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自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)目前已广泛应用于多种恶性血液病病人且取得了较好疗效，部分病人无病生存时间及总体生存时间明显延长[1]。与传统的异基因移植相比，由于APBSCT无移植物抗宿主反应(GVHD)且无供者来源影响，目前对其年龄要求相对放宽，国外曾报道有80岁高龄病人移植成功案例[2]。然而，由于经济、药物、观念等因素影响，国内APBSCT开展的比例及成功率均落后于发达国家。
采集足量的外周血造血干细胞是APBSCT成功的关键[3]。影响外周血造血干细胞采集的因素很多，如年龄、疾病状态、移植前化疗疗程数、是否使用特殊药物，采集当日CD34+细胞及白细胞计数等[4]。目前自体外周血干细胞动员方案主要有3种：G-CSF直接动员、常规化疗(如R-CHOP、PAD、IA等方案)后动员及大剂量CTX或VP-16方案动员。然而，不同动员方案的效果各文献报告并不一致[5]。本研究回顾性分析了2018年8月至2020年5月我院及安徽医科大学第一附属医院血液科收治的恶性血液病病人资料，对比采用G-CSF、大剂量VP-16+G-CSF及CTX+G-CSF方案行外周血干细胞动员的效果及影响因素。现作报道。
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2018年8月至2020年5月期间收治的恶性血液病病人共31例，其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)15例、多发性骨髓瘤(MM)12例、低危组急性髓系白血病(AML)2例、急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)2例。31例中男17例，女14例，中位年龄54岁，最大年龄69岁。诊断方面，NHL参照2016年世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类标准经病理组织学确诊，MM参照2017年中国多发性骨髓瘤指南、AML参照成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017版)、B-ALL参照中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)。所有病人进行外周血干细胞动员采集前均行常规或大剂量化疗，且需达到最低临床疗效标准。NHL及MM需达部分缓解(PR)，AML及ALL均需达完全缓解(CR)，血液病微小病灶残留(MRD)均达10-3级以上[6]。所有病人均达到基本采集量CD34+细胞2.0×106/kg。
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自体干细胞动员使用以下3种方案：直接G-CSF动员方案(G-CSF组，9例)、大剂量VP-16+G-CSF动员方案(VP-16组，15例)及CTX+G-CSF动员方案(CTX组，7例)，其中VP-16 1.6 g/m2，CTX 3.0~3.5 g/m2。3组一般资料均具有可比性。
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按照Mayo Clinic标准[7]评价自体造血干细胞采集效果，将采集CD34+细胞数结果评定为：(1)采集成功，获得的CD34+细胞数≥2×106/kg；(2)采集失败，获得的CD34+细胞数＜2×106/kg；(3)优质采集, 获得的CD34+细胞数≥5×106/kg。直接动员时，G-CSF予以每天10 μg/kg总量，共行至少4 d后，当行采集单个核细胞。根据获得CD34+细胞数总量情况，连续采集每天1次，至多3 d。当行大剂量化疗+G-CSF当白细胞计数降至最低并开始回升时，给予动员剂皮下注射，每天5~10 μg/kg总量，至干细胞采集结束。干细胞采集全部使用德国费森尤斯血细胞分离机，ACD抗凝保存液保存。采集完毕后应用FCM测定采集物中CD34+细胞百分比，并计算采集物内有核细胞总数，计算CD34+细胞数。并以南京三生的干细胞冻存液以2: 1比例慢冻存至-80 ℃冰箱。
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单用G-CSF组若出现发热，明显肌肉、骨骼酸痛，予以布洛芬对症处理。CTX组及VP-16组治疗期间需常规心电监护，定期检测肝肾功能等，必要时予以抗感染、输血、止血等处理。动员前监测血小板数、凝血功能等，采集时予以葡萄糖酸钙对症处理。
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采用秩和检验、χ2检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验以及logistic回归分析。
