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我国肺癌的发病率和死亡率在所有癌症中均为最高[1]，早发现、早诊断、早治疗对肺癌的预防和救治具有重要意义。血清肿瘤标志物检测用于肺癌的辅助诊断，具有操作简单、方便快速的优点，已得到临床广泛应用[2]。由于单个血清肿瘤标志物的敏感度和特异度不足，临床上常采用多个血清肿瘤标志物联合检测以提高诊断效能[3-4]。倾向评分匹配法由国外学者在1983年首次提出，主要应用于临床对非随机化数据的研究，即将研究中的所有混杂因素或协变量综合为一个变量，使对照组和处理组达到一致，从而减少研究中的偏倚[5]。本文通过倾向评分匹配法对2组数据进行混杂偏倚矫正，再用多种统计分析方法，探讨血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide, Pro-GRP)和鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)五项肿瘤标志物对肺癌的诊断价值，研究多指标联合检测对肺癌的诊断效能。现作报道。
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选择2018年12月至2019年8月在安徽省第二人民医院呼吸内科入院治疗的肺癌病人65例(肺癌组)，其中男41例，女24例；年龄45~90岁；鳞癌20例，腺癌39例，其他病理类型肺癌6例(含4例未分化小细胞癌和2例神经内分泌癌)。选择同时期呼吸内科门诊和入院治疗的肺炎病人129例作为对照组，其中男69例，女60例；年龄46~89岁。肺癌组和对照组病人均经病理学或影像学诊断确诊。
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采集病人空腹静脉血3 mL，离心后取血清上机检测。在罗氏Cobas 601型全自动电化学发光分析仪上检测2组血清CEA、NSE、CYFRA21-1、Pro-GRP和SCC水平，配套试剂由罗氏公司提供。
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采用t检验、秩和检验、χ2检验和受试者工作特征曲线。
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倾向评分匹配前肺癌组年龄明显高于对照组，性别分布差异无统计学意义；经1:1倾向评分匹配法匹配后57对匹配成功，匹配后2组之间年龄、性别分布差异均无统计学意义(P>0.05)，肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE水平均明显高于对照组(P < 0.01)，2组Pro-GRP和SCC水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 Pro-GRP/(pg/mL) CEA/(ng/mL) CYFRA21-1/(ng/mL) NSE/(ng/mL) SCC/(ng/mL) 肺癌组 57 67.81±11.11 34 23 46.85 (33.70~69.67) 3.85 (1.80~23.35) 3.88 (2.81~6.57) 31.99 (17.29~45.92) 1.50 (1.07~1.99) 对照组 57 64.49±10.69 36 21 45.69 (36.32~56.26) 2.38 (1.57~3.91) 2.56 (2.02~3.62) 15.46 (12.28~19.43) 1.23 (0.96~1.80) uc — 1.63* 0.15# 0.92 3.09 3.46 5.17 1.36 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 *示t值；#示χ2值 表 1 匹配后2组病人性别、年龄和血清肿瘤标志物水平比较
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按照病理类型将匹配后的肺癌组分为鳞癌组20例和腺癌组37例，结果显示，腺癌组、鳞癌组和对照组CYFRA21-1、CEA和NSE水平间差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中腺癌组CYFRA21-1、CEA、NSE水平和鳞癌组NSE水平均明显高于对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Pro-GRP/(pg/mL) CEA/(ng/mL) CYFRA21-1/(ng/mL) NSE/(ng/mL) SCC/(ng/mL) 鳞癌组 20 40.15(31.75~52.88) 2.18(1.55~9.75) 4.34(2.31~7.09) 24.85(14.53~34.62) ** 1.59(1.33~2.23) 腺癌组 37 50.35(32.81~63.25) 6.79(1.84~47.31)** 3.65(2.46~6.45)** 31.99(17.62~46.05)** 1.30(0.76~1.91) 对照组 57 45.69(36.32~56.26) 2.38(1.57~3.91) 2.56(2.02~3.62) 15.46(12.28~19.43) 1.23(0.96~1.80) uc — 2.78 13.7 11.32 27.67 3.8 P — > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 与对照组比较**P < 0.01 表 2 不同肺癌类型和对照组的血清肿瘤标志物水平比较
