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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续进行性发展气流受限为特征的呼吸系统慢性疾病，其发生发展与气道的慢性炎症反应相关[1-2]。COPD可分为急性发作期(AECOPD)和稳定期，AECOPD病人症状加重，严重时甚至可导致病人死亡[3]。目前临床治疗COPD主要依靠β2受体激动剂、糖皮质激素、支气管扩张剂等药物治疗；噻托溴铵是一种新型的支气管扩张剂，具有长效抗胆碱能作用，能够减少COPD发作频率，增加肺通气量[4]。血气分析可以反映COPD病人呼吸衰竭及酸碱代谢，胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是一种内源性组织蛋白酶抑制剂，可能通过调控蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而参与COPD的发病，降钙素原(procalcitonin，PCT)是一种炎症标志物，对下呼吸道细菌感染具有较高的敏感性和特异性，在AECOPD病人的病情评估、用药监测中有重要作用。本研究拟探讨噻托溴铵吸入剂对AECOPD病人Cys-C、PCT及血气分析的影响，现作报道。
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选取我院于2017年6月至2018年6月收治的AECOPD病人120例，依照随机数字表法分为观察组和对照组，各60例。观察组男38例，女22例；年龄59~77岁；病程2~9年。对照组男40例，女20例；年龄58~81岁；病程3~10年。纳入标准：病人符合中华医学会呼吸病学分会对COPD急性加重期的诊断标准[5]。排除标准：合并自身免疫性疾病；合并上呼吸道感染、支气管哮喘；合并严重心、肝、肾功能不全；对本研究方案药物过敏。病人性别、年龄、病程等一般资料均具有可比性。所有病人均签署知情同意书，且该方案通过伦理委员会批准。
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2组均予以止咳、化痰等基础治疗。对照组予以布地奈德气雾剂2次/天，每次1 mg。观察组在对照组的基础上给予噻托溴铵吸入剂雾化吸入1次/天，每次18 μg；2组病人均连续治疗2周。若治疗过程中病人临床症状出现加重，则需根据具体情况使用抗生素治疗。
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观察比较2组病人入院时与治疗2周后肺功能指标、运动耐力、呼吸困难评分、Cys-C、PCT及血气分析的变化及不良反应的发生情况。肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1/FVC)。运动耐力：使用6 min步行试验(6MWT)评估病人的运动耐力。嘱病人在病房走廊上不停行走6 min，测量病人步行的总长度。呼吸困难程度：通过改良版英国医学研究会呼吸困难量表评估病人呼吸困难程度[6]。病人得分越高，表示其呼吸困难越严重。评分标准：0分，仅在进行剧烈活动时才会感到呼吸困难；1分，在进行快走或登缓坡时有呼吸困难的感受；2分，在平地行走是即感到呼吸困难，因而行走速度比同龄人慢，或行走数分钟后即不得不休息才能继续行走；3分，平地行走数分钟或100 m即因呼吸困难不得不停止；4分，在进行穿衣服等简单的日常操作时即会感到呼吸困难。所有病人均在治疗前与治疗结束后清晨空腹时取静脉血5 mL。采用免疫比浊法检测Cys-C水平，采用免疫发光法检测PCT水平。血气分析：治疗前后测定病人动脉血氧饱和度(SpO2)、氧分压(PaO2)以及血二氧化碳分压(PaCO2)。
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采用χ2检验和t检验。
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治疗前，2组病人各项肺功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人各指标均升高(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组各项指标均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n FVC/L FEV1/L (FEV1/FVC)/% 治疗前 观察组 60 2.08±0.35 1.07±0.22 51.44±8.47 对照组 60 2.06±0.39 1.09±0.28 52.91±8.80 t — 0.30 0.44 0.93 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 2.68±0.42** 1.64±0.41** 61.19±7.83** 对照组 60 2.35±0.42* 1.37±0.34* 58.30±7.71* t — 4.30 3.93 2.04 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01 表 1 2组病人肺功能指标比较(x±s)
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治疗前，2组病人运动耐力、呼吸困难评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人6MWT得分均升高(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组高于对照组(P < 0.01)，2组病人呼吸困难评分均降低(P < 0.01)，且观察组低于对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 6MWT/m 呼吸困难评分/分 治疗前 观察组 60 275.65±13.40 3.23±0.74 对照组 60 277.26±14.18 3.14±0.87 t — 0.64 0.61 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 347.03±21.21** 1.71±0.42** 对照组 60 302.33±16.95* 2.42±0.39** t — 12.75 9.60 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01 表 2 2组病人运动耐力、呼吸困难评分比较(x±s)
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治疗前，2组病人血清Cys-C、PCT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人血清Cys-C、PCT均降低(P < 0.01)，且观察组各项指标均低于对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n Cys-C/(mg/L) PCT/(ng/mL) 治疗前 观察组 60 2.47±0.42 3.75±0.99 对照组 60 2.53±0.46 3.62±1.03 t — 0.75 0.71 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 1.15±0.38** 1.48±0.11** 对照组 60 1.83±0.29** 1.83±0.69** t — 11.02 3.88 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较** P < 0.01 表 3 2组病人血清Cys-C、PCT比较(x±s)