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共采集31例59次，获得单个核细胞(5.7±1.6)×108/kg，CD34+细胞(2.1±0.7)×106/kg。采集成功所需采集次数方面，其中7例为1次、13例为2次。7例3次动员后仍失败，采集失败者包括NHL3例，MM4例。优质动员采集5例。
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G-CSF组动员至采集中位时间4 d，但CD34+细胞产量低于其他2组(P < 0.05)，VP-16组与CTX组采集CD34+细胞数量差异无统计学意义(P > 0.05)，VP-16组与CTX组动员至采集中位天数均为12 d。CTX组采集时血小板水平低于VP-16组(P < 0.05)(见表 1)。VP-16组出现化疗后粒细胞缺乏并发热(> 38 ℃)5例，CTX组出现3例。
动员方案 n CD34+细胞数/
(106/kg)动员采集中位
时间/d发热 血小板最低值/
(×109/L)G-CSF 9 1.60±0.39 4 0(0.00) — VP-16 15 2.38±0.55* 12 5(33.33) 32.3±10.4 CTX 7 2.30±0.43* 12 3(42.86) 17.5±7.1 F — 2.46 4.64# 1.66△ P — > 0.05 > 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.525 — — — 与G-CSF组比较*P < 0.05；#示χ2值 表 1 3种动员方案优劣势比较(x ±s)
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采集的CD34+细胞数男性病人高于女性，≤55岁病人高于 > 55岁，≤8个化疗疗程病人高于 > 8个化疗疗程病人，优于PR病人高于PR病人，差异均有统计学意义(P < 0.05)；除2例白血病病例外，淋巴瘤病人CD34+细胞数与多发性骨髓瘤病人差异无统计学意义(P > 0.05)(见表 2)。
一般资料 n CD34+细胞数/(×106/kg) t P 性别 男 17 2.25±0.38 2.61 < 0.05 女 14 1.81±0.51 疗程/个 > 8 15 1.61±0.51 4.95 < 0.05 ≤8 16 2.10±0.64 疾病缓解程度 PR 9 1.60±0.54 3.57 < 0.05 优于PR 22 2.10±0.63 年龄/岁 > 55 11 1.52±0.58 3.39 < 0.05 ≤55 20 2.18±0.62 病种 淋巴瘤 15 2.19±0.66 2.18 > 0.05 骨髓瘤 12 2.27±0.63 表 2 不同因素下干细胞采集数量的比较(x ±s)
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APBSCT具有造血重建、免疫功能重建、安全系数高、无GVHD等诸多优势，已成为难治复发或侵袭性淋巴瘤、多发性骨髓瘤常规标准治疗选择。成功动员足够的CD34+干细胞则是APBSCT的必要前提。有研究[8]表明，提高输注CD34+细胞数能缩短APBSCT后造血重建时间，改善总生存(OS)。如何选择最佳动员方案，减少病人采集次数和节约住院费用，值得进一步优化及探讨。
常用动员方案包括大剂量化疗、标准化疗+G-CSF及单用G-CSF等方案。直接G-CSF动员方案，耗时短，花费少，但有5%~46%病人动员失败，淋巴瘤及骨髓瘤病人若首次动员失败，再次动员成功概率会显著减低，且后续化疗过程中输血次数、G-CSF应用及感染发生率均会增加。本研究中主要为G-CSF+大剂量VP-16方案及G-CSF+大剂量CTX方案。有研究[9]报道，G-CSF+大剂量VP-16方案采集成功率达90%以上，其中优质动员可达50%，且该方案相对于G-CSF+大剂量CTX方案对骨髓基质损伤更小、移植后造血重建较快。大剂量VP-16可能导致第二肿瘤的发生，但也有报道指出，与单用G-CSF相比，VP-16+G-CSF方案而不会增加淋巴瘤病人远期继发性骨髓异常增生综合征和白血病的风险。
目前国内外尚无自体造血干细胞采集的统一规范及流程，自体干细胞从动员前状态评估，到动员方案选择，再到采集等诸多环节均影响采集终产物质量。APBSCT多以60岁为界限，体能状态良好病人可调整为65岁，但目前研究发现，随着年龄增加病人干细胞储备越差，且采集成功率越小[10]。本研究发现化疗疗程数 > 8及≤8的病人，CD34+细胞采集数差异有统计学意义。尽管目前多数指南均建议早期采集，但因医生宣教不足、病人经济条件、治疗意愿等因素往往无法实施。大部分病人在8个疗程后，甚至在复发后再进行采集，这些均明显影响采集成功率及采集质量。
