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WWOX与ERK1在食管鳞状细胞癌中表达及其临床病理意义

张琼 甘怀勇 武世伍

引用本文:
Citation:

WWOX与ERK1在食管鳞状细胞癌中表达及其临床病理意义

    作者简介: 张琼(1979-), 女, 硕士, 讲师.
    通讯作者: 武世伍, 573448542@qq.com
  • 基金项目:

    蚌埠医学院科技发展基金项目 BYKF1808

    安徽省自然科学基金项目 1708080MH230

  • 中图分类号: R735.1

Expression levels of WWOX and ERK1 in esophageal squamous cell carcinoma, and their clinicopathologic significance

    Corresponding author: WU Shi-wu, 573448542@qq.com
  • CLC number: R735.1

  • 摘要: 目的检测食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中含WW结构域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)蛋白和细胞外信号调节蛋白激酶1(extracellular signal regulated protein kinase 1,ERK1)表达及其与ESCC病人临床病理参数的相关性。方法采用免疫组织化学EliVisionTM plus法检测150例ESCC和80例正常食管黏膜组织(对照组)中WWOX和ERK1蛋白的表达情况。结果ESCC组织中WWOX和ERK1蛋白的阳性表达率分别为46.0%和58.7%;对照组中WWOX和ERK1蛋白的阳性率分别为85.0%和42.5%,差异均有统计学意义(P < 0.05)。ESCC组织中WWOX蛋白阳性率与ERK1蛋白阳性率呈负相关关系(P < 0.01)。WWOX和ERK1蛋白阳性表达率在ESCC病人不同肿瘤组织浸润深度、TNM分期和是否淋巴结转移间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。生存分析显示,WWOX蛋白阳性表达病人的生存时间高于阴性者(P < 0.05)。多因素回归分析显示,WWOX和ERK1蛋白阳性表达及TNM分期是影响ESCC病人术后生存的独立影响因子(P < 0.05~P < 0.01)。结论WWOX和ERK1的异常表达参与了ESCC的发生、发展、浸润以及转移,早期联合检测WWOX和ERK1蛋白表达对ESCC的进展和预后判断有重要意义。
  • 图 1  WWOX和ERK1在ESCC中的阳性表达

    表 1  不同临床病理参数ESCC病人的WWOX和ERK1蛋白表达比较(n)

    临床参数 WWOX χ2 P ERK1 χ2 P
    阴性 阳性 阴性 阳性
    性别
       男 59 53 0.31 >0.05 49 63 1.07 >0.05
       女 22 16 13 25
    年龄/岁
        < 60 32 32 0.72 >0.05 22 42 2.23 >0.05
       ≥60 49 37 40 46
    肿瘤位置
       上段   4   5   5   4
       中段 55 50 1.18 >0.05 38 67 3.84 >0.05
       下段 22 14 19 17
    肿瘤大小/cm
       ≤3.0 30 21 0.72 >0.05 26 25 2.97 >0.05
       >3.0 51 48 36 63
    分化程度
       高分化 18 16 20 14
       中分化 43 40 0.76 >0.05 36 47 11.73 < 0.01
       低分化 20 13   6 27
    浸润深度
       黏膜下层   5 11 11   5
       肌层 23 31 11.02 < 0.05 33 21 27.83 < 0.01
       外膜层 42 21 14 46
       邻近组织 11   6   1 16
    淋巴结转移
       无 33 55 23.34 < 0.01 52 36 27.69 < 0.01
       有 48 14 10 52
    TNM分期/期
       Ⅰ~Ⅱ 31 49 16.05 < 0.01 47 33 21.45 < 0.01
       Ⅲ~Ⅳ 50   0 15 55
    WWOX表达
       阴性 18 63 26.52 < 0.01
       阳性 44 25
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    表 2  ESCC病人生存预后的COX多因素分析

    变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
    WWOX表达 -0.461 0.227   4.115 < 0.05     0.630(0.404~0.985)
    ERK1表达  1.033 0.271 14.566 < 0.01     2.809(1.653~4.778)
    TNM分期  1.924 0.376 26.168 < 0.01 60.848(3.276~14.307)
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-03-16
  • 录用日期:  2020-09-05
  • 刊出日期:  2020-10-15