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治疗前，2组病人SaO2、PaO2、PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人SaO2、PaO2均升高(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组均高于对照组(P < 0.01)，而2组病人PaCO2均降低(P < 0.01)，且观察组低于对照组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n SaO2/% PaO2/mmHg PaCO2/mmHg 治疗前 观察组 60 85.71±5.45 57.27±3.66 54.08±5.21 对照组 60 87.72±6.69 57.23±3.10 53.76±4.27 t — 1.80 0.07 0.37 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 97.38±5.44* 88.02±3.92** 36.34±3.35** 对照组 60 91.89±4.10* 70.64±4.58** 43.21±2.07** t — 6.24 22.33 13.51 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01 表 4 2组病人血气分析指标比较(x±s)
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治疗期间观察组出现3例不良反应，包括腹泻、声音嘶哑、恶心各1例，对照组出现2例不良反应，包括腹泻、恶心各1例，2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2 = 0.21，P>0.05)。
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COPD是中老年人多发的慢性呼吸系统疾病，AECOPD病人肺功能急剧下降，严重影响日常生活，甚至可能导致病人死亡。有文献[7]报道，抗胆碱能药物与β2受体激动剂在COPD的治疗中能够发挥显著作用，有效缓解病人临床症状，延缓病情发展。布地奈德属于糖皮质激素类药物，具有高效的局部抗炎作用，可以降低机体的免疫反应，同时有效强化内皮细胞、支气管平滑肌细胞及溶酶体膜的稳定性，从而减少呼吸道分泌物，抑制呼吸道黏膜的肿胀，缓解支气管痉挛，常与长效β2受体激动剂或抗胆碱能药物一同用于治疗AECOPD。噻托溴铵是M1、M3受体的选择性胆碱能抑制剂，具有强效舒张支气管、减少呼吸道分泌物、对抗局部炎症的作用，而对M2受体作用较小，不会引起唾液分泌等不良反应，已成为近年来治疗AECOPD的首选药物[9-10]。
本研究结果显示，2组病人治疗后6MWT结果较之前均有明显改善，呼吸困难量表得分明显降低，血气分析指标、肺功能指标趋向正常，但观察组各项指标仍显著优于对照组，说明噻托溴铵联合布地奈德气雾剂可以有效促进病人呼吸功能的恢复，缓解缺氧症状，提高运动耐力。噻托溴铵首次应用30 min后即可发挥作用，其有效血药浓度可以长达24 h以上，对M3受体的作用时间可维持30 h，因而能起到更强、更持久的支气管舒张效果。国内外研究[11-12]均证实，噻托溴铵联合布地奈德可以产生协同作用，迅速持久地扩张支气管、解除支气管痉挛、改善肺通气，达到祛痰、平喘、解除呼吸困难、改善病人肺功能的目的。
感染是COPD急性加重的主要原因，PCT是一种常用的细菌感染指标，在机体受到细菌感染时，血清PCT水平会显著升高。PCT也是判断炎症类别与严重程度的敏感指标，并且可以促进TNF-α等炎症因子的释放[13]。有研究[14]表明，PCT水平与COPD急性加重病人全身炎症反应程度正相关，可以作为AECOPD早期诊断、治疗效果评估的辅助指标。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以保护细胞免受外源性和内源性蛋白酶水解，通过调节血管壁蛋白酶和抗蛋白酶的平衡而参与AECOPD的发病。ZHANG等[15]的研究显示，AECOPD发作时肺功能急剧下降，由于呼吸困难发生低氧血症，引起Cys-C大量释放，因此Cys-C可作为判断AECOPD急性发作严重程度的指标，同时Cys-C通过调节炎症细胞或坏死细胞释放的组织蛋白酶活性，使得大量炎症因子合成并释放，也可用来反映炎症程度。本研究结果显示，观察组病人血清Cys-C、PCT水平显著低于对照组，提示噻托溴铵联合布地奈德可有效缓解AECOPD病人气道及全身炎症反应。噻托溴铵对气道平滑肌上的M1、M3受体有选择性拮抗作用，能够阻断乙酰胆碱与胆碱能受体的结合，从而阻止炎症反应的发生。除此之外，噻托溴铵雾化吸入可以长期有效保持气道开放状态，防止气道局部塌陷，抑制呼吸道分泌物分泌，减少气道组织的摩擦，从而避免气道炎症反应的发生，同时机体缺氧状况改善，细胞受损减轻，Cys-C释放减少。
综上所述，噻托溴铵联合布地奈德能够有效缓解COPD急性加重期病人的炎症反应，降低血清Cys-C、PCT水平，改善呼吸功能，值得推广和研究。
噻托溴铵联合布地奈德吸入剂对AECOPD病人胱抑素C、降钙素原及血气分析的影响
Effect of tiotropium bromide combined with budesonide inhalation on the Cys-C, PCT and blood gas analysis in patients withAECOPD
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摘要:
目的探讨噻托溴铵吸入剂对慢性阻塞性肺疾病急性发作期（AECOPD）病人胱抑素C（Cys-C）、降钙素原（PCT）及血气分析的影响。 方法选取AECOPD病人120例，依照随机数字表法分为观察组和对照组，各60例。对照组予以布地奈德气雾剂治疗，观察组在此基础上联合噻托溴铵治疗。比较治疗前后肺功能指标、运动耐力、呼吸困难评分、Cys-C、PCT及血气分析的变化及不良反应的发生情况。 结果治疗后，2组病人各指标均升高（P < 0.05~P < 0.01），且观察组各项指标均高于对照组（P < 0.05~P < 0.01）；治疗后，2组病人6 min步行试验得分均升高（P < 0.05~P < 0.01），且观察组高于对照组（P < 0.01），2组病人呼吸困难评分均降低（P < 0.01），且观察组低于对照组（P < 0.01）；治疗后，2组病人血清Cys-C、PCT均降低（P < 0.01），且观察组各项指标均低于对照组（P < 0.01）；治疗后，2组病人SaO2、PaO2均升高（P < 0.05~P < 0.01），且观察组均高于对照组（P < 0.01），而2组病人PaCO2均降低（P < 0.01），且观察组低于对照组（P < 0.01）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论噻托溴铵联合布地奈德能够有效缓解AECOPD病人的炎症反应，降低血清Cys-C、PCT水平，改善呼吸功能，值得推广。