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宫颈癌是影响全球女性生命安全的主要恶性肿瘤。我国子宫颈癌发病率较高，每年约有132 300例新病例，每100 000名妇女中约有27例发病[1]。流行病学研究证实持续性人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是宫颈癌发生和进展的关键因素[2]。HPV感染情况复杂，容易受到病人种族、地区、病情严重程度、合并疾病影响，此外，HPV感染类型多，目前发现的HPV类型超过200多种，包括高风险和低风险HPV，多数病人存在多重感染[3]。宫颈高级别病变为癌前病变，如果在疾病早期或者病变未发生前筛查出宫颈癌高危人群，可早期发现宫颈癌并进行针对性治疗。临床工作中发现不同基因型HPV感染病人宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)发生风险及病情严重程度不一。探索宫颈高级别病变HPV基因型分布情况将进一步帮助临床发现高危宫颈癌人群及了解宫颈癌发生机制，因此本研究观察宫颈高级别病变病人HPV不同亚型分布情况。
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选取2018年1月至2019年10月淮安妇幼保健院收治的110例宫颈高级别病变的病人为研究对象。110例病人均行液基细胞学检查(thiprep cytology test，TCT)、HPV分型检查，最终经阴道镜活检确诊为宫颈高级别病变。病人年龄20~67岁，平均年龄(41.98±6.19)岁；体质量指数(23.91±2.36)kg/m2；绝经41例，未绝经69例；CINⅡ级65例，CIN Ⅲ级45例。纳入标准：入院后接受TCT和HPV分型检查，且经阴道镜活检确诊为宫颈高级别病变；临床资料完整；依从性可；年龄>18岁且 < 80岁；本人同意加入研究且研究获得每位病人书面同意书。排除标准：合并其他肿瘤、盆腔炎症、精神疾病、血液系统疾病、严重肝肾心脏脑基础疾病者；接种宫颈疫苗史者。
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将宫颈外口和颈管内的脱落细胞收集于宫颈管内，放入Thinprep液，送检。采用液基细胞制片仪将脱落上皮细胞制成薄层涂片(直径约1.3 cm)，经95%乙醇固定、巴氏染色后进行阅片。TCT的诊断标准采用国际癌症协会推荐的TBS报告系统(The Bethesda system分类法)[4]。
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使用宫颈刷于宫颈管鳞状上皮、柱状上皮细胞交界处旋转数周，将宫颈刷放入标本液瓶内送检。采用导流杂交技术检测高危HPV。可检测16种高危亚型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、81)及3种低危亚型(HPV6、11、26)。
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使用阴道镜观察宫颈情况，对可疑部位进行定位和取材，如未观察到病变则于移行带区随机取3个部位进行活检，将样本送病理科进行制片，样本均由我院病理科同一病理科主任医生进行病理学检查。宫颈高级别病变指CIN Ⅱ级及Ⅲ级的病人。
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采用χ2检验。
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110例病人中，HPV阳性91例，阳性率为82.7%，阴性19例，阴性率为17.3%。
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2.2.1 HPV总感染情况在91例HPV阳性病人中，HPV感染例次为131例次，HPV基因型构成比位于前5位的分别为HPV16(28.2%)、HPV58(13.0%)、HPV52(11.4%)、HPV18(11.4%)、HPV33(10.7%)(见表 1)。
HPV感染基因型 感染例次 构成比/% HPV6 3 2.3 HPV11 2 1.5 HPV16 37 28.2 HPV18 15 11.4 HPV26 3 2.3 HPV31 2 1.5 HPV33 14 10.7 HPV39 2 1.5 HPV45 3 2.3 HPV51 2 1.5 HPV52 15 11.4 HPV53 9 6.9 HPV56 3 2.3 HPV58 17 13.0 HPV66 2 1.5 HPV68 2 1.5 合计 131 100.0 表 1 各HPV亚型感染情况
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HPV单一感染62例，多重感染29例，在宫颈高级别病变病人中，HPV单一感染构成比(68.1%)高于多重感染构成比(31.9%)。单一感染以HPV16、HPV18感染多见，多重感染以HPV58、HPV33、HPV16和HPV52感染多见(见表 2)。
HPV感染基因型 单一感染 多重感染 HPV6 1(1.6) 2(2.9) HPV11 0(0.0) 2(2.9) HPV16 27(43.5) 10(14.5) HPV18 11(17.7) 4(5.8) HPV26 1(1.6) 2(2.9) HPV31 1(1.6) 1(1.4) HPV33 4(6.5) 10(14.5) HPV39 0(0.0) 2(2.9) HPV45 2(3.2) 1(1.4) HPV51 1(1.6) 1(1.4) HPV52 5(8.1) 10(14.5) HPV53 2(3.2) 7(10.1) HPV56 0(0.0) 3(4.3) HPV58 6(9.7) 11(17.7) HPV66 1(1.6) 1(1.4) HPV68 0(0.0) 2(2.9) 合计 62(100.0) 69(100.0) 表 2 HPV感染类型分布[n；百分率(%)]
