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食管癌病人单纯手术治疗术后5年生存低于20%[1]，其中Ⅲ期病人上纵隔局部复发高达88.7%[2], 放疗提高了ⅡB期以上期别的总生存[3]，尤其提高了术后阳性淋巴结病人的局控率和长期生存[4-5]，是食管癌术后综合治疗的重要组成部分。在术后放疗过程中胸腔胃受照射不可避免，严重的放射性胃炎可导致出血、穿孔影响病人生活质量甚至生存。目前对于食管癌术后调强放疗致放射性胃炎研究较少，前期工作中发现食管癌术后胸腔胃存在右侧、纵隔、左侧3种位置，体积亦存在差距，本文回顾我院60例食管癌术后调强放疗病人，通过分析术后胸腔胃各相关指标，探讨不同位置胸腔胃体积差别和预测急性放射性胃炎的有效指标。
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选取我院2012年7月1日至2018年6月29日，食管癌术后无可见病灶和淋巴结仅行锁骨上+上纵隔放疗病人60例。其中男47例，女13例；年龄42~ 80岁，中位年龄63.52岁；纵隔右侧胸腔胃29例、纵隔胸腔胃26例、左侧胸腔胃5例；据2009年AJCC食管术后分期标准分期，Ⅱb期36例，Ⅲa期16例，Ⅲb期5例，Ⅲc期3例。
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定位CT(西门子，64排)；三维治疗计划系统(飞利浦，Pinnacle 9.6)；图像引导系统(医科达，XVI)；直线加速器(医科达，Synergy VMAT)。
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所有病人行术后调强放疗，病人头枕E枕平卧，双手自然置体侧，颈肩热塑膜面罩固定；西门子大孔径CT增强扫描，范围：颅底至肝脏下缘，层厚2.5 mm，扫描完毕将重建图像传至飞利浦pinnacle放疗计划系统。
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据病人术前胃镜、食管吞钡X线片、胸部CT、手术记录等临床资料勾画靶区，靶区设计：上界为环状软骨下缘，下界为隆突下2~3 cm或瘤床下2~3 cm。临床靶区体积(clinical target volume，CTV)包括双侧锁骨上区和上纵隔淋巴引流区，CTV外放0.6 cm为计划靶区体积(planning gross tumor volume，PTV)。
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主任医师审核靶区后交由物理师按要求完成放疗计划。计划要求：95%PTV剂量50~50.4 Gy/25~28 f。危及器官：肺平均剂量≤13 Gy，双肺V5≤50%、双肺V20≤25%，心脏V30≤40%、V40≤30%，脊髓最大剂量≤45 Gy。胸腔胃不能有高剂量点。
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(1) 通过剂量-体积直方图(DVH)计算如下指标，包括胸腔胃最大剂量(Dmax)、胸腔胃平均剂量(Dmean)不同位置胸腔胃体积；胸腔胃受照体积百分比(V5、V10、V20、V30、V40、V45、V50)；胸腔胃受照体积(aV5、aV10、aV20、aV30、aV40、aV45、aV50)。(2)不良反应：根据2017年常见不良事件评估标准(CTCAE 5.0)纵隔食管、胃肠道评估标准结合病人症状、胃镜、食道造影，胸部CT来评估，评估时间从放疗开始至放疗结束3个月。
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采用方差分析和q检验、χ2检验和二元logistic回归分析，采用受试者工作(ROC)曲线分析曲线下面积(AUC)评估预测效度，约登指数确定最佳临界点。
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60例病人放疗中及放疗后无急性放射性胃炎5例(8.3%)，发生1级急性放射性胃炎29例(48.3%)，2级急性放射性胃炎例22例(36.7%)，3级急性放射性胃炎4例(6.7%)(吻合口狭窄3例，穿孔1例)，无4级急性放射性胃炎。≥2级急性放射性胃炎共计26例(43.4%)作为观测指标进行统计。
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60例病人胸腔胃体积最小值36.34 cm3，最大值263.27 cm3，均值为112.81 cm3。不同位置胸腔胃体积比较差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n 体积 左侧胸腔胃 5 146.20±60.57 纵隔胸腔胃 26 82.92±35.97 右侧胸腔胃 29 74.61±40.25*△△ F — 12.66 P — < 0.05 MS组内 — 2 483.281 q检验：与左侧胸腔胃比较*P < 0.05；与纵隔胸腔胃比较△△P < 0.01 表 1 不同位置胸腔胃体积的比较(x±s；cm3)
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结果显示，不同性别、年龄、T分期、N分期、是否同步化疗、胸腔胃位置病人放射性胃炎发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