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of tiotropium bromide combined with budesonide inhalation on the levels of cystatin C(Cys-C), procalcitonin(PCT), and blood gas analysis in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD). MethodsOne hundred and twenty patients with AECOPD were randomly divided into the observation group and control group(60 cases in each group).The control group was treated with budesonide aerosol, and the observation group was treated with tiotropium bromide combined with budesonide.The exercise tolerance, lung function index, dyspnea score, Cys-C and PCT levels, blood gas analysis before and after treatment, and adverse reactions were compared between two groups. ResultsAfter treatment, all indexes in two groups significantly increased(P < 0.05 to P < 0.01), and the indexes in observation group were significantly higher than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).After treatment, the scores of dyspnea in two groups significantly decreased(P < 0.01), and which in observation group was lower than that in control group(P < 0.01).After treatment, the serum levels of Cys-C and PCT in two groups decreased(P < 0.01), and the indexes in observation group were lower than those in control group(P < 0.01).After treatment, the levels of SaO2 and PaO2 in two groups increased(P < 0.05 to P < 0.01), and the indexes in observation group were higher than those in control group(P < 0.01).After treatment, the level of PaCO2 in two groups decreased(P < 0.01), and which in observation group was lower than that in control group(P < 0.01).The difference of the incidence rate of complications between two groups was not statistically significant(P>0.05). ConclusionsTiotropium bromide combined with budesonide can effectively alleviate the inflammatory reaction, reduce the levels of serum Cys-C and PCT, and improve respiratory function in patients with AECOPD, which is worthy of promotion. -
Key words:
- chronic obstructive pulmonary disease /
- tiotropium bromide /
- cystatin C /
- procalcitonin
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表 1 2组病人肺功能指标比较(x±s)
分组 n FVC/L FEV1/L (FEV1/FVC)/% 治疗前 观察组 60 2.08±0.35 1.07±0.22 51.44±8.47 对照组 60 2.06±0.39 1.09±0.28 52.91±8.80 t — 0.30 0.44 0.93 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 2.68±0.42** 1.64±0.41** 61.19±7.83** 对照组 60 2.35±0.42* 1.37±0.34* 58.30±7.71* t — 4.30 3.93 2.04 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01 
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表 2 2组病人运动耐力、呼吸困难评分比较(x±s)
分组 n 6MWT/m 呼吸困难评分/分 治疗前 观察组 60 275.65±13.40 3.23±0.74 对照组 60 277.26±14.18 3.14±0.87 t — 0.64 0.61 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 347.03±21.21** 1.71±0.42** 对照组 60 302.33±16.95* 2.42±0.39** t — 12.75 9.60 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01
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表 3 2组病人血清Cys-C、PCT比较(x±s)
分组 n Cys-C/(mg/L) PCT/(ng/mL) 治疗前 观察组 60 2.47±0.42 3.75±0.99 对照组 60 2.53±0.46 3.62±1.03 t — 0.75 0.71 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 1.15±0.38** 1.48±0.11** 对照组 60 1.83±0.29** 1.83±0.69** t — 11.02 3.88 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较** P < 0.01
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表 4 2组病人血气分析指标比较(x±s)
分组 n SaO2/% PaO2/mmHg PaCO2/mmHg 治疗前 观察组 60 85.71±5.45 57.27±3.66 54.08±5.21 对照组 60 87.72±6.69 57.23±3.10 53.76±4.27 t — 1.80 0.07 0.37 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 观察组 60 97.38±5.44* 88.02±3.92** 36.34±3.35** 对照组 60 91.89±4.10* 70.64±4.58** 43.21±2.07** t — 6.24 22.33 13.51 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验:与治疗前比较* P < 0.05, ** P < 0.01
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