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在CINⅡ级及CINⅢ级病人中，HPV16单一感染均最高。CINⅡ级单一感染20例，多重感染20例，CINⅢ级病人单一感染33例，多重感染25例，CINⅢ级单一感染率高于CINⅡ级(χ2=6.38，P < 0.05)(见表 3)。
HPV感染基因型 CINⅡ级(51例) CIN Ⅲ级(40例) 单一感染 多重感染 总感染 单一感染 多重感染 总感染 HPV16 8(15.6) 4(7.8) 12(23.5) 19(47.5) 6(15.0) 25(62.5) HPV18 5(9.8) 2(3.9) 7(13.7) 6(15.0) 2(5.0) 8(20.0) HPV33 2(3.9) 4(7.8) 6(11.8) 2(5.0) 6(15.0) 8(20.0) HPV52 2(3.9) 5(9.8) 7(13.7) 3(7.5) 5(12.5) 8(20.0) HPV58 3(5.9) 5(9.8) 8(15.7) 3(7.5) 6(15.0) 9(22.5) 表 3 CINⅡ级及Ⅲ级中常见HPV分布情况[n；百分率(%)]
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目前已有超过200种HPV基因型被发现，根据致病性被分为“高风险类型”和“低风险类型”HPV。在约90%的高级别宫颈病变中可检测到高危HPV[5]。本研究中，110例宫颈高级别病变病人中，高危型HPV感染率为82.7%，与既往研究[6]相符。HPV感染率和基因型的分布因地理区域和种族而有很大差异。HPV16是所有区域和各民族高级别宫颈病变中最常见的感染类型[7]，本研究中也证实了高级别宫颈病变中HPV16感染最为常见，为28.2%，且在CINⅡ级和CIN Ⅲ级病人中HPV16单一感染率、总感染率均最高。
HPV是宫颈癌重要危险因素，尤其是高危HPV持续感染，是宫颈高级别病变和宫颈癌发生发展的关键因素[8]。有研究[9]显示，HPV感染的宫颈高级别病变可以在8~12年内发展为宫颈癌。临床上最为常见的HPV16、HPV18均属于高危型HPV，已被证实为宫颈癌及宫颈癌前病变的重要致病因素[10]。本研究显示，HPV基因型感染率位于前5位的分别为HPV16(28.2%)、HPV58(13.0%)、HPV52(11.4%)、HPV18(11.4%)、HPV33(10.7%)。HPV16总感染率显著高于其他类型。在发展中国家和欠发达国家中，HPV58和HPV52在高级别宫颈病变病人中更为常见。一项全球性的回顾性横断面研究[11]数据表明，在北美、中南美、非洲、亚洲和大洋洲，宫颈癌最流行的HPV基因型为HPV16、HPV18和HPV45，以HPV16最为常见，证实HPV16、HPV18和HPV45在宫颈癌发生中存在重要意义。在对全球宫颈癌中HPV52和HPV58的患病率的荟萃分析[12]中，发现HPV52和HPV58在CINⅡ级和CIN Ⅲ级中患病率高，且东亚地区患病率显著增高。在中国，HPV16、18、33和58是宫颈癌最常见的类型，而HPV16、58、18和33是CINⅡ级和CIN Ⅲ级中最流行的类型[3]，本研究结果与之相符。另一项研究中国内蒙古东部自治区HPV基因型分布的研究[13]表明，HPV16、45和18是高级别宫颈病变最常见的基因型，本研究中HPV45在高级别宫颈病变发病率低，差异可能与地区不同、病例数、CINⅡ级和CIN Ⅲ级比例不同等有关。
本研究显示HPV感染存在的基因型并不是单一的，部分病人可以出现多重基因型感染的情况中，但HPV单一感染率(68.1%)高于多重感染率(31.9%)。HPV16、HPV18的单一感染多见，而HPV58、HPV33及HPV52的多重感染较单一感染更多见。本研究中与CINⅡ级比较，CIN Ⅲ级病人HPV16单一感染率、总感染率均显著增高，提示HPV16感染可能在CINⅡ级进展至CIN Ⅲ级中发挥重要作用。ZHANG等[14]观察了1 664例女性HPV分布情况，结果发现随宫颈病变的严重，HPV阳性率增加，而本研究中CIN Ⅲ级HPV阳性率为88.9%(40/45)高于CINⅡ级的78.5%(51/65)。对HPV基因型检测可能进一步预测宫颈病变的进展和预后, 对于提供相关个性化的随诊复查方法及治疗方案具有指导意义。同时，探索HPV感染基因型与宫颈高级别病变的关系，有助于为所在区域宫颈癌疫苗接种提供可靠信息，对宫颈癌的一级预防有重大意义。
综上，随宫颈高级别病变加重，HPV16感染率增加，HPV16、HPV58、HPV18、HPV33、HPV52在宫颈高级别病变中感染率高，其检测有助于宫颈高级别病变的识别。
宫颈高级别病变病人HPV不同亚型分布情况
Distribution of different subtypes of HPV in patients with high-grade cervical lesions
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摘要:
目的探讨宫颈高级别病变病人人乳头瘤病毒（HPV）不同亚型分布情况。 方法选取110例宫颈高级别病变的病人，均行液基细胞学检查（TCT）、HPV分型检查及阴道镜活检，观察病人不同类型HPV基因型分布情况。 结果110例病人中HPV阳性91例，阳性率为82.7%。91例HPV阳性病人中，HPV基因型感染率位于前5位的分别为HPV16（28.2%）、HPV58（13.0%）、HPV52（11.4%）、HPV18（11.4%）、HPV33（10.7%）。HPV单一感染62例，多重感染29例。单一感染以HPV16、HPV18感染多见，多重感染以HPV58、HPV33、HPV16和HPV52感染多见。在CINⅡ级及CINⅢ级病人中，HPV16单一感染均最高。CINⅢ级单一感染率高于CINⅡ级（P < 0.001）。 结论随宫颈高级别病变加重，HPV16感染率增加，HPV16、HPV58、HPV18、HPV33、HPV52在宫颈高级别病变中感染率高，其检测有助于宫颈高级别病变的识别。 