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非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一组具有不同组织学特点和发病部位的淋巴瘤[1]。其中，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL中最常见的类型，占35%~40%[2]。目前，临床医生依赖于相关临床指标来预测疾病进展、复发和死亡的风险。国际预后指数(international prognostic index，IPI)被认为是目前标准预测DLBCL的工具[2]。IPI在1993年被提出，临床上将病人的5个独立临床预后因素[年龄、肿瘤分期、乳酸脱氢酶(LDH)浓度、体能评分、结外受累器官数量]进行评估并评分，由此将病人分为低危组、中低危组、高中危组和高危组，各组别5年总生存率分别为73%、51%、43%和26%[2]。IPI是多年来普遍使用的预后工具[3]。随着对于疾病的进一步研究，为了提高预测指标的效应，ZHOU等[4]在2014年提出了国家综合癌症网络预后指数(national comprehensive cancer center international prognostic index, NCCN-IPI)，与IPI相比，该评分应用了分层年龄评分以及LDH与正常上限的比率。随着新技术的不断发展，人们致力于寻找更为精确的预测模型。近年来的大多数研究集中于识别新的分子和遗传标记，以便定义更精确的预后因素和建立备选模型。
在一些相对较小队列的研究[5-6]中表明基线血清β微球蛋白水平与DLBCL病人生存率低下相关。2016年CHEN等[7]提出β2微球蛋白作为预测因子之一的新的DLBCL预后模型，并报道其较IPI相比有更好的预测价值。β2微球蛋白对于DLBCL的预后价值越来越受到重视，且是临床上易于检测及可广泛使用的指标，很可能成为新的预后因子，但目前国内少有临床数据支持。因此，本研究分析DLBCL病人的临床数据，以探讨β2微球蛋白对于DLBCL的临床意义。
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选择我院血液内科2008年1-8月收治的DLBCL病人为研究对象。病人诊断根据世界卫生组织(WHO)诊断标准进行，在最初淋巴结活检或原发性结外部位活检，以及形态学和免疫组织化学检查诊断。纳入标准：(1)符合WHO弥漫大B细胞淋巴瘤诊断标准；(2)初诊时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(Cr)正常。排除原发或继发肿瘤。本研究共收集256例病人资料，部分病人因不符合纳入标准或缺少原始检验数据或未进行肿瘤分期而排除。共纳入有效病例102例，其中男54例，女48例；≤40岁21例，41~60岁47例，61~75岁25例，>75岁9例。
按照IPI和NCCN-IPI进行分组。IPI：IPI 0~1分为低危组，26例；IPI 2~3分为低中危组，23例；IPI 4分为高中危组，32例；IPI 5分为高危组，21例。NCCN-IPI：NCCN-IPI 0~1分为低危组，13例；NCCN-IPI 2~3分为低中危组，27例；NCCN-IPI 4~5分为高中危组，44例；NCCN-IPI ≥6分为高危组，18例。
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记录诊断时登记的基线临床特征：年龄、性别、Ann Arbor分期、LDH和β2微球蛋白血清水平、症状和ECOG评分。其中LDH水平采用酶联免疫法测定，其正常范围为71~231 U/L；β2微球蛋白水平采用免疫比浊法测定，其正常范围为1~3 mmol/L。Ann Arbor分期：Ⅰ期，病变仅限于1个淋巴结区(Ⅰ)或淋巴结外的一个器官局部受到病变累及(ⅠE)；Ⅱ期，病变累及横膈同侧(上侧或者下侧)2个或更多的淋巴结区(Ⅱ)，或病变局限性地侵犯淋巴结以外的器官及横膈同侧1个以上的淋巴结区(ⅡE)；Ⅲ期，膈上下均出现淋巴结病变(Ⅲ)，可伴随有脾脏累及(ⅢS)、淋巴结以外的器官局限受到病变累及(ⅢE)，或脾脏与局限性的淋巴结以外器官的受到病变累及(ⅢSE)；Ⅳ期，1个或多个淋巴结以外的器官受到广泛性或播散性的侵犯，伴有或不伴淋巴结的肿大，肝或骨髓只要受到病变累及均属Ⅳ期。B症状：有以下一种全身症状，38 ℃以上不明原因发热、盗汗，6个月内原因不明的体质量减轻10%。
体能状态ECOG分级：0级，活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1级，能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2级，能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级，生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级，卧床不起，生活不能自理。
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采用方差分析、q检验、χ2检验和相关分析。