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Pro-GRP和SCC辅助诊断肺癌时效能较差，而CEA、CYFRA21-1和NSE均有较好的诊断效能(P < 0.05)，以NSE的Youden指数和AUC最高，CEA、CYFRA21-1和NSE三者间AUC比较差异无统计学意义(P>0.05)。五项指标(Pro-GRP + SCC + CEA+CYFRA21-1+NSE)和三项指标(CEA+CYFRA21-1+NSE)联合诊断Youden指数相同且最高，五项指标联合诊断特异度最高(92.98%)，两项指标(CEA+NSE)联合诊断灵敏度最高(80.70%)(见表 3)。
指标 临界值/(U/L) 灵敏度/% 特异度/% Youden指数 AUC (95%CI) Pro-GRP 65.86 24.56 100.00 0.25 0.55 (0.45~0.64)*# SCC 1.26 70.18 52.63 0.23 0.57 (0.48~0.67)* CEA 6.68 42.11 96.49 0.39 0.67 (0.57~0.75) CYFRA21-1 3.29 64.91 70.18 0.35 0.69 (0.60~0.77) NSE 22.09 64.91 84.21 0.49 0.78 (0.69~0.85) 五指标联合 — 71.93 92.98 0.65 0.88 (0.80~0.93) 三指标联合 — 73.68 91.23 0.65 0.87 (0.79~0.92) 两指标联合 — 80.70 78.95 0.60 0.86 (0.79~0.92) 与NSE比较*P < 0.05；与CYFRA21-1比较#P < 0.05 表 3 血清肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断效能的比较(n=114)
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血清肿瘤标志物联合检测对鳞癌和腺癌均具有较好的诊断效能，且腺癌诊断的Youden指数(0.68~0.70)高于鳞癌(0.51~0.60)，AUC亦高于鳞癌。鳞癌诊断以两指标联合诊断灵敏度最高(81.25%)，五指标联合诊断特异度最高(94.7%)；腺癌诊断以五指标联合诊断灵敏度最高(77.14%)，两指标联合诊断特异度最高(94.74%)(见表 4)。
指标 灵敏度/% 特异度/% Youden
指数AUC(95%CI) 鳞癌 五指标联合 56.25 94.75 0.51 0.80 (0.69~0.89) 三指标联合 75.00 78.95 0.54 0.80 (0.69~0.89) 两指标联合 81.25 78.95 0.60 0.79 (0.67~0.87) 腺癌 五指标联合 77.14 92.98 0.70 0.90 (0.82~0.95) 三指标联合 77.14 91.23 0.68 0.88 (0.79~0.94) 两指标联合 74.29 94.74 0.69 0.88 (0.79~0.94) 五项指标联合为Pro-GRP+SCC+CEA+CYFRA21-1+NSE；三项指标联合为CEA+CYFRA21-1+NSE；两项指标联合为CEA+NSE 表 4 血清肿瘤标志物联合检测对鳞癌和腺癌诊断效能的比较(n=114)
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临床研究的前提是需保证组间各项数据具有可比性，由于很多观察性研究纳入对象无法实现随机化分组，易引起混杂因素或偏倚，从而影响结果的准确性。本研究采用倾向评分匹配法对肺癌组和对照组做进一步筛选[5-6]。匹配成功后，病例组对象排除较少(8例)，丢失信息量较小，且2组间具有较好的可比性，有效减少混杂因素对主要分析指标的影响，但结果也随着统计方法的不同而改变。匹配前肺癌组Pro-GRP水平高于对照组水平，匹配后Pro-GRP在2组间差异无统计学意义；匹配后肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE水平均明显高于对照组，与其他相关研究[7-8]结果一致。此外腺癌组CEA和NSE均明显高于对照组，而鳞癌组CYFRA21-1、NSE中位数水平高于对照组，但差异无统计学意义，原因可能是鳞癌组病例数较少，无法得到统计学稳健的结果。
本研究结果显示，CEA、CYFRA21-1、NSE单项诊断肺癌效能较好，NSE的Youden指数最大，但三者AUC间差异无统计学意义。多指标联合诊断效能高于任意单指标效能，五指标和三指标(CEA+CYFRA21-1+NSE)联合诊断Youden指数相同且最大，均达到0.65[9]。CEA和NSE两项指标联合诊断灵敏度最高，但不同联合策略之间诊断效能差异无统计学意义，提示三种联合诊断策略的效能相当。由统计结果还可以看出，联合检测对腺癌诊断的Youden指数高于鳞癌诊断，腺癌诊断的AUC也较鳞癌稍高，提示多指标联合诊断可能对腺癌的诊断效能更高。其中两指标联合诊断鳞癌的灵敏度(81.25%)最大，诊断腺癌的特异度最大(94.74%)；五指标联合诊断鳞癌特异度(94.7%)最大，诊断腺癌灵敏度(77.14%)最大。
国内有研究[10]报道四种肿瘤标志物(SCC+NSE+CEA+CYFRA21-1)联合检测肺癌检出率为119/10万，发现肺癌成本约22.5万元。有研究[11]采用成本效果比率法分析三指标(NSE+CYERA21-1+CEA)联合诊断肺癌效能最佳，但每增加1%的灵敏度所追加的成本以两指标组合(SCC+CEA)最低。根据本研究的结果，结合受检成本和时间，选择CEA+NSE联合检测可能既可以保证诊断效能较高，又可以兼顾经济实惠，减轻病人负担。
综上，倾向评分匹配法可有效控制临床研究中混杂因素的偏倚，是数据统计分析的有力工具，可为临床研究建立假设或检验提供更好的手段。同时，多指标联合检测可以显著提升肺癌诊断的灵敏度、特异度, 有利于肺癌的早期诊断。考虑诊断效能, 兼顾成本效益, CEA和NSE联合检测可能是辅助肺癌诊断的最优选择, 但本研究样本量有限，需要大样本研究进行论证。
