升作为早期预警指标，提示CRP及IL-6对COVID-19疾病严重程度具有重要意义。关于D-二聚体、CRP和IL-6在非COVID-19社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)及COVID-19中的表达差异，以及D-二聚体同CRP及IL-6在COVID-19病人中的相关性，目前鲜有文献报道。截至2020年3月15日，安徽省阜阳市累计报告确诊COVID-19病人155例，均在阜阳市第二人民医院住院并已治愈出院。根据排除标准，笔者对在本院治愈出院的128例COVID-19病人进行回顾性分析，以期探讨血清D-二聚体、CRP及IL-6在COVID-19病人中的临床意义及相关性。
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2020年1月20日至3月4日在阜阳市第二人民医院住院的COVID-19病人155例，诊断标准均符合国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[5]。根据排除标准，共入组128例。其中男67例，女61例，年龄18~83岁，平均年龄为(44.75±13.81)岁。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[5]中COVID-19临床分型，将入组COVID-19病人分为普通型组(n=102例)、重症组(n=22)和危重症组(n=4)。其中普通型组：有呼吸道、发热等症状，影像学见肺炎表现。重型组(符合任何1条)：(1)气促，呼吸频率≥30次/分；(2)静息状态下指脉氧饱和度≤93%；(3)氧合指数≤300 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展>50%者按重型管理。危重型(符合任何一条)：(1)呼吸衰竭且需要机械通气；(2)休克；(3)合并其他器官衰竭需ICU监护治疗。另选取90例2019年10月4日至2020年3月4日住院的非COVID-19且非重症CAP病人作为对照组，其中男47例，女43例，年龄18~81岁，平均年龄为(43.57±16.85)岁。各组在性别、年龄方面均具有可比性。
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(1) 年龄 < 18岁；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)近3个月内使用抗凝或促凝药物者；(4)既往存在血栓栓塞性疾病、恶性肿瘤、凝血功能异常、肝肾衰竭、艾滋病者；(5)近1个月有外伤史或手术史者。
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病人入院后采集静脉血5 mL，离心后取血清进行检测。D-二聚体采用免疫比浊法进行检测，应用希森美康试剂盒，使用仪器为希森美康CA7000，正常参考范围：0~0.55 mg/L。CRP采用免疫透射比浊法进行检测，应用德赛试剂盒，使用仪器为日立7600型，正常参考范围：0~6 mg/L。IL-6采用荧光免疫法进行检测，应用金准生物试剂盒，使用仪器为干式荧光免疫分析仪(KF-Q002-A)，正常参考范围：0~7 pg/mL。
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采用秩和检验和Spearman相关分析。
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与对照组相比，COVID-19普通型组血清D-二聚体、CRP水平显著下降(P < 0.01)。血清IL-6水平在2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 D-二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) IL-6/(pg/mL) 对照组 0.40(0.28，0.67) 29.15(4.95，81.32) 14.05(5.10，29.42) 普通型组 0.25(0.19，0.37) 8.80(1.78，23.05) 11.05(5.00，24.65) z 5.05 4.80 0.62 P < 0.01 < 0.01 >0.05 表 1 对照组及COVID-19普通型组血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较[M(P25, P75)]
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普通型、重型及危重型COVID-19病人血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较差异有统计学意义(P < 0.01)，其中重型组和危重型组的血清D-二聚体、CRP及IL-6水平均高于普通型组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 D-二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) IL-6/(pg/mL) 普通型组 0.24(0.19，0.37) 8.80(1.77，23.05) 11.05(5.00，24.65) 重型组 0.42(0.29，0.61)* 38.40(17.52，69.55)* 36.20(22.12，56.35)* 危重型组 0.94(0.71，6.26)* 147.75(51.05，218.12)* 209.65(50.15，515.32)* χ2 20.89 26.50 25.47 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：与普通型组比较*P < 0.05 表 2 不同分型COVID-19病人血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较[M(P25, P75)]
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COVID-19病人中血清D-二聚体水平和CRP及IL-6均呈正相关(rs=0.347和0.277，P < 0.01)。