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本研究102例病人中，ECOG体能分级：0~1级35例，2级37例，3级及以上30例。Ann Arbor分期：Ⅰ/Ⅱ期27例，Ⅲ/Ⅳ期75例。LDH水平未升高58例，升高1~3倍正常上限35例，升高超过3倍正常上限9例。结外未受累23例，1个结外器官受累(任何1个，包括非骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道和肺等部位) 64例，超过2个及以上结外器官受累15例。血清β2微球蛋白未升高49例，升高超过正常上限53例。
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按照IPI和NCCN-IPI分别分组，各组β2微球蛋白水平升高例数差异有统计学意义；随着预后危险等级升高(P < 0.01)，β2微球蛋白水平逐渐升高，且高危组β2微球蛋白水平明显高于低危组和低中危组(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 未升高/[n；百分率(%)] 升高/[n；百分率(%)] 浓度/(mg/L) IPI组 低危组 26 21(80.8) 5(19.2) 2.09±0.42 低中危组 23 15(65.2) 8(34.8) 2.52±1.09 高中危组 32 10(31.2) 22(68.8) 4.04±3.15**# 高危组 21 3(14.3) 18(85.7) 4.78±3.22**## F — 27.08△ 6.90 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 5.567 NCCN-IPI组 低危组 13 12(92.3) 1(7.7) 2.01±0.34 低中危组 27 20(74.1) 7(25.9) 2.26±0.76 高中危组 44 15(34.1) 29(65.9) 3.63±2.66# 高危组 18 2(11.1) 16(88.9) 5.27±3.55**##▲ F — 30.80△ 7.65 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 5.458 △示χ2值；与低危组比较*P < 0.05，** P < 0.01；与低中危组比较#P < 0.05，##P < 0.01；与高中危组比较▲P < 0.05 表 1 各组β2微球蛋白分布及水平比较
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logistic回归分析显示β2微球蛋白水平升高是IPI和NCCN-IPI预后分组的危险因素(P < 0.01)(见表 2)。
变量 分组 β SE Wald P OR (95%CI) β2微球蛋白 IPI组 2.065 0.663 9.710 < 0.01 7.886(2.151-28.903) 水平升高 NCCN-IPI组 2.319 0.782 8.802 < 0.01 10.162(2.197-47.015 5) 表 2 各预后分组的logistic回归分析
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β2微球蛋白和LDH无相关性，与是否结外受累无明显相关性(r=-0.115，P>0.05)，与年龄、肿瘤分期、ECOG评分呈相关关系(r=0.249、0.464、-0.357，P < 0.05)。
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本研究以IPI、NCCN-IPI预后评分进行分组，初步探讨了血清β2微球蛋白对于预后分组的影响，结果表明β2微球蛋白水平升高与预后分组之间存在关联性，随着β2微球蛋白水平升高，各预后风险分组等级均上移。在IPI分组中，其风险较β2微球蛋白未升高的病人高8.662倍。在NCCN-IPI分组中，其风险较β2微球蛋白未升高的病人高7.057倍，与LDH无相关性，与是否结外受累无明显相关性，与年龄、肿瘤分期、ECOG评分存在相关性，β2微球蛋白升高可能是DLBCL病人的危险因素之一。
β2微球蛋白是由100个氨基酸残基组成的单链多肽，主要由淋巴细胞产生，在所有有核细胞中合成，并形成组织相容性复合Ⅰ类抗原主要的轻链亚基[5-6, 8]，存在于几乎所有有核细胞的膜表面，白细胞表面尤其丰富[9]。β2微球蛋白经血液及淋巴循环到肾小管被自由滤过，但几乎全部被近曲小管以胞饮形式摄取，在局部被代谢降解为氨基酸供机体再利用，健康人β2微球蛋白的合成速率较为恒定，合成与降解平衡[10-11]，但当人体存在肾脏疾病、恶性肿瘤、免疫调节功能紊乱性疾病时，血清β2微球蛋白水平可增高，其水平可反映肿瘤负荷和免疫监视系统识别肿瘤的能力，且与不良预后相关[11]。相关文献对于β2微球蛋白水平如何影响预后有以下解释，其一是认为血清β2微球蛋白水平与肿瘤负荷直接相关，因为游离可溶β2微球蛋白从细胞膜释放出来血浆，与细胞更新率相关[12]。白细胞细胞膜的表面更新转换是血清β2微球蛋白的主要来源，白细胞表面可检测到高浓度的血清β2微球蛋白。由于肿瘤细胞生长速度快，其白细胞更新速率较正常人明显变快，因此，血清β2微球蛋白来源增多，其水平升高。其二是认为β2微球蛋白与其他相关特定的分子生物机制或肿瘤微环境相关，从而调节淋巴瘤细胞生长、存活和细胞凋亡[13]。肿瘤微环境已被证实可以促进肿瘤细胞增殖，血管生成和相关免疫表型表达，其可能是通过表达转化生长因子β和抑制这种细胞因子从而参与肿瘤发生[14]。
