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子宫内膜癌(EC)在肿瘤科、妇产科中属常见、多发的女性生殖系统恶性肿瘤之一，多发群体以围绝经期、绝经后女性居多。主要是指发生在子宫内膜的上皮肿瘤，该病的发生、发展与病人的生活方式密切相关[1]，致死率仅次于卵巢癌和宫颈癌(主要针对女性人群)，年新发病例约20万左右，有显著的地域性特征[2]。人附睾分泌蛋白4(HE4)是一种新型肿瘤标志物，在癌发生、发展过程中表达水平升高[3]。糖类抗原125(CA125)是常见糖蛋白之一，主要来源于体腔上皮细胞，在正常组织中表达量较低，但当机体受损时则会随之升高[4]，因此应对女性卵巢癌病人提供CA125血液检测[5]。近年来，越来越多的临床案例表明，HE4和CA125表达水平在子宫内膜癌中均有所上升，但将其作为子宫内膜癌的肿瘤标志物是否合适仍有待更深层次的研究证实。本文就HE4和CA125表达水平结合超声在子宫内膜癌诊断中的诊断价值作一探讨。
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按相关判定标准[6-7]，选取本院2015年1月至2018年1月收治的绝经后子宫内膜癌病人101例(恶性组)，年龄45~75岁。其中Ⅰ型(雌激素依赖型)76例，Ⅱ型(非雌激素依赖型)25例。纳入标准：有不规则阴道流血、子宫增大及相关子宫内膜癌临床特征；符合绝经判定标准；实验室检查时有不同程度的血清HE4和CA125表达水平异常；临床资料完整且签署知情同意书。排除标准：不符合《子宫内膜癌诊治指南》和未绝经子宫内膜癌；合并心、肝、肺、肾、脑等器质性和功能性障碍；神经性疾病、造血功能障碍、凝血系统异常及营养不良；未签署知情同意书和临床资料不完整；治疗期间死亡、中途转院、放弃治疗等。同时选取绝经后子宫内膜增生病人103例(良性组)，年龄47~75岁。纳入与排除标准均按《妇产科常见疾病诊治指南(中篇)》[8]相关筛选标准。另选取同期健康体检志愿者105名(对照组)，年龄46~75岁。3组年龄、性别等均具有可比性。所有参与者均签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会批准执行。
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采取3组受试者肘静脉血3 mL(空腹状态)后进行离心(3 000 r/min，离心时间3 min)处理，取上清液置于-20 ℃冰箱中保存待检；HE4表达用酶联免疫吸附(ELISA)法测定，CA125表达用电化学发光免疫分析(ECLIA)法测定。常规超声检测3组受试者的病灶直径、部位和回声特征，并测量其病灶内部血流参数、动态及静态图像采集，子宫腔内病灶的纵、横切面数据。将探头套入无菌避孕套内后置入受试者阴道，然后转动探头柄倾斜和改变探头角度，前后推拉运动探头，获取多切面的超声数据，彩色多普勒成像技术观察病灶内及病灶周围血流情况。超声诊断标准参考文献[9]。
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采用χ2检验、t检验及受试者工作特征(ROC)曲线进行评估和绘制曲线下面积(AUC)值。
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恶性组阴道彩色多普勒超声检查78例存在异常。超声表现：以子宫体积增大和子宫内膜增厚为主，边缘不规则。子宫最大径(68.95±8.75)mm，子宫内膜平均厚度(36.71±9.35)mm；病灶回声：7例子宫内膜病灶不均匀低回声，26例低回声晕中断，15例回声消失；血流情况：5例无血流信号，23例有点条状血流信号，10例有网状血流信号；病灶浸润深度：7例无浸润，35例浸润子宫浅肌层，22例浸润子宫深肌层。
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恶性组HE4、CA125表达水平高于良性组、对照组，良性组高于对照组(P＜0.05)(见表 1)。
分组 n HE4/(pmol/L) CA125/(kU/L) 恶性组 101 254.23±30.75 51.23±7.53 良性组 103 185.64±16.75* 41.31±5.87* 对照组 105 122.31±15.34*# 32.45±6.12*# F — 902.51 207.95 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 487.147 42.871 q检验：与恶性组比较*P＜0.05；与良性组比较#P＜0.05 表 1 3组血清HE4、CA125表达水平比较(x±s)
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恶性组血清HE4、CA125阳性率均高于良性组、对照组，良性组高于对照组(P＜0.05)(见表 2)。
分组 n HE4 CA125 恶性组 101 78(77.23) 67(66.34) 良性组 103 36(34.95)# 32(31.07)* 对照组 105 1(0.95)*# 2(1.90)*# χ2 — 128.52 97.32 P — < 0.01 < 0.01 与恶性组比较*P＜0.05；与良性组比较#P＜0.05 表 2 3组血清HE4、CA125阳性率比较[n；百分率(%)]