近几年普乐沙福的应用提高了干细胞采集成功率、采集数量及优质动员病例数，但因价格过高且国内使用受限，使其仅作为挽救动员的手段。普乐沙福系新一代动员药物，是CXCR4拮抗剂，通过破坏基质SDF-1/CXCR4两者之间的相互作用，从而增强G-CSF动员能力，使得更多干细胞动员至外周血。有一项接近一半病人使用普乐沙福的研究报道，包括MM和淋巴瘤病人在内的病人动员成功率几乎100%[11]。也有报道显示MM或淋巴瘤病人初次动员失败后，再次接受普乐沙福联合G-CSF病人动员的成功率可达三分之二[12]。我科仅2例病人使用普乐莎福，最终1例采集成功，1例采集失败。KUMAR等[13]研究入组了2个中心曾接受来那度胺治疗的共28例MM病人，在单用G-CSF动员后，40%(8例)病人未能采集到足够数量的CD34+细胞，其中2例失败后随后使用普乐沙福联合G-CSF再次采集依然失败。BUNEO等[14]也发现与VAD相比，来那度胺会影响CD34+细胞的采集，因此，推荐准备进行移植的病人不要使用超过6个疗程的来那度胺。国内因不能常规使用普乐沙福，建议2到3个疗程来那度胺达PR以上后行自体干细胞采集。本中心病人应用来那度胺总量均低于1 575 mg，均采集成功。
G-CSF是外周干细胞动员最基本的药物，在此基础上联合各种化疗方案各有优劣。影响干细胞动员因素众多，包括年龄、化疗疗程、病人疾病状态等，随着新药的不断普及，如来那度胺、普乐莎福等对干细胞采集影响会越来越重要。临床需要不断总结和探索干细胞采集因素，趋利避害，尽量减少动员失败，提高优质动员比例，从而使病人更多获益。
恶性血液病病人自体外周血造血干细胞动员采集影响因素分析
Analysis of the influencing factors of mobilization and collection of autologous hematopathy in patient with malignant blood disease
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摘要:
目的探讨不同动员方案以及年龄、化疗疗程、疾病缓解状态等因素对自体外周血干细胞采集动员效果的影响。 方法回顾性分析31例急性白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓病人病历资料。分别行直接G-CSF动员方案（G-CSF组）及大剂量VP-16+G-CSF动员方案（VP-16组）、CTX+G-CSF动员方案（CTX组），对比不同动员方案中采集细胞数量、血液学指标变化、不良反应等，分析年龄、性别、疾病状态、化疗疗程、治疗至动员时间等因素分析对干细胞采集影响。 结果31人共采集59次，获得单个核细胞（5.7±1.6）×108/kg，CD34+细胞（2.1±0.7）×106/kg。G-CSF组动员至采集中位时间4 d，但CD34+细胞产量低于其他2组（P < 0.05），VP-16组与CTX组采集CD34+细胞数量差异无统计学意义（P>0.05），VP-16组与CTX组动员至采集中位时间均为12 d。CTX组采集时血小板水平低于VP-16组（P < 0.05）。VP-16组出现化疗后粒细胞缺乏并发热（>38℃）5例，CTX组出现3例。采集的CD34+细胞数男性病人高于女性，≤55岁病人高于>55岁，≤8个化疗疗程病人高于>8个化疗疗程病人，优于部分缓解病人高于部分缓解病人，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论化疗联合G-CSF方案可以动员出更多CD34+细胞数，大剂量VP-16+G-CSF动员方案采集时血小板水平更高，采集安全性更有保障。男性、年龄≤55岁、化疗疗程≤8个疗程时采集成功率更高。 Abstract:ObjectiveTo explore the effects of various mobilization schemes, age, chemotherapy cycle, disease state and other factors on the autologous peripheral blood stem cell mobilization and collection. MethodsThe clinical data of 31 patients with acute leukemia(AL), Non-Hodgkin's lymphoma(NHL) and multiple myeloma(MM) were retrospectively analyzed.The patients with Granulocyte Colony-Stimulating Factor(G-CSF) mobilization scheme, large dose VP-16(Etoposide) combined with G-CSF mobilization scheme and Cyclophosphamide(CTX) combined with G-CSF mobilization scheme were divdied into the the G-CSF group, VP-16 group and CTX group, respectively.The number of cells, changes of hematological indexes and adverse reactions among three groups were compared.The effects of age, gender, disease status, chemotherapy cycle, treatment to