本研究结果表明β2微球蛋白与LDH不存在相关性，说明其影响预后的机制可能不同于相关文献[15-16]指出LDH是反映DLBCL预后的良好指标，在目前的研究中，血清LDH水平升高通常是导致不良后果，无论其IPI评分高低，若LDH升高则其治疗反应性不佳。LDH被认为代表肿瘤生长和侵袭性肿瘤疾病的预后因子，因为其似乎反映肿瘤负荷，可间接反映肿瘤细胞数量多少，这被认为是淋巴瘤的重要预后因素。目前的研究[5, 9]表明β2微球蛋白的预后价值独立于LDH水平，说明血清β2微球蛋白水平可能与其他特定的生物或肿瘤微环境特征相关，其可能存在其他相关的分子生物学机制从而影响淋巴瘤的生长，影响预后情况，但其具体机制尚未明确。
本研究结果表明β2微球蛋白水平升高与年龄相关，因为β2微球蛋白本身由肾脏代谢，其升高水平一定程度上与肾功能指标相关，一方面可能是因为随着年龄的增大，其肾功能可能逐步减退，另一方面可能是随着年龄的增大，自身免疫系统功能下降，或对药物的反应性差，肿瘤侵袭力更强导致预后更差。与此同时，β2微球蛋白还与肿瘤分期、体能评分相关，这说明其预后价值均与肿瘤负荷相关。与此同时，β2微球蛋白还与肿瘤分期、体能评分相关，这说明其预后价值均与肿瘤负荷相关。
综上所述，β2微球蛋白升高可能是影响DLBCL病人预后的危险因素之一。本研究存在一些局限性。首先，这是在单独一个医疗机构进行的回顾性研究，相关数据存在偏倚、缺失等，且数据来源较为单一，样本量较小。其次，由于本课题为回顾性分析，分组纳入标准时不能很好的控制无关因素变量，造成分组标准不够严谨，结果可能有所偏倚。因此，血清β2微球蛋白是否可以作为预后因子仍然需要进一步大样本量临床数据验证及进一步的分子机制探索研究。
高β2微球蛋白对弥漫大B细胞淋巴瘤的临床意义
Clinical significance of high β2 microglobulin in diffuse large B cell lymphoma
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摘要:
目的探索β2微球蛋白对于弥漫大B细胞淋巴的临床价值。 方法回顾性分析弥漫大B细胞淋巴瘤病人共102例，记录病人初诊年龄、性别、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶和β2微球蛋白血清水平、有无B组症状和ECOG评分，按照国际预后指数(IPI)、国家综合癌症网络预后指数(NCCN-IPI)评分标准分组后进行统计学分析。 结果各组β2微球蛋白水平升高例数差异有统计学意义(P < 0.01)；随着预后危险等级升高，β2微球蛋白水平逐渐升高，且高危组β2微球蛋白水平明显高于低危组和低中危组(P < 0.01)。logistic回归分析显示β2微球蛋白水平升高是IPI和NCCN-IPI预后分组的危险因素(P < 0.01)。β2微球蛋白和乳酸脱氢酶无相关性，与是否结外受累无明显相关性(r=-0.115，P>0.05)，与年龄、肿瘤分期、ECOG评分呈相关关系(r=0.249、0.464、-0.357，P < 0.05)。 结论β2微球蛋白水平升高可能是影响弥漫大B淋巴瘤病人预后的危险因素之一，其相关机制有待进一步研究。 Abstract:ObjectiveTo explore the clinical value of β2 microglobulin in diffuse large B cell lymphoma. MethodsThe clinical data of 102 patients with diffuse large B cell lymphoma were retrospectively analyzed.The age at first diagnosis, gender, Ann Arbor stage, serum levels of lactate dehydrogenase and hypoglobulin, with and without group B symptoms and ECOG scores of patients were recorded.According to the international prognostic index(IPI) and national comprehensive cancer cefter international prognostic index(NCCN-IPI) scoring criteria, the data of patient were statistically analyzed. ResultsThe difference of the number of cases with increasing microglobulin level among different groups was statistically significant(P < 0.01).With the increasing of prognostic risk level, the level of β2 microglobulin increased gradually, and the level of β2 microglobulin in high-risk group was significantly higher than that in low-risk group and medium-risk group(P < 0.01).The results of logistic regression analysis showed that the increasing of β2 microglobulin level was a risk factor of IPI and NCCN-IPI prognosis grouping(P < 0.01).The correlation