WWOX与ERK1在食管鳞状细胞癌中表达及其临床病理意义

    通讯作者: 武世伍, 573448542@qq.com
    作者简介: 张琼(1979-), 女, 硕士, 讲师
  • 1. 蚌埠医学院第一附属医院 病理科, 安徽 蚌埠 233004
  • 2. 蚌埠医学院 病理学教研室, 安徽 蚌埠 233030
基金项目:  蚌埠医学院科技发展基金项目 BYKF1808安徽省自然科学基金项目 1708080MH230

摘要: 目的检测食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中含WW结构域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)蛋白和细胞外信号调节蛋白激酶1(extracellular signal regulated protein kinase 1,ERK1)表达及其与ESCC病人临床病理参数的相关性。方法采用免疫组织化学EliVisionTM plus法检测150例ESCC和80例正常食管黏膜组织(对照组)中WWOX和ERK1蛋白的表达情况。结果ESCC组织中WWOX和ERK1蛋白的阳性表达率分别为46.0%和58.7%;对照组中WWOX和ERK1蛋白的阳性率分别为85.0%和42.5%,差异均有统计学意义(P < 0.05)。ESCC组织中WWOX蛋白阳性率与ERK1蛋白阳性率呈负相关关系(P < 0.01)。WWOX和ERK1蛋白阳性表达率在ESCC病人不同肿瘤组织浸润深度、TNM分期和是否淋巴结转移间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。生存分析显示,WWOX蛋白阳性表达病人的生存时间高于阴性者(P < 0.05)。多因素回归分析显示,WWOX和ERK1蛋白阳性表达及TNM分期是影响ESCC病人术后生存的独立影响因子(P < 0.05~P < 0.01)。结论WWOX和ERK1的异常表达参与了ESCC的发生、发展、浸润以及转移,早期联合检测WWOX和ERK1蛋白表达对ESCC的进展和预后判断有重要意义。

English Abstract

  • 全球每年新增食管癌病例约46万,死亡约40万,其死亡率居各种恶性肿瘤前列[1]。在我国食管癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中约90%的病例为食管鳞状细胞癌。尽管近几十年来各种新技术、新方法不断发展,但食管癌病人总的生存时间并没有明显提高,术后转移和复发是其主要原因。含WW结构域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)是一种抑癌基因,该基因位于人染色体16q23.216q24.1。WWOX基因表达异常在多种肿瘤中均可出现,主要为杂合性缺失和甲基化[2]。细胞外信号调节蛋白激酶1(extracellular signal regulated protein kinase 1,ERK1)是调节细胞生长、增殖及分裂信号网络的关键分子,其通过磷酸化激活后可以从细胞质转到细胞核,并通过诱导其上下游多种相关基因表达,从而促进肿瘤细胞的增殖、浸润和转移[3]。本研究主要通过免疫组织化学EliVisionTM plus法检测150例食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)病人肿瘤组织中WWOX和ERK1蛋白的表达,分析其与ESCC病人临床病理各参数之间的关系。现作报道。

    • 收集蚌埠医学院第一附属医院临床病理科2010年1月至2012年6月存档石蜡包埋ESCC组织标本150例(术前未行任何放、化疗及其他抗肿瘤治疗)(ESCC组)和正常食管黏膜组织80例(对照组),所有病人均有完整的临床病理资料及随访资料,入选病人随访至病人死亡或截至2019年1月,根据随访者死亡及失访时间设定随访时间为7~100个月。80例对照组食管黏膜组织均取自远离ESCC肿块>5.0 cm,且均经病理HE染色证实为正常食管黏膜组织。

    • 兔抗人多克隆抗体WWOX购自美国Abcam公司;鼠抗人ERK1单克隆抗体购自美国Origen公司;EliVisionTM plus和DAB显色试剂盒均购自中国福州迈新生物技术有限公司。