变量 n 有放射性胃炎 无放射性胃炎 χ2 P 性别 男 47 19 28 0.75 >0.05 女 13 7 6 年龄/岁 ≤60 18 6 12 1.05 >0.05 >60 42 20 22 T分期 T1~2 17 9 8 0.89 >0.05 T3~4 43 17 26 N分期 N0 25 8 17 2.24 >0.05 N+ 35 18 17 同步化疗 有 17 6 11 0.62 >0.05 无 43 20 23 胸腔胃位置 右侧 29 9 20 纵隔 26 14 12 3.52 >0.05 左侧 5 3 2 表 2 放射性胃炎临床因素分析
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通过DVH图计算各项物理指标包括胸腔胃Dmax、Dmean；胸腔胃受照体积百分比(V5、V10、V20、V30、V40、V45、V50)；胸腔胃受照体积(aV5、aV10、aV20、aV30、aV40、aV45、aV50)，采用ROC曲线分析，AUC>0.6且有统计学意义的指标有V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean(P < 0.01)(见表 3)。
指标 AUC SE P 95%CI V5 0.598 0.073 >0.05 0.455~0.741 V10 0.704 0.067 < 0.01 0.573~0.835 V20 0.790 0.059 < 0.01 0.675~0.904 V30 0.790 0.060 < 0.01 0.674~0.907 V40 0.851 0.053 < 0.01 0.747~0.955 V45 0.867 0.050 < 0.01 0.768~0.965 V50 0.887 0.047 < 0.01 0.794~0.979 aV5 0.334 0.072 < 0.05 0.193~0.474 aV10 0.352 0.073 >0.05 0.209~0.495 aV20 0.374 0.074 >0.05 0.229~0.529 aV30 0.405 0.076 >0.05 0.256~0.554 aV40 0.502 0.077 >0.05 0.352~0.653 aV45 0.589 0.074 >0.05 0.444~0.734 aV50 0.753 0.063 < 0.01 0.631~0.876 Dmean 0.885 0.047 < 0.01 0.791~0.978 Dmax 0.709 0.069 < 0.01 0.575~0.844 表 3 食管癌术后纵隔调强放疗各物理指标ROC曲线分析
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根据ROC曲线AUC计算约登指数确定物理指标最佳分界值后分2组进行c2检验，发现V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean均有统计学意义(P < 0.01)(见表 4)。
指标 n 急性放射性胃炎 χ2 P 有 无 V10/% < 99.17 39 23 16 11.10 < 0.01 ≥99.17 21 3 18 V20/% ≥97.11 31 21 10 15.56 < 0.01 < 97.11 29 5 24 V30/% ≥91.17 28 20 8 16.88 < 0.01 < 91.17 32 6 26 V40/% ≥76.78 29 22 7 24.19 < 0.01 < 76.78 31 4 27 V45/% ≥64.82 31 23 8 24.87 < 0.01 >64.82 29 3 26 V50/% ≥50.48 29 24 5 35.53 < 0.01 < 50.48 31 2 29 aV50/cm3 ≥36.96 35 22 13 13.04 < 0.01 < 36.96 25 4 21 Dmean/Gy ≥46.57 25 22 3 34.82 < 0.01 < 46.57 35 4 31 Dmax/Gy ≥55.86 18 14 4 12.42 < 0.01 < 55.86 42 12 30 表 4 食管癌术后放疗有统计学意义物理指标ROC曲线分析结果
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对有统计学意义物理指标进行logistic多因素回归分析，通过最佳分界值进行赋值(< 临界值为0，≥临界值为1)，数值转换后进行二元logistic多因素回归分析，在食管癌术后放疗中V50≥50.48%，aV50≥36.96cm3是预测发生≥2级急性放射性胃炎的有效指标(见表 5)。
指标 B SE P OR 95%CI V50 4.564 1.129 < 0.01 96.005 10.497~878.099 aV50 2.184 0.648 < 0.01 8.885 2.495~31.643 表 5 食管癌术后调强放疗有统计学意义物理指标与放射性胃炎多因素分析结果
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食管癌术后调强放疗可提高ⅡB期以及淋巴结阳性病人的局控率和生存率，是此类病人术后的主要治疗方式[1-2]。在放疗过程中胸腔胃不可避免在放射野内，继而出现放射性胃炎。严重的放射性胃炎可引起腹痛、呕血、黑便，甚至消化道梗阻或穿孔。无形中影响病人术后生存质量，严重者可导致死亡。目前对于调强放疗致急性放射性胃炎剂量研究较少，本研究通过DVH图计算比较不同位置胸腔体积和剂量差别，采用不同剂量胃体积百分比和胃实际受照体积作为统计指标进行分析≥2级急性放射性胃炎预测指标。以期为食管癌术后调强放疗胸腔胃保护提供参考。