analysis showed that β2 microglobulin was not correlated with lactic dehydrogenase and external node involvement(P>0.05), and β2 microglobulin was correlated with the age, tumor stage and ECOG score(P < 0.05). ConclusionsThe level increasing of β2 microglobulin may be one of the risk factors of patients with diffuse large B lymphoma, and the related mechanism of which needs to be further studied. -
表 1 各组β2微球蛋白分布及水平比较
分组 n 未升高/[n；百分率(%)] 升高/[n；百分率(%)] 浓度/(mg/L) IPI组 低危组 26 21(80.8) 5(19.2) 2.09±0.42 低中危组 23 15(65.2) 8(34.8) 2.52±1.09 高中危组 32 10(31.2) 22(68.8) 4.04±3.15**# 高危组 21 3(14.3) 18(85.7) 4.78±3.22**## F — 27.08△ 6.90 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 5.567 NCCN-IPI组 低危组 13 12(92.3) 1(7.7) 2.01±0.34 低中危组 27 20(74.1) 7(25.9) 2.26±0.76 高中危组 44 15(34.1) 29(65.9) 3.63±2.66# 高危组 18 2(11.1) 16(88.9) 5.27±3.55**##▲ F — 30.80△ 7.65 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 5.458 △示χ2值；与低危组比较*P < 0.05，** P < 0.01；与低中危组比较#P < 0.05，##P < 0.01；与高中危组比较▲P < 0.05 
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表 2 各预后分组的logistic回归分析
变量 分组 β SE Wald P OR (95%CI) β2微球蛋白 IPI组 2.065 0.663 9.710 < 0.01 7.886(2.151-28.903) 水平升高 NCCN-IPI组 2.319 0.782 8.802 < 0.01 10.162(2.197-47.015 5)
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[1] 林海燕, 徐玉凤, 陈飞, 等.RDW和PLR与弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征的关系以及对预后的影响[J].临床血液学杂志, 2019, 22(2):55. [2] BICCLER J, ELORANTA S, DE NULLY BROWN P, et al.Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma:a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI[J]. Cancer Med, 2018, 7(1):114. doi: 10.1002/cam4.1271 [3] SEHN LH, BERRY B, CHHANABHAI M, et al.The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP[J]. Blood, 2007, 109(5):1857. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257 [4] ZHOU Z, SEHN LH, RADEMAKER AW, et al.An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era[J]. Blood, 2014, 123(6):837. doi: 10.1182/blood-2013-09-524108 [5] SWAN F JR, VELASQUEZ WS, TUCKER S, et al.A new serologic staging system for large-cell lymphomas based on initial beta-2-microglobulin and lactatedehydrogenase levels[J]. J Clin Onco, 1989, 7(10):1518. doi: 10.1200/JCO.1989.7.10.1518 [6] WANG Q, QIN Y, ZHOU S, et al.Prognostic value of pretreatment serum beta-2 microglobulin level in advanced classical Hodgkin lymphoma treated in the modern era[J]. Oncotarget, 2016, 7(44):72219. doi: 10.18632/oncotarget.12663 [7] CHEN Y, NEELAPU S, FENG L, et al.Prognostic significance of baseline peripheral absolute neutrophil, monocyte and serum β2-microglobulin level in patients with diffuse large b-cell lymphoma:a new prognostic model.