基于倾向评分匹配法评估五种血清肿瘤标志物在肺癌辅助诊断中的应用价值
Value of five serum tumor markers in the diagnosis of lung cancer: A study based on propensity score-matched method
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摘要:
目的基于倾向评分匹配法探讨血清五种肿瘤标志物联合检测对肺癌的诊断效能。 方法选择呼吸内科入院治疗的肺癌病人65例作为肺癌组，选择同期呼吸内科门诊和入院治疗的肺炎病人129例作为对照组。采用电化学发光法测定癌胚抗原（CEA）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）和鳞状细胞癌相关抗原（SCC）水平；经倾向评分匹配法去除混杂因素；绘制受试者工作特征曲线，比较五种血清肿瘤标志物的单独或联合诊断效能。 结果经1:1倾向评分匹配法匹配肺癌组和对照组各57例，肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE水平均明显高于对照组（P < 0.01），2组Pro-GRP和SCC水平差异均无统计学意义（P>0.05）。按照病理类型将匹配后的肺癌组分为鳞癌组20例和腺癌组37例，结果显示，腺癌组CYFRA21-1、CEA、NSE水平和鳞癌组NSE水平均明显高于对照组（P < 0.01）。肺癌组血清CEA、CYFRA21-1和NSE对肺癌诊断均有较好的诊断效能（P < 0.05）。多指标联合诊断效能高于单指标，不同联合策略之间诊断效能差异无统计学意义（P>0.05）。多指标联合对腺癌诊断的Youden指数高于鳞癌。 结论多指标联合可提高对肺癌的辅助诊断效能，尤其对腺癌更为明显。 Abstract:ObjectiveTo evaluate the combination diagnostic efficacy of five serum tumor markers in lung cancer based on propensity score-matched method. MethodsSixty-five lung cancer patients and 129 pneumonia patients from respiratory medicine clinic were divided into the lung cancer group and control group, respectively.The serum levels of CEA, NSE, CYFRA21-1, Pro-GRP and SCC were detected using electrochemical luminescence method.The confounding factors were removed by propensity score-matched method.The receiver operating characteristic curves were drawn to compare the diagnostic efficacy of five serum tumor markers, either alone or in combination. ResultsFifty-seven cases were matched with lung cancer group and control group by 1:1 propensity score matched method.The serum levels of CEA, CYFRA21-1 and NSE in lung cancer group were significantly higher than those in control group(P < 0.01), and the differences of the serum levels of Pro-GRP and SCC between two groups were not statistically significant(P>0.05).According to the pathological types, the matched lung cancer group was divided into the squamous cell carcinoma group(20 cases) and adenocarcinoma group(37 cases), and the results showed that the levels of CYFRA21-1, CEA and NSE in adenocarcinoma group and NSE level in squamous cell carcinoma group were significantly higher than those in control group(P < 0.01).The serum CEA, CYFRA21-1 and NSE in lung cancer group showed better diagnostic efficacy(P < 0.05).The diagnostic efficiency of multi-indicator combination was higher than that of single indicator, and there was no statistical significance in diagnostic efficacy among different combinged strategies(P>0.05).The Youden index of multi-indicator combination in the diagnosis of adenocarcinoma was higher than that of squamous cell carcinoma. ConclusionsThe combination of multiple indicators can improve the diagnostic efficiency of lung cancer, especially for adenocarcinoma. -