Abstract:ObjectiveTo investigate the distribution of different subtypes of human papillomavirus(HPV) in patients with high-grade cervical lesions. MethodsA total of 110 patients with high-grade cervical lesions were examined using thiprep cytology test, HPV typing and colposcopy biopsy.The distribution of different HPV genotypes in patients were observed. ResultsAmong 110 patients, the positive HPV in 91 cases were found, and the positive rate of which was 82.7%.Among the 91 HPV-positive patients, the top 5 genotype of HPV were HPV16(28.2%), HPV58(13.0%), HPV52(11.4%), HPV18(11.4%) and HPV33(10.7%), respectively.There were 62 cases of single HPV infection and 29 cases of multiple HPV infection.HPV16 and HPV18 were more common in single infection, and HPV58, HPV33, HPV16 and HPV52 were more common in multiple infection.In CIN Ⅱ and CIN Ⅲ level patients, the single infection of HPV16 was the highest.The single infection rate of CIN Ⅲ level was higher than that of CIN Ⅱ level(P < 0.05). ConclusionWith the aggravation of high-grade cervical lesions, the infection rate of HPV16 increases, the infection rates of HPV16, HPV58, HPV18, HPV33 and HPV52 in high-grade cervical lesions are high, and the detection of which is helpful for the recognition of high-grade cervical lesions. -
Key words:
- high-grade cervical lesion /
- human papillomavirus /
- infection rate
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表 1 各HPV亚型感染情况
HPV感染基因型 感染例次 构成比/% HPV6 3 2.3 HPV11 2 1.5 HPV16 37 28.2 HPV18 15 11.4 HPV26 3 2.3 HPV31 2 1.5 HPV33 14 10.7 HPV39 2 1.5 HPV45 3 2.3 HPV51 2 1.5 HPV52 15 11.4 HPV53 9 6.9 HPV56 3 2.3 HPV58 17 13.0 HPV66 2 1.5 HPV68 2 1.5 合计 131 100.0 
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表 2 HPV感染类型分布[n；百分率(%)]
HPV感染基因型 单一感染 多重感染 HPV6 1(1.6) 2(2.9) HPV11 0(0.0) 2(2.9) HPV16 27(43.5) 10(14.5) HPV18 11(17.7) 4(5.8) HPV26 1(1.6) 2(2.9) HPV31 1(1.6) 1(1.4) HPV33 4(6.5) 10(14.5) HPV39 0(0.0) 2(2.9) HPV45 2(3.2) 1(1.4) HPV51 1(1.6) 1(1.4) HPV52 5(8.1) 10(14.5) HPV53 2(3.2) 7(10.1) HPV56 0(0.0) 3(4.3) HPV58 6(9.7) 11(17.7) HPV66 1(1.6) 1(1.4) HPV68 0(0.0) 2(2.9) 合计 62(100.0) 69(100.0)
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表 3 CINⅡ级及Ⅲ级中常见HPV分布情况[n；百分率(%)]
HPV感染基因型 CINⅡ级(51例) CIN Ⅲ级(40例) 单一感染 多重感染 总感染 单一感染 多重感染 总感染 HPV16 8(15.6) 4(7.8) 12(23.5) 19(47.5) 6(15.0) 25(62.5) HPV18 5(9.8) 2(3.9) 7(13.7) 6(15.0) 2(5.0) 8(20.0) HPV33 2(3.9) 4(7.8) 6(11.8) 2(5.0) 6(15.0) 8(20.0) HPV52 2(3.9) 5(9.8) 7(13.7) 3(7.5) 5(12.5) 8(20.0) HPV58 3(5.9) 5(9.8) 8(15.7) 3(7.5) 6(15.0) 9(22.5)
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