[J]. Br J Haematal, 2016, 175(2):290. doi: 10.1111/bjh.14237 [8] HONG J, KIM SJ, CHANG MH, et al.Improved prognostic stratification using NCCN- and GELTAMO-international prognostic index in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Oncotarget, 2017, 8(54):92171. doi: 10.18632/oncotarget.20988 [9] KANEMASA Y, SHIMOYAMA T, SASAKI Y, et al.Beta-2 microglobulin as a significant prognostic factor and a new risk model for patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Hematol Oncol, 2017, 35(4):440. doi: 10.1002/hon.2312 [10] TIBURCIO FR, RODRIGUES KES, BELISARIO AR, et al.Glomerular hyperfiltration and β2 microglobulin as biomarkers of incipient renal dysfunction in cancer survivors[J]. Future Sci OA, 2018, 4(8):FSO333. doi: 10.4155/fsoa-2018-0045 [11] PARDAL E, DIEZ BAEZA E, SALAS Q, et al.A new prognostic model identifies patients aged 80 years and older with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Am J Hematol, 2018, 93(7):867. doi: 10.1002/ajh.25107 [12] MONTALBAN C, DIAZ-LOPEZ A, DLOUHY I, et al.Validation of the NCCN-IPI for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL):the addition of beta2-microglobulin yields a more accurate GELTAMO-IPI[J]. Br J Haematol, 2017, 176(6):918. doi: 10.1111/bjh.14489 [13] BISHTON MJ, HUGHES S, RICHARDSON F, et al.Delineating outcomes of patients with diffuse large B cell lymphoma using the national comprehensive cancer network-international prognostic index and positron emission tomography-defined remission status[J]. Br J Haematol, 2016, 172(2):246. doi: 10.1111/bjh.13831 [14] OCHI Y, KAZUMA Y, HIRAMOTO N, et al.Utility of a simple prognostic stratification based on platelet counts and serum albumin levels in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma[J]. Ann Hematol, 2017, 96(1):1. [15] PARK JH, YOON DH, KIM DY, et al.The highest prognostic impact of LDH among International Prognostic Indices (IPIs)[J]. Ann Hematol, 2014, 93(10):1755. doi: 10.1007/s00277-014-2115-z [16] BARI A, MARCHESELLI L, SACCHI S, et al.Prognostic models for diffuse large B-cell lymphomain the rituximab era:a never-ending story[J]. Ann Oncol, 2010, 21(7):1486. doi: 10.1093/annonc/mdp531 -
