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目前肾移植手术已经成为肾衰竭病人首选的治疗措施，近期存活率显著升高[1]。肾脏移植术后需要抑制急性排斥反应，西罗莫司属于新型免疫抑制剂，与其他免疫抑制剂比，具有肾毒性低、抗肿瘤等优势，延长了移植肾的长期存活时间[2]。然而，并非所有病人服用西罗莫司均能取得较好的治疗效果，周静怡等[3]报道西罗莫司与术后蛋白尿的出现相关，提示移植肾功能在逐步减退。对于肾移植术后蛋白尿的治疗，临床认可的是采用肾素-血管紧张素-醛固酮阻断剂，可较好地控制蛋白尿，但仍存在可提高的空间。雷公藤属于卫茅科植物，是具有免疫抑制作用的中药之一，临床多用于肾脏疾病、自身免疫性疾病等。随着制剂类型的改进，雷公藤多苷从雷公藤中提取精制而成，在降低肾移植术后蛋白尿的同时，不良反应明显减少[4]。本研究拟进一步验证雷公藤多苷对肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿的临床疗效及安全性。现作报道。
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选取2011年8月至2017年12月接受西罗莫司治疗的尸肾移植受者214例，共计68例病人肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿(>1.5 g/24 h)。本研究在医学伦理委员会监督下进行，病人签订用药同意书，配合整个研究过程。68例中男51例，女17例；年龄26~57岁；原发疾病：慢性肾小球肾炎45例，高血压性肾病12例，多囊肾肾病6例，其他5例。纳入标准：(1)参照《中国活体供肾移植临床指南(2016版)》[5]，1周内连续2次蛋白尿，无尿路感染；(2)意识清楚，配合检查及治疗，未行血液净化。排除标准：(1)存在心、脑血管、肝等原发病，或出血倾向；(2)因输尿管梗阻、返流、肾血管狭窄等致肾功能损害；(3)存在肾急慢性排斥反应；(4)药物及食物过敏，精神病史；(5)正在参与其他研究。按治疗方案的不同、随机分为对照组和观察组，各34例，2组间基本资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 女 年龄/岁 原发疾病 慢性肾小球肾炎 高血压性肾病 多囊肾肾病 其他 对照组 34 26 8 39.56±7.82 23 6 3 2 观察组 34 25 9 40.11±8.10 22 6 3 3 χ2 — 0.08 0.29* 0.22 P — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
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设计本次研究方案及思路后，68例肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿病人，均行相关检查，按治疗方案的不同、随机分为2组，并签订用药同意书。2组均参照《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南2016版》[6]和《中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2016版)》[7]，基于“三联”免疫抑制方案(西罗莫司、霉酚酸酯和激素)，采用缬沙坦治疗，缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格：80 mg，7粒)口服，每天80 mg，1周后增加剂量为每天160 mg，将血压控制在135/85 mmHg。对照组采用环磷酰胺治疗，注射用环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686)1 000 mg+0.9%氯化钠溶液250 mL静脉滴注，每月1次；观察组采用雷公藤多苷片治疗(湖南千金协力药业有限公司，国药准字Z43020138，10 mg，100片)口服，每天40~60 mg，持续6个月。2组治疗期间保证低盐低脂、优质蛋白质饮食。
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收集尿液标本，移液器取上清液即可检测，冻存于-20 ℃/-80 ℃冰箱内，避免反复冻融，确保样本清洁且无交叉污染，采用酶联免疫法(ELISA)测定尿α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)数值，上海恪敏生物科技有限公司提供ELISA试剂盒；采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白(MAU)数值，桂林英美特生物技术有限公司提供测定试剂盒。收集治疗前和治疗后24 h内排出的所有尿液，不必限制水分和进食量，早上8时应把膀胱内的尿排清并弃去，开始计时，把24 h所排出的尿全部贮存在一容器内，测定24 h蛋白尿数值，仪器为贝克曼库尔特AU5800型系列全自动生化分析仪。
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收集空腹肘静脉血5 mL，常规抗凝、离心、分离后，冻存于-20 ℃/-80 ℃冰箱内，避免反复冻融，确保样本清洁且无交叉污染，测定血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等数值。
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治疗结束后进行随访，以评价临床治疗效果，根据实验室生化指标(24 h蛋白尿定量)和临床症状改善程度，参照高渝等[8]文献定制评价标准，完全改善:临床症状消失或基本消失，蛋白尿转阴性，或24 h蛋白尿定量正常，肾功能正常；显著改善:临床症状显著减轻，尿常规检查蛋白减少，或24 h蛋白尿定量减少≥40%，肾功能正常；部分改善:临床症状部分减轻，尿常规检查蛋白减少，或24 h蛋白尿定量减少 < 40%，肾功能有改善；无改善:临床症状及上述生化指标无改善，或加重。以完全改善、显著改善、部分改善病人所占比例之和记为总改善率。