食管癌术后二维放疗研究发现大野放疗(包括贲门旁胃左动脉淋巴结)溃疡出血达5.7%明显高于小野放疗[3]。全胃放疗剂量>50 Gy胃溃疡和穿孔率为16%、14%明显高于剂量 < 50 Gy的4%、2%[4]。全胃、2/3胃、1/3胃对晚期胃溃疡的耐受剂量分别为50、55、60 Gy[5]。为了减少放疗剂量和放射野范围的影响，我们从2012年7月1日至2018年6月29日收治的食管鳞癌术后放疗463例病人中筛除术后有可见病灶和淋巴结的病例，最终纳入仅行锁骨上+上纵隔放疗，且放疗剂量50~50.4 Gy/25~28 f的60例病人进行分析。将≥2级急性放射性胃炎病人(26例)作为阳性观测指标进行统计。前期工作中发现不同位置胸腔胃体积存在差异，右进胸食管癌手术更有利于肿瘤彻底切除和淋巴结清扫, 管状胃重建可减少术后并发症的发生[6]，本研究右侧胸腔胃体积明显大于左侧和纵隔体积，左侧与纵隔胃体积差异无统计学意义，故在调强放疗常用评价指标体积百分比基础上将胃受照体积纳入分析。通过DVH图计算胃体积百分比和胃受照射体积进行评估，经ROC曲线分析发现放疗V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean与≥2级急性放射性胃炎的发生有密切关系。对上述指标进行logistic多因素分析发现V50、aV50是发生≥2级急性放射性胃炎的预测指标，这与国内食管癌术后纵隔适行放疗研究[7]结果一致，但本研究V50预测分界值50.48%明显高于其28.6%，考虑可能与本研究纵隔、左侧胸腔胃占比高达51.7%(纵隔胸腔胃26例、左侧胸腔胃5例)靶区勾画将食管走形区域完全包括在放射野内相关。亦有学者分析食管癌术后调强放疗体积百分比和全周胃长度来预测≥2级急性放射性胃炎，认为V40、LSTT5是有效预测指标[8]。建议关注大范围低剂量放疗对放射性胃炎的影响。
在胃受照体积方面, 本研究发现aV50≥36.96 cm3可预测≥2级急性放射性胃炎发生。这与相关研究[9]提出V50>16 cm3急性胃炎发生率提高52%(9%vs 61%)，V50>33 cm3病人1年内出现上消化道出血概率为44%的研究结果相似。这也说明食管癌术后调强放疗在关注体积百分比的同时，还应关注放射野内实际接收50 Gy照射的胸腔胃的体积，尤其应关注纵隔和左侧胸腔胃的体积变化。
通过上述研究, 我们认为在食管癌术后调强放疗中放疗剂量50 Gy是发生急性放射性胃炎的重要影响指标，在食管癌术后调强放疗计划评估中需要重点关注胸腔胃V50和aV50的评估。本研究为回顾性研究，同时因术后胸腔胃的容积的可变性，模拟定位和治疗前受病人进食因素影响，胃体积和位置会有变化。因此需要更大样本的研究来验证我们的结果。
食管癌术后调强放疗致放射性胃炎的影响因素分析
Analysis of the influencing factors of radiation gastritis induced by intensity-modulated radiotherapy after esophageal cancer operation
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摘要:
目的分析食管癌术后调强放疗致急性放射性胃炎的相关因素。 方法采用剂量-体积直方图计算60例食管癌术后调强放疗病人的胸腔胃最大剂量(Dmax)、胸腔胃平均剂量(Dmean)、不同位置胸腔胃体积、胃受照体积百分比(V5、V10、V20、V30、V40、V45、V50)、胃受照体积(aV5、aV10、aV20、aV30、aV40、aV45、aV50)。分析不同位置胸腔胃体积差别。ROC曲线确定最佳临界值，logistic多因素分析确定预测指标。 结果右侧胸腔胃体积与左侧、纵隔胸腔胃体积比较差异有统计学意义(P < 0.05)。V50、aV50是预测急性放射性胃炎的指标(P < 0.01)。 结论食管癌术后调强放疗计划评估中需要重点关注胸腔胃V50和aV50的评估。 Abstract:ObjectiveTo analyze the related factors of acute radiation gastritis induced by intensity-modulated radiotherapy after esophageal cancer surgery. MethodsThe maximum dose(Dmax), mean dose(Dmean), intrathoracic stomach volume in different locations, illuminated volume percent(V5, V10, V20, V30, V40, V45 and V50), intrathoracic stomach illuminated volume(aV5, aV10, aV20, aV30, aV40 aV45 and aV50) in 60 esophageal cancer patients treated with postoperative intensity modulated cancer radiotherapy were calculated using the dose volume histogram.The differences of intrathoracic stomach volume in different locations were analyzed.The optimal critical value was determined by ROC curve, and the predictive index was determined by logistic multivariate analysis. ResultsThe differences of the intrathoracic stomach volume between the right side and left side, mediastinum were statistically significant(P < 0.05).The V50 and aV50 were the indicator to predict acute radioation gastritis(P < 0.01). ConclusionsIn the evaluation of postoperative induced by intensity-modulated radiotherapy plan for esophageal cancer, the evaluation of V50 and aV50 in pleural and gastric areas should be greatly focused on. -