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联合诊断的敏感度、诊断比值比均高于单独的HE4、CA125及超声诊断(P＜0.01和P < 0.05)，而特异度差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 3)。单纯的HE4、CA125及超声诊断在最佳诊断点时的AUC值分别为0.725、0.713、0.723，三者联合诊断时的AUC值为0.867。
检测项目 敏感度 特异度 诊断比值比 HE4 61.23 90.57 78.52 CA125 67.63 91.50 76.34 超声 78.54 91.24 83.66 HE4+CA125+超声 93.67 95.61 96.75 χ2 15.34 1.79 9.70 P < 0.01 >0.05 < 0.05 表 3 HE4、CA125及超声单独及联合检测在子宫内膜癌诊断中的评价(ni=101；%)
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逐渐年轻化已成为目前子宫内膜癌的趋势之一，尤其是对正处于育龄期的女性人群更是一种严重的威胁。据统计[9-10]，子宫内膜癌的发病期较长，隐匿性较高，故在发病早期其症状极不显著，再加上病患个体差异因素的影响，当发现或诊断出来时大多处于中晚期。子宫内膜癌的诊断方法较多，如超声检查、分端诊刮、宫腔镜检查、细胞学检查、磁共振成像及肿瘤标志物[11]等，肿瘤标志物检查中，CA125在子宫内膜癌早期一般不升高，但当病情发展到中晚期时，CA125表达水平则会随之递增，而只要病情得到有效控制，其异常表达又会逐步恢复正常，因此临床上常将其视作中晚期子宫内膜癌的肿瘤标志物[12]，对病情进展和治疗效果的鉴定均有极大帮助。近年来，随着肿瘤标志物在恶性肿瘤的早期诊断中的应用价值逐渐体现出来，越来越多的标志物也被应用于各种癌症的判定指标之一，如HE4，使得它在子宫内膜癌的早期诊断中逐渐成为可能[13]。
将HE4、CA125应用于子宫内膜癌及相关并发症诊断的案例在近几年的临床案例与实验中逐渐增多[14-15]。将血清HE4、CA125作为子宫内膜癌及相关并发症的诊断标志物之一可行，但相较于二者在子宫内膜癌中的单独检测而言，其联合诊断价值应该更高。本文结果显示，恶性组HE4、CA125表达水平高于良性组、对照组，良性组高于对照组(P＜0.05)，提示无论是绝经后子宫内膜癌病人还是非绝经子宫内膜癌病人，HE4、CA125异常表达是既定事实。恶性组血清HE4、CA125的阳性率均分别高于良性组、对照组，良性组高于对照组(P＜0.01)，联合诊断敏感度、诊断比值比均高于单独HE4、CA125及阴道超声诊断。HE4在健康女性和子宫良性疾病中的特异性较其他肿瘤标志物更高[16]，在子宫内膜癌及子宫良性疾病中的鉴别诊断价值更优，继而给临床诊断提供辅助依据。HE4、CA125单独诊断子宫内膜癌的敏感度分别为61.23%和67.63%，而HE4表达与CA125表达相互独立，因此在联合诊断时其敏感度联合应用而递增。
本研究中恶性组阴道彩色多普勒超声检查78例存在异常。本文超声联合HE4及CA125诊断的敏感度高达93.67%，可能与超声的影响有关，因超声检查有着自身独特的影像学图像优势，在很大程度上可有效的获取子宫大小、子宫内膜厚度、有无回声不均或宫腔内赘生物，有无肌层浸润及其程度[17]等影像学依据，达到辅助HE4、CA125诊断之目的。同时联合诊断可实现相互补充的目的，继而减少HE4、CA125及阴道超声单项检查时带来的局限性。
人附睾分泌蛋白4、糖链多肽抗原125联合超声对绝经后子宫内膜癌的诊断价值
Prediction and diagnosis of postmenopausal endometrial cancer by the combination of human epididymal secretory protein 4, carbohydrate antigen 125 and ultrasound
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摘要:
目的探讨人附睾分泌蛋白4（HE4）、糖链多肽抗原125（CA125）联合超声对绝经后子宫内膜癌的诊断价值。 方法选取绝经后子宫内膜癌病人101例（恶性组），绝经后子宫内膜增生病人103例（良性组），同时期来院健康体检的绝经健康女性105名（对照组），分别检测3组受试者的HE4、CA125水平，分别计算其合并状态时的敏感度、特异度及诊断比值比，并计算受试者工作特征曲线下面积（AUC）值。 结果恶性组阴道彩色多普勒超声检查78例存在异常。恶性组HE4、CA125表达水平及阳性率均高于良性组、对照组，良性组高于对照组（P < 0.05）。联合诊断的敏感度、诊断比值比均高于单独的HE4、CA125及超声诊断（P < 0.01和P < 0.05），而特异度差异无统计学意义（P>0.05）。单纯的HE4、CA125及超声诊断在最佳诊断点时的AUC值分别为0.725、0.713、0.723，三者联合诊断时的AUC值为0.867。 结论采用HE4、CA125联合超声诊断较单独诊断子宫内膜癌时整体效能更佳，临床应用与推广价值较好。 