    • 所有ESCC标本经4%中性甲醛溶液固定、石蜡包埋,4 μm厚连续切片,于二甲苯溶液及梯度浓度的乙醇溶液中脱蜡至水洗。使用pH值6.0的0.1 mol/L枸橼酸钠作为修复液,高压煮沸20 min,进行抗原修复。一抗原液以1:100稀释作为实验浓度。免疫组织化学其他操作步骤均按试剂说明书进行,同时采用已知阳性片作对照,采用PBS液替代一抗作为空白对照。

    • WWOX主要以细胞质内出现黄色或棕黄色颗粒为阳性着色;ERK1主要以细胞核出现黄色或棕黄色颗粒为阳性着色,细胞质也可以着色。阳性结果判定根据有关文献[4]描述方法进行。以积分≥3分为阳性, < 3分为阴性。免疫标记结果判定由两位病理医生采用独立双盲法得出。

    • 采用χ2检验、Spearman相关分析、COX多因素分析及log-rank检验。

    • ESCC组WWOX和ERK1蛋白的阳性表达率分别为46.0%(69/150)和58.7%(88/150),与对照组的85.0%(68/80)和42.5%(34/80)差异均有统计学意义(χ2=32.96、5.47,P < 0.05)(见图 1)。Spearman相关分析显示,ESCC组织中WWOX表达与ERK1表达呈明显负相关关系(r=-0.420,P < 0.01)。

      图  1  WWOX和ERK1在ESCC中的阳性表达

    • WWOX蛋白阳性率在不同TNM分期、组织浸润深度和有无淋巴结转移的ESCC病人间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01);ERK1蛋白阳性率在不同组织分化程度、浸润深度、TNM分期和和有无淋巴结转移的ESCC病人间差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。

      临床参数 WWOX χ2 P ERK1 χ2 P
      阴性 阳性 阴性 阳性
      性别
         男 59 53 0.31 >0.05 49 63 1.07 >0.05
         女 22 16 13 25
      年龄/岁
          < 60 32 32 0.72 >0.05 22 42 2.23 >0.05
         ≥60 49 37 40 46
      肿瘤位置
         上段   4   5   5   4
         中段 55 50 1.18 >0.05 38 67 3.84 >0.05
         下段 22 14 19 17
      肿瘤大小/cm
         ≤3.0 30 21 0.72 >0.05 26 25 2.97 >0.05
         >3.0 51 48 36 63
      分化程度
         高分化 18 16 20 14
         中分化 43 40 0.76 >0.05 36 47 11.73 < 0.01
         低分化 20 13   6 27
      浸润深度
         黏膜下层   5 11 11   5
         肌层 23 31 11.02 < 0.05 33 21 27.83 < 0.01
         外膜层 42 21 14 46
         邻近组织 11   6   1 16
      淋巴结转移
         无 33 55 23.34 < 0.01 52 36 27.69 < 0.01
         有 48 14 10 52
      TNM分期/期
         Ⅰ~Ⅱ 31 49 16.05 < 0.01 47 33 21.45 < 0.01
         Ⅲ~Ⅳ 50   0 15 55
      WWOX表达
         阴性 18 63 26.52 < 0.01
         阳性 44 25

      表 1  不同临床病理参数ESCC病人的WWOX和ERK1蛋白表达比较(n)

    • 将ESCC病人的年龄、性别、肿瘤长径、肿瘤位置、分化程度、淋巴结转移、TNM分期、浸润深度、WWOX表达、ERK1表达等因素纳入COX多因素模型进行分析,结果显示,WWOX和ERK1蛋白阳性表达和TNM分期是影响ESCC病人生存的独立预后因素(P<0.05~P < 0.01)(见表 2)。

      变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
      WWOX表达 -0.461 0.227   4.115 < 0.05     0.630(0.404~0.985)
      ERK1表达  1.033 0.271 14.566 < 0.01     2.809(1.653~4.778)
      TNM分期  1.924 0.376 26.168 < 0.01 60.848(3.276~14.307)

      表 2  ESCC病人生存预后的COX多因素分析

    • 本组病例总的5年生存率为26.7%(40/150)。WWOX蛋白阳性组与阴性组的中位生存时间分别为56.0(35.0,72.0)个月和28.0(18.0,54.5)个月,差异有统计学意义(χ2=3.92,P < 0.05);ERK1蛋白阳性组与阴性组的中位生存时间分别为29.5(19.0,51.3)个月和56.5(38.0,74.3)个月,差异无统计学意义(χ2=2.27,P>0.05)。