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COVID-19由一种新的β冠状病毒引起，2020年1月12日WHO将该病毒命名为2019新型冠状病毒(2019 Novel coronavirus, 2019-nCoV)[6]。作为一种新发传染性疾病，COVID-19传染性较强，目前疫情在全球持续升级，多个国家或地区已宣布进入紧急状态。重症病人的早期识别和处理至关重要，有助于提高治愈率、降低病死率及有效控制疫情。
D-二聚体是纤维蛋白降解产物中的最小片段，也是反映机体高凝状态及纤溶亢进的重要分子标志物。研究[7]表明，COVID-19重症病人存在凝血功能的紊乱。作为细胞因子，IL-6功能广泛且生物效能多样，可由血管内皮细胞、单核巨噬细胞、辅助性T细胞等多种细胞产生。研究[8]表明，IL-6是急性炎症期间合成的重要介质以及参与炎症反应的重要细胞因子，发挥诱导肝细胞合成急性时相蛋白和对多种细胞的促炎作用。作为一种人体急性时相反应蛋白，CRP在急性炎症期间通过IL-6、肿瘤坏死因子α及IL-1等细胞因子的共同作用下由肝脏细胞迅速合成。此外，局部炎症性肺组织、单核细胞及淋巴细胞也可产生少量CRP。血清CRP水平同炎症活动水平呈正相关，一般在感染后4~6 h升高，36~50 h达到峰值[9]。CRP主要发挥机体对感染的防御以及对炎症细胞的吞噬和免疫调节作用。
2019-nCoV以血管紧张素转化酶2为受体侵入细胞引起肺脏损伤，除了直接导致肺组织的损伤之外，其引起的细胞因子风暴进一步加重了炎症反应，甚至可发展为全身性炎症反应，伴有休克、弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭，是重症及危重症COVID-19病人死亡的重要因素[10-13]。研究[7]表明，COVID-19病人血清中存在更高水平的IL-7、IL-2、IL-10、肿瘤坏死因子α、巨噬细胞炎症蛋白、趋化因子IP10、人单核细胞趋化蛋白-1和粒细胞集落刺激因子。但目前关于非COVID-19的CAP病人同COVID-19病人相关细胞因子的比较，文献鲜有报道。本研究以非COVID-19且非重症的CAP病例作为对照组，通过和COVID-19普通型组的血清D-二聚体及CRP比较发现，对照组CRP及D-二聚体水平显著高于COVID-19普通型组。SNIJDERS等[3]研究指出，作为机体高凝状态及纤维亢进的重要指标，血清D-二聚体有望成为肺炎诊断及预测预后的潜在生化指标。结合本文结果，关于不同病原肺炎中D-二聚体水平的差异仍需进一步临床研究。多篇研究报道，在儿童CAP中细菌性肺炎组的平均CRP水平高于病毒性肺炎组[14-17]，这与我们在本研究中观察到的非COVID-19且非重症的CAP和COVID-19普通型病人中的血清CRP差别是类似的。BURGMEIJER等[18]在成人CAP病人中发现，病毒组血清IL-6水平明显低于细菌组和病毒细菌混合感染组，我们的研究发现血清IL-6水平在对照组和COVID-19普通型组差异并无统计学意义，这提示2019-nCoV感染引起的细胞因子表达可能不同于其他病毒，COVID-19病人血清中是否可能存在更高的IL-6水平，需要以后在临床研究中进一步探索与论证。
IL-6及CRP水平的进行性上升已作为COVID-19病人病情的早期预警指标。大约90%的肺炎住院病人凝血活性增加，其特点是D-二聚体水平的增高[19]。几乎所有的重型和危重型病人存在凝血功能损害[20]。TANG等[21]研究发现COVID-19病人中凝血功能指标的异常同预后不良有关。进一步研究[22]表明，COVID-19病人D-二聚体>1 mg/L与死亡率增高相关。本研究发现COVID-19病人血清D-二聚体、CRP及IL-6水平表达不同，随病情严重程度呈逐渐升高趋势。其中重型组和危重型组的血清D-二聚体、CRP及IL-6水平显著高于普通型组。进一步说明D-二聚体水平、CRP及IL-6水平同COVID-19疾病严重程度密切相关，提示血清D-二聚体的进行性升高在早期重症及危重症COVID-19病人的早期识别及预后可能发挥作用。
随着对炎症研究的不断深化，相关生物学标志物的研究愈来愈多。凝血功能的异常与炎症的发生发展过程密切相关[23]。炎症可诱发和激活凝血系统，导致凝血功能的失衡，然而凝血功能的激活则进一步放大炎症过程。本研究发现COVID-19病人中血清D-二聚体水平和CRP及IL-6均呈正相关，更进一步说明凝血功能和炎症反应相互影响。COVID-19病人机体内急性炎症反应可经过多种途径影响凝血及纤溶功能，包括循环蛋白C与抗凝血酶-Ⅲ水平的下降，纤溶酶原激活物抑制剂-1的水平上调等因素，导致凝血级联反应活化及纤溶过程抑制，从而促进血栓形成[20]。随着炎症不断进展，在凝血系统活化的同时，机体可以出现纤溶系统的抑制和生理性抗凝机制的下调[24]。但COVID-19病人中炎症反应和凝血功能的具体相互作用机制仍不十分明确，需进一步探索研究。
综上所述，血清D-二聚体、CRP及IL-6水平有助于评估COVID-19病人病情严重程度及预后。COVID-19中炎症反应的进展和凝血功能的异常在病情进展及恶化过程中举足轻重，未来仍需对其具体机制做进一步研究及论证，以进一步加强对重症病人的早期识别，提高治愈率，降低死亡率。
D-二聚体、C反应蛋白及白细胞介素-6在新型冠状病毒肺炎的临床意义及相关性分析
Analysis of clinical significance and correlation of D-dimer, C reactive protein and interleukin-6 in COVID-19
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摘要:
目的探讨血清D-二聚体、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）病人的临床意义及相关性分析。 方法回顾性分析COVID-19确诊病人128例，根据临床分型分为普通型组（102例）、重型组（22例）和危重型组（4例），选取90例非COVID-19且非重症的社区获得性肺炎病人作为对照组，比较对照组和普通型组血清D-二聚体、CRP及IL-6的水平，比较普通型组、重症组和危重症组血清D-二聚体、CRP及IL-6的水平，分析COVID-19病人血清D-二聚体与CRP、IL-6的相关性。 结果普通型组血清D-二聚体和CRP水平均低于对照组（P < 0.05），2组血清IL-6水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。普通型、重型及危重型COVID-19病人血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较差异有统计学意义（P < 0.01）。其中重型组和危重型组的血清D-二聚体、CRP及IL-6水平均高于普通型组（P < 0.05）。COVID-19病人中D-二聚体水平与CRP及IL-6水平均呈正相关（P < 0.01）。 结论血清D-二聚体、CRP及IL-6水平有助于评估COVID-19病人病情严重程度及预后。 Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance and correlation of the serum levels of D-dimer, C reactive protein(CRP) and interleukin-6(IL-6) in corona virus disease 2019(COVID-19). MethodsThe clinical data of 128 COVID-19 patients were retrospectively analyzed, and the patients were divided into the ordinary group(102 cases), severe group(22 cases) and critical group(4 cases) according to the clinical classification.Ninety non-COVID-19 and non-severe community-acquired pneumonia patients were set as the control group.The differences of the serum levels of D-dimer, CRP and IL-6 between the control group and ordinary group, and among the ordinary group, severe group and critical group were compared.The correlation between the serum levels of D-dimer and CRP, IL-6 in patients with COVID-19 were analyzed. ResultsThe serum levels of D-dimer and CRP in ordinary group were lower than those in control group(P < 0.05), and there was no statistical significance in the serum level of IL-6 between two groups(P>0.05).There were statistical significance in the serum levels of D-dimer, CRP and IL-6 among the ordinary group, severe group and critical group(P < 0.01).The serum levels of D-dimer, CRP and IL-6 in severe group and critical group were higher than those in ordinary group(P < 0.05), and the serum levels of D-dimer in COVID-19 patients were positively correlated with the serum levels of CRP and IL-6(P < 0.01). ConclusionsThe serum levels of D-dimer, CRP and IL-6 are conducive to assess the severity and prognosis of patients with COVID-19. -
Key words:
- corona virus disease 2019 /
- D-dimer /
- C reactive protein /
- interleukin-6
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表 1 对照组及COVID-19普通型组血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较[M(P25, P75)]
分组 D-二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) IL-6/(pg/mL) 对照组 0.40(0.28，0.67) 29.15(4.95，81.32) 14.05(5.10，29.42) 普通型组 0.25(0.19，0.37) 8.80(1.78，23.05) 11.05(5.00，24.65) z 5.05 4.80 0.62 P < 0.01 < 0.01 >0.05 
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表 2 不同分型COVID-19病人血清D-二聚体、CRP及IL-6水平比较[M(P25, P75)]
分组 D-二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) IL-6/(pg/mL) 普通型组 0.24(0.19，0.37) 8.80(1.77，23.05) 11.05(5.00，24.65) 重型组 0.42(0.29，0.61)* 38.40(17.52，69.55)* 36.20(22.12，56.35)* 危重型组 0.94(0.71，6.26)* 147.75(51.05，218.12)* 209.65(50.15，515.32)* χ2 20.89 26.50 25.47 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：与普通型组比较*P < 0.05
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