Abstract:ObjectiveTo investigate the diagnostic value of human epididymal secretory protein 4 (HE4), carbohydrate antigen 125 (CA125) combined with ultrasound in postmenopausal endometrial carcinoma. MethodsA total of 101 patients with postmenopausal endometrial cancer were selected as malignant group, 103 patients with postmenopausal endometrial hyperplasia as benign group, and 105 menopausal healthy examinees as control group.The levels of HE4 and CA125 in three groups were detected.The sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio were calculated under combined detection, and the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) was calculated. ResultsSeventy-eight abnormal cases were found in malignant group by colorful Doppler ultrasound.The expression level and positive rate of HE4 and CA125 in malignant group were higher than those in benign group and control group, and which in benign group were higher than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).The sensitivity and diagnostic odds ratio of combined diagnosis were higher than that of HE4, CA125 and ultrasound alone(P < 0.01 and P < 0.05), but the specificity between them was not statistically significant(P>0.05).The AUC values of simple HE4, CA125 and ultrasound diagnosis at the best diagnosis point were 0.725, 0.713 and 0.723, respectively, and the AUC value of combined diagnosis of HE4, CA125 and ultrasound was 0.867. ConclusionsCompared with simple diagnosis, the overall diagnostic efficacy of HE4 and CA125 combined with ultrasound for endometrial tumor is better, which has better clinical application and promotion value. -
表 1 3组血清HE4、CA125表达水平比较(x±s)
分组 n HE4/(pmol/L) CA125/(kU/L) 恶性组 101 254.23±30.75 51.23±7.53 良性组 103 185.64±16.75* 41.31±5.87* 对照组 105 122.31±15.34*# 32.45±6.12*# F — 902.51 207.95 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 487.147 42.871 q检验：与恶性组比较*P＜0.05；与良性组比较#P＜0.05 
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表 2 3组血清HE4、CA125阳性率比较[n；百分率(%)]
分组 n HE4 CA125 恶性组 101 78(77.23) 67(66.34) 良性组 103 36(34.95)# 32(31.07)* 对照组 105 1(0.95)*# 2(1.90)*# χ2 — 128.52 97.32 P — < 0.01 < 0.01 与恶性组比较*P＜0.05；与良性组比较#P＜0.05
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表 3 HE4、CA125及超声单独及联合检测在子宫内膜癌诊断中的评价(ni=101；%)
检测项目 敏感度 特异度 诊断比值比 HE4 61.23 90.57 78.52 CA125 67.63 91.50 76.34 超声 78.54 91.24 83.66 HE4+CA125+超声 93.67 95.61 96.75 χ2 15.34 1.79 9.70 P < 0.01 >0.05 < 0.05
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