    • WWOX基因是一个跨越脆性位点16D的大型基因[5],该基因是抑癌基因,它编码一个WWOX蛋白,在细胞凋亡、细胞代谢以及调节多种相互作用的转录因子方面发挥重要作用[6-8]。WWOX蛋白在大部分正常组织中强表达,但是在多种癌组织中却表达降低或缺失,包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、食管癌以及白血病等[6, 9-12]。本研究通过免疫组织化学法检测WWOX蛋白在ESCC组织及癌旁正常食管黏膜组织中的表达,结果显示,ESCC组织中WWOX蛋白阳性率明显低于对照组;而在ESCC组织中,随着浸润越深,WWOX蛋白阳性率降低,淋巴结有转移病人的ESCC组织中WWOX蛋白阳性率低于淋巴结无转移者,TNM分期增高,WWOX蛋白阳性率降低。Kaplan-Meier生存分析显示,在WWOX蛋白阳性表达的ESCC病人总生存时间高于其表达阴性者。上述结果提示WWOX的异常表达参与了ESCC的增殖、浸润及转移,且其表达降低意味着病人的预后不良,与相关文献[13]报道一致。

      ERK1是MAPK信号通路中的关键成分,其具有丝氨酸/苏氨酸激酶特性,只有当其磷酸化后(p-ERK)才具有活性,而ERK1活化与否决定其在细胞增殖方面发挥的作用[14]。磷酸化的ERK1由细胞质进入细胞核内,从而激活其上下游相关的基因转录,促进细胞的增殖及抑制凋亡,导致细胞异常增殖而最终形成肿瘤。最近有研究者[15]在脑胶质母细胞瘤研究中发现ERK1明显增强,可导致肿瘤细胞异常增生,促进肿瘤生长。有学者[16]研究显示,用二氟甲基鸟氨酸(DFMO)可抑制NMBA诱导的p38α,ERK1/2和AKT/mTOR/p70S6K途径的激活。在NMBA诱导的大鼠模型中,发现DFMO可抑制ERK1通路,并在这些大鼠中被下调,从而进一步阻碍食管鳞状上皮不典型增生向浸润性癌的发展。还有学者[17]发现ESCC中的NONO蛋白水平显着上调,使用siRNA进行NONO耗竭可显著抑制ESCC细胞的增殖,侵袭并促进其凋亡,因为敲低NONO可以降低磷酸化Akt和ERK1的蛋白质水平。此外,ERK1还能促进肿瘤细胞的运动及诱导血管形成,从而促进肿瘤的复发与转移。本研究结果显示,ERK1蛋白在ESCC组织中阳性率高于对照组;且在ESCC组织中,随着ESCC的分化越差、浸润越深、TNM分期越高,ERK1的阳性率越高,淋巴结有转移病人的ERK1阳性率亦高于淋巴结无转移者;生存分析结果也显示,ERK1阳性ESCC病人的总生存时间低于ERK1阴性者。提示ERK1的反常激活促进了ESCC的发生、增殖、浸润及转移,且其阳性表达往往表明病人预后差[18]

      本研究中,Spearman相关分析显示,ESCC组织中WWOX与ERK1表达呈负相关关系。WWOX的表达异常降低或缺失,导致其诱导细胞凋亡的功能丧失,促使细胞异常增殖而导致ESCC的发生。ERK1的异常激活则进一步促进了ESCC发生及增殖[19],其还可以促进MMP的表达而降解基底膜及诱导肿瘤血管形成,最终导致ESCC的浸润及转移。COX多因素分析显示,WWOX和ERK1蛋白阳性表达及TNM分期是影响ESCC病人术后生存时间的独立预后因素。

      综上所述,WWOX和ERK1在ESCC组织中的反常表达与ESCC的发生、增殖、浸润及转移相关,ESCC病人早期检测WWOX和ERK1蛋白表达,可作为预测ESCC病人浸润及转移的指标之一。

参考文献 (19)

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