mobilization time on stem cell collection were analyzed. ResultsA total of 59 times were collected from 31 people, and the (5.7±1.6)×108/kg mononuclear cells and (2.1±0.7)×106/kg CD34+ cells were obtained.The number of median day from mobilizating to collecting in G-CSF group was 4 days, but the CD34+ cell production in G-CSF group was lower than that in other two groups(P < 0.05).There was no statistical significance in the number of CD34+ cells between the VP-16 group and CTX group(P>0.05), and the number of median day from mobilizating to collecting in VP-16 group and CTX group were 12 days.The platelet level in CTX group was lower than that in VP-16 group(P < 0.05).Five cases with ranulocytopenia complicaed with fever(>38 ℃) in VP-17 group were found after chemotherapy, while 3 patients in the CTX group were identified.The number of CD34+ cells collection in male patients was higher than that in female patients, which in patients with ≤55 years old was higher than that in patients with >55 years old, which in patients with ≤8 chemotherapy courses was higher than that in patients with >8 chemotherapy courses, and which in CR patients was better than that in PR patients(P < 0.05). ConclusionsChemotherapy combined with G-CSF can mobilize more CD34+ cells, and the platelet level in the high-dose VP-16 + G-CSF Mobilization scheme is higher, and the safety of collection is more guaranteed.The success rates in male, age ≤55 years old and course of chemotherapy ≤8 courses patients are higher. -
表 1 3种动员方案优劣势比较(x ±s)
动员方案 n CD34+细胞数/
(106/kg)动员采集中位
时间/d发热 血小板最低值/
(×109/L)G-CSF 9 1.60±0.39 4 0(0.00) — VP-16 15 2.38±0.55* 12 5(33.33) 32.3±10.4 CTX 7 2.30±0.43* 12 3(42.86) 17.5±7.1 F — 2.46 4.64# 1.66△ P — > 0.05 > 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.525 — — — 与G-CSF组比较*P < 0.05；#示χ2值 
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表 2 不同因素下干细胞采集数量的比较(x ±s)
一般资料 n CD34+细胞数/(×106/kg) t P 性别 男 17 2.25±0.38 2.61 < 0.05 女 14 1.81±0.51 疗程/个 > 8 15 1.61±0.51 4.95 < 0.05 ≤8 16 2.10±0.64 疾病缓解程度 PR 9 1.60±0.54 3.57 < 0.05 优于PR 22 2.10±0.63 年龄/岁 > 55 11 1.52±0.58 3.39 < 0.05 ≤55 20 2.18±0.62 病种 淋巴瘤 15 2.19±0.66 2.18 > 0.05 骨髓瘤 12 2.27±0.63
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