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治疗期间密切关注病情变化，记录不良反应事件，包括胃肠道反应(恶心、食欲不振等)、皮疹、口干、转氨酶升高、白细胞降低等。
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采用t检验、χ2检验和秩和检验。
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治疗前，2组病人各尿液指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人各尿液指标均显著降低(P < 0.01)，且观察组尿α1-MG、β2-MG、24 h蛋白尿显著低于对照组(P < 0.05)。
分组 α1-MG/
(mg/L)β2-MG/
(mg/L)MAU/
(mg/L)24 h蛋白尿/
(g/24 h)治疗前 对照组 21.56±5.47 3.51±1.49 48.12±16.13 1.65±0.51 观察组 21.61±5.60 3.50±1.47 48.09±17.76 1.67±0.50 t 0.04 0.03 0.01 0.16 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月 对照组 16.11±5.43** 2.71±1.10** 33.03±15.67** 1.14±0.46** 观察组 12.30±5.12** 2.09±1.03** 32.61±13.82** 0.89±0.37** t 2.98 2.40 0.12 2.47 P < 0.01 < 0.05 >0.05 < 0.05 组内比较：与治疗前比较**P < 0.01 表 2 治疗前和治疗6个月后尿液指标测定比较(ni=34；x±s)
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与治疗前比较，2组治疗6个月后血清Scr、BUN、TG、ALT差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组间比较血清Scr、BUN、TG、ALT差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 Scr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) TG/(mmol/L) ALT/(U/L) 治疗前 对照组 137.56±38.96 8.45±3.92 2.85±1.53 30.75±5.67 观察组 136.89±40.12 8.51±3.95 2.79±1.61 30.91±4.68 t 0.07 0.06 0.16 0.13 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月 对照组 129.57±34.17 8.32±3.81 2.57±1.24 29.41±5.34 观察组 125.68±35.66 8.24±3.74 2.41±1.19 28.86±5.11 t 0.46 0.09 0.54 0.43 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 3 治疗前和治疗6个月后血液生化指标测定比较(ni=34；x±s)
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2组病人的临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
分组 n 完全改善 显著改善 部分改善 无改善 uc P 对照组 34 8(23.53) 9(26.47) 7(20.59) 10(29.41) 观察组 34 12(35.30) 10(29.41) 9(26.47) 3(8.82) 1.70 >0.05 合计 68 20(29.41) 19(27.94) 16(23.53) 13(19.12) 表 4 2组病人临床治疗效果比较[n；百分率(%)]
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2组病人均获得随访，无病例脱落。治疗期间2组病人均能耐受治疗方案，对照组不良反应发生率32.35%(11/34)，其中胃肠道反应7例(5例恶心、2例食欲不振)，转氨酶升高2例，白细胞降低1例，1例持续高血钾>5.5 mmol/L，停用缬沙坦后缓解；观察组不良反应发生率29.41%(10/34)，其中胃肠道反应8例(4例恶心、4例食欲不振等)，转肝酶升高1例，皮疹1例，经对症治疗后，病情未进一步加重；2组间不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.07，P>0.05)。
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我国是一个肾脏疾病大国，慢性肾脏疾病的基础人数较多，所致终末期肾脏疾病的病人也增多，随着医学技术的进步，更多的病人倾向于肾移植手术治疗，提高短期预后。如何延长长期存活率、维持肾功能也是一个医学关注点[9]。尽管西罗莫司具有低于其他免疫抑制剂的肾毒性，能很好地抑制肾急慢性排斥反应，但也有文献[10]报道肾移植受者应用西罗莫司后出现蛋白尿，发生率29.5%。蛋白尿的出现是移植肾损伤的评估指标之一，伴随肾功能损伤，成为移植肾术后预后不良的独立危险因素。据报道术后蛋白尿定量、持续时间与移植肾功能损伤，甚至失功的风险呈正相关，每当蛋白尿增加100 mg，移植肾失功的风险都极大增加[11]。目前临床防治措施为合理调节饮食、控制血脂以及激素和免疫抑制剂，来减轻肾脏固有细胞的渐进性损伤，然而疗效不尽如人意[12]。且通过仅调整免疫抑制方案，在治疗蛋白尿方面，效果也难令人满意。近年来，中医药在治疗蛋白尿方面有独特优势，为肾脏移植术后因西罗莫司蛋白尿的治疗提供了前景。
肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿的机制十分复杂，由多种因素共同作用所致，免疫性与非免疫性因素在蛋白尿发病过程中具有重要性。王沫等[13]认为西罗莫司维持肾小球足细胞完整性调节途径的影响是蛋白尿发生的重要机制。持续性蛋白尿对移植物的长期存活具有不利影响，蛋白质降解产物可间接或直接促进肾小管间质的纤维化和肾萎缩，尿白蛋白排泄率越高，肾小球滤过率下降越快，肾功能损伤越大[14]。雷公藤多苷作为一种免疫抑制剂，以环氧二萜内酯类为主成分，20世纪80年代开始应用于肾小球肾炎的治疗，之后不断拓展到肾移植术后蛋白尿的治疗，其具有独特免疫调节机制，抗肾小球基膜炎症、抗增殖作用，亦有抗移植物反应和抑制性细胞的作用[15]。有学者[16]发现雷公藤多苷可增加肾小球足细胞裂孔膜蛋白的表达，修复足突细胞损伤，可能是减少蛋白尿的主要机制。
肾移植术后肾脏固有细胞的结构发生改变，肾功能随结构而变化，故蛋白尿定量成为早期发现肾损害敏感、可靠的指标之一[17]。通过蛋白尿的定量，可较为准确地判断病情变化。冯小芳等[18]发现，与非肾移植病人比较，肾移植术后病人尿MAU、α1-MG、β2-MG均不同程度减少，尿α1-MG的出现作为肾近曲小管受损的指标之一，其变化先于临床病理改变；尿MAU是反映肾小球功能的主要指标，较蛋白尿定性及Scr的改变更为敏感。本次研究发现经雷公藤多苷片治疗后尿α1-MG、β2-MG、24 h蛋白尿数值较低，且临床疗效显著升高，证明了其临床治疗的有效性，但MAU差异无统计学意义。另外关于雷公藤多苷应用的安全性，临床多关注于白细胞减少、转氨酶升高、胃肠道反应及感染，尤其联用其他免疫抑制剂时，与剂量、疗程相关[19]。本次研究发现经雷公藤多苷片治疗后无明显肝肾损伤，仅存在1例转氨酶升高，经对症治疗后，病情未进一步加重，以胃肠道反应为主，说明了雷公藤治疗西罗莫司所致蛋白尿较为安全，对移植肾脏起保护作用，但本研究在某些方面有限制，仍需进一步深入研究。
雷公藤多苷片治疗肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿的临床研究
Study on the clinical effect of tripterygium polyglycoside in the treatment of proteinuria in kidney transplantation patients taking sirolimus
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摘要:
目的探讨雷公藤多苷片对肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿的临床疗效及安全性。 方法接受西罗莫司治疗的肾移植病人214例中，68例病人肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿（>1.5 g/24 h），随机分为对照组和观察组，各34例。对照组采用环磷酰胺1 000 mg+0.9%氯化钠溶液250 mL静脉滴注，每月1次；观察组采用雷公藤多苷片治疗，40~60 mg/d；2组均持续治疗6个月。收集尿液标本，测定尿α1-微球蛋白（α1-MG）、β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（MAU）及24 h蛋白尿等，比较2组临床治疗效果及不良反应。 结果治疗后，2组病人各尿液指标均显著降低（P < 0.01），且观察组尿α1-MG、β2-MG、24 h蛋白尿显著低于对照组（P < 0.05）。与治疗前比较，2组治疗6个月后血肌酐、尿素氮、三酰甘油、丙氨酸氨基转移酶差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后2组间比较血肌酐、尿素氮、三酰甘油、丙氨酸氨基转移酶差异无统计学意义（P>0.05）。2组间不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论雷公藤多苷对肾脏移植术后服用西罗莫司出现蛋白尿的治疗效果确切，能改善肾移植受者预后。 Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical effects and safety of tripterygium polyglycoside in the treatment of proteinuria in kidney transplantation patients taking sirolimus. MethodsAmong 214 kidney transplantation patients treated with sirolimus, the proteinuria(>1.5 g/24 h) in 68 cases was found, and the patients were randomly divided into the control group and observation group(34 cases in each group).The control group was intravenously injected with 1 000 mg of cyclophosphamide combined with 250 mL of 0.9% sodium chloride solution, once a month, and the observation group was treated with 40 to 60 mg/d of tripterygium polyglycoside.Two groups were treated for 6 months.The levels of α1-microglobulin(α1-MG), β2-microglobulin(β2-MG), urinary albumin(MAU) and 