Key words:
- esophageal neoplasms /
- postoperative radiotherapy /
- radiation gastritis
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表 1 不同位置胸腔胃体积的比较(x±s；cm3)
分组 n 体积 左侧胸腔胃 5 146.20±60.57 纵隔胸腔胃 26 82.92±35.97 右侧胸腔胃 29 74.61±40.25*△△ F — 12.66 P — < 0.05 MS组内 — 2 483.281 q检验：与左侧胸腔胃比较*P < 0.05；与纵隔胸腔胃比较△△P < 0.01 
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表 2 放射性胃炎临床因素分析
变量 n 有放射性胃炎 无放射性胃炎 χ2 P 性别 男 47 19 28 0.75 >0.05 女 13 7 6 年龄/岁 ≤60 18 6 12 1.05 >0.05 >60 42 20 22 T分期 T1~2 17 9 8 0.89 >0.05 T3~4 43 17 26 N分期 N0 25 8 17 2.24 >0.05 N+ 35 18 17 同步化疗 有 17 6 11 0.62 >0.05 无 43 20 23 胸腔胃位置 右侧 29 9 20 纵隔 26 14 12 3.52 >0.05 左侧 5 3 2
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表 3 食管癌术后纵隔调强放疗各物理指标ROC曲线分析
指标 AUC SE P 95%CI V5 0.598 0.073 >0.05 0.455~0.741 V10 0.704 0.067 < 0.01 0.573~0.835 V20 0.790 0.059 < 0.01 0.675~0.904 V30 0.790 0.060 < 0.01 0.674~0.907 V40 0.851 0.053 < 0.01 0.747~0.955 V45 0.867 0.050 < 0.01 0.768~0.965 V50 0.887 0.047 < 0.01 0.794~0.979 aV5 0.334 0.072 < 0.05 0.193~0.474 aV10 0.352 0.073 >0.05 0.209~0.495 aV20 0.374 0.074 >0.05 0.229~0.529 aV30 0.405 0.076 >0.05 0.256~0.554 aV40 0.502 0.077 >0.05 0.352~0.653 aV45 0.589 0.074 >0.05 0.444~0.734 aV50 0.753 0.063 < 0.01 0.631~0.876 Dmean 0.885 0.047 < 0.01 0.791~0.978 Dmax 0.709 0.069 < 0.01 0.575~0.844
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表 4 食管癌术后放疗有统计学意义物理指标ROC曲线分析结果
指标 n 急性放射性胃炎 χ2 P 有 无 V10/% < 99.17 39 23 16 11.10 < 0.01 ≥99.17 21 3 18 V20/% ≥97.11 31 21 10 15.56 < 0.01 < 97.11 29 5 24 V30/% ≥91.17 28 20 8 16.88 < 0.01 < 91.17 32 6 26 V40/% ≥76.78 29 22 7 24.19 < 0.01 < 76.78 31 4 27 V45/% ≥64.82 31 23 8 24.87 < 0.01 >64.82 29 3 26 V50/% ≥50.48 29 24 5 35.53 < 0.01 < 50.48 31 2 29 aV50/cm3 ≥36.96 35 22 13 13.04 < 0.01 < 36.96 25 4 21 Dmean/Gy ≥46.57 25 22 3 34.82 < 0.01 < 46.57 35 4 31 Dmax/Gy ≥55.86 18 14 4 12.42 < 0.01 < 55.86 42 12 30
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表 5 食管癌术后调强放疗有统计学意义物理指标与放射性胃炎多因素分析结果
指标 B SE P OR 95%CI V50 4.564 1.129 < 0.01 96.005 10.497~878.099 aV50 2.184 0.648 < 0.01 8.885 2.495~31.643
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