Key words:
- lung neoplasms /
- tumor marker /
- combined diagnosis
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表 1 匹配后2组病人性别、年龄和血清肿瘤标志物水平比较
分组 n 年龄/岁 男 女 Pro-GRP/(pg/mL) CEA/(ng/mL) CYFRA21-1/(ng/mL) NSE/(ng/mL) SCC/(ng/mL) 肺癌组 57 67.81±11.11 34 23 46.85 (33.70~69.67) 3.85 (1.80~23.35) 3.88 (2.81~6.57) 31.99 (17.29~45.92) 1.50 (1.07~1.99) 对照组 57 64.49±10.69 36 21 45.69 (36.32~56.26) 2.38 (1.57~3.91) 2.56 (2.02~3.62) 15.46 (12.28~19.43) 1.23 (0.96~1.80) uc — 1.63* 0.15# 0.92 3.09 3.46 5.17 1.36 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 *示t值；#示χ2值 
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表 2 不同肺癌类型和对照组的血清肿瘤标志物水平比较
分组 n Pro-GRP/(pg/mL) CEA/(ng/mL) CYFRA21-1/(ng/mL) NSE/(ng/mL) SCC/(ng/mL) 鳞癌组 20 40.15(31.75~52.88) 2.18(1.55~9.75) 4.34(2.31~7.09) 24.85(14.53~34.62) ** 1.59(1.33~2.23) 腺癌组 37 50.35(32.81~63.25) 6.79(1.84~47.31)** 3.65(2.46~6.45)** 31.99(17.62~46.05)** 1.30(0.76~1.91) 对照组 57 45.69(36.32~56.26) 2.38(1.57~3.91) 2.56(2.02~3.62) 15.46(12.28~19.43) 1.23(0.96~1.80) uc — 2.78 13.7 11.32 27.67 3.8 P — > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 与对照组比较**P < 0.01
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表 3 血清肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断效能的比较(n=114)
指标 临界值/(U/L) 灵敏度/% 特异度/% Youden指数 AUC (95%CI) Pro-GRP 65.86 24.56 100.00 0.25 0.55 (0.45~0.64)*# SCC 1.26 70.18 52.63 0.23 0.57 (0.48~0.67)* CEA 6.68 42.11 96.49 0.39 0.67 (0.57~0.75) CYFRA21-1 3.29 64.91 70.18 0.35 0.69 (0.60~0.77) NSE 22.09 64.91 84.21 0.49 0.78 (0.69~0.85) 五指标联合 — 71.93 92.98 0.65 0.88 (0.80~0.93) 三指标联合 — 73.68 91.23 0.65 0.87 (0.79~0.92) 两指标联合 — 80.70 78.95 0.60 0.86 (0.79~0.92) 与NSE比较*P < 0.05；与CYFRA21-1比较#P < 0.05
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表 4 血清肿瘤标志物联合检测对鳞癌和腺癌诊断效能的比较(n=114)
指标 灵敏度/% 特异度/% Youden
指数AUC(95%CI) 鳞癌 五指标联合 56.25 94.75 0.51 0.80 (0.69~0.89) 三指标联合 75.00 78.95 0.54 0.80 (0.69~0.89) 两指标联合 81.25 78.95 0.60 0.79 (0.67~0.87) 腺癌 五指标联合 77.14 92.98 0.70 0.90 (0.82~0.95) 三指标联合 77.14 91.23 0.68 0.88 (0.79~0.94) 两指标联合 74.29 94.74 0.69 0.88 (0.79~0.94) 五项指标联合为Pro-GRP+SCC+CEA+CYFRA21-1+NSE；三项指标联合为CEA+CYFRA21-1+NSE；两项指标联合为CEA+NSE
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