24 h protein in urine in two groups were detected, and the clinical therapeutic effect and adverse reaction were compared between two groups. ResultsAfter treatment, the urine indicators in two groups significantly decreased(P < 0.01), and the levels of α1-MG, β2-MG and 24 h urinary protein in observation group were significantly lower than those in control group(P < 0.05).The differences of the serum levels of Scr, BUN, TG and ALT in two groups between before and after 6 months of tretament were not statistically significant(P>0.05).After 6 months of treatment, the differences of the serum levels of Scr, BUN, TG and ALT between two groups were not statistically significant(P>0.05).The difference of the incidence rate of adverse reaction between two groups was not statistically significant(P>0.05). ConclusionsTripterygium polyglycoside in the treatment of proteinuria in kidney transplantation patients taking sirolimus has good effect, and can improve the prognosis of pateints. -
Key words:
- kidney transplantation /
- tripterygium polyglycoside /
- sirolimus /
- proteinuria
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表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 原发疾病 慢性肾小球肾炎 高血压性肾病 多囊肾肾病 其他 对照组 34 26 8 39.56±7.82 23 6 3 2 观察组 34 25 9 40.11±8.10 22 6 3 3 χ2 — 0.08 0.29* 0.22 P — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 
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表 2 治疗前和治疗6个月后尿液指标测定比较(ni=34；x±s)
分组 α1-MG/
(mg/L)β2-MG/
(mg/L)MAU/
(mg/L)24 h蛋白尿/
(g/24 h)治疗前 对照组 21.56±5.47 3.51±1.49 48.12±16.13 1.65±0.51 观察组 21.61±5.60 3.50±1.47 48.09±17.76 1.67±0.50 t 0.04 0.03 0.01 0.16 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月 对照组 16.11±5.43** 2.71±1.10** 33.03±15.67** 1.14±0.46** 观察组 12.30±5.12** 2.09±1.03** 32.61±13.82** 0.89±0.37** t 2.98 2.40 0.12 2.47 P < 0.01 < 0.05 >0.05 < 0.05 组内比较：与治疗前比较**P < 0.01
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表 3 治疗前和治疗6个月后血液生化指标测定比较(ni=34；x±s)
分组 Scr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) TG/(mmol/L) ALT/(U/L) 治疗前 对照组 137.56±38.96 8.45±3.92 2.85±1.53 30.75±5.67 观察组 136.89±40.12 8.51±3.95 2.79±1.61 30.91±4.68 t 0.07 0.06 0.16 0.13 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月 对照组 129.57±34.17 8.32±3.81 2.57±1.24 29.41±5.34 观察组 125.68±35.66 8.24±3.74 2.41±1.19 28.86±5.11 t 0.46 0.09 0.54 0.43 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 4 2组病人临床治疗效果比较[n；百分率(%)]
分组 n 完全改善 显著改善 部分改善 无改善 uc P 对照组 34 8(23.53) 9(26.47) 7(20.59) 10(29.41) 观察组 34 12(35.30) 10(29.41) 9(26.47) 3(8.82) 1.70 >0.05 合计 68 20(29.41) 19(27.94) 16(23.53) 13(19.12)
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