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芦丁减轻全氟辛酸暴露致小鼠心肌损伤的作用研究

程静静 余丽丽 周勇兵 汤雨婷 马雨妍 吴俊英 刘辉

引用本文:
Citation:

芦丁减轻全氟辛酸暴露致小鼠心肌损伤的作用研究

    作者简介: 程静静(1990-), 女, 硕士研究生.
    通讯作者: 吴俊英, jywu8191@126.com ; 刘辉, liuhui@bbmc.edu.cn
  • 基金项目:

    安徽省大学生创新训练计划 S201910367052

    蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY1705ZD

    国家级大学生创新训练计划 201910367029

    安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2019A0315

  • 中图分类号: R542.2

Effect of rutin on reducing myocardial injury induced by perfluorooctanoic acid exposure in mice

    Corresponding author: WU Jun-ying, jywu8191@126.com ;LIU Hui, liuhui@bbmc.edu.cn
  • CLC number: R542.2

  • 摘要: 目的探讨芦丁对全氟辛酸(PFOA)造成的小鼠心肌损伤的保护作用研究。方法采用PFOA暴露建立小鼠心肌损伤模型,观察芦丁对PFOA造成小鼠心肌损伤模型体质量、心脏质量、心肌TG、TC含量和血清LDH活性、氧化应激指标变化(心肌MDA含量、GSH-PX和T-SOD活性)及心肌组织形态学变化。结果各组小鼠体质量1~2 d比较差异无统计学意义(P>0.05);3~14 d各组小鼠体质量有差异,且PFOA组小鼠体质量低于PFOA+芦丁组(P < 0.05);PFOA组和PFOA+芦丁组小鼠干预14 d心脏质量低于对照组,而PFOA+芦丁组高于PFOA组(P < 0.05)。PFOA组小鼠14 d心肌TC含量及血清LDH活性高于对照组(P < 0.05);PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌TG含量及血清LDH活性低于PFOA组(P < 0.05);而PFOA组与PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌TC含量差异无统计学意义(P>0.05);PFOA组小鼠14 d心肌MDA含量高于对照组(P < 0.05),而PFOA组与对照组小鼠14 d心肌T-SOD、GSH-PX活性差异无统计学意义(P>0.05);PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌GSH-PX活性高于PFOA组,而PFOA+芦丁组与PFOA组在小鼠14 d时心肌MDA含量、GSH-PX活性差异无统计学意义(P>0.05)。结论芦丁干预可以减轻PFOA暴露致小鼠心肌损伤作用。
  • 图 1  芦丁干预PFOA暴露14d小鼠心肌组织的作用(HE染色)

    表 1  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠体质量和心脏质量比较(ni=8;x±s; g)

    分组 体质量D1 体质量D2 体质量D3 体质量D4 体质量D5 体质量D6 体质量D7 体质量D8
    对照组 19.32±0.38 24.51±0.37 25.82±0.43 25.95±0.48 26.25±0.72 29.18±0.56 30.59±0.66 31.41±0.67
    PFOA组 19.60±0.26 24.52±0.42 24.98±0.44* 25.02±0.45* 25.60±0.36* 26.80±0.45* 28.03±0.56* 27.96±0.52*
    PFOA+芦丁组 19.65±0.20 24.16±0.35 25.33±0.45* 25.91±0.54# 26.86±0.53*# 27.17±0.65*# 28.36±0.71 28.97±0.30*#
    F 3.01 2.32 7.35 9.06 10.26 41.94 37.14 93.34
    P >0.05 >0.05 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01
    MS组内 0.084 0.145 0.194 0.242 0.310 0.313 0.418 0.270
    分组 体质量D9 体质量D10 体质量D11 体质量D12 体质量D13 体质量D14 D14心脏质量/g D14心脏体质量比/%
    对照组 32.73±0.83 33.60±0.80 34.01±0.91 34.59±0.86 35.53±0.89 36.01±0.93 0.65±0.02 1.81±0.38
    PFOA组 27.67±0.72* 27.57±0.86* 26.51±0.63* 26.73±0.98* 27.61±0.99* 27.41±0.74* 0.48±0.02* 1.80±0.12
    PFOA+芦丁组 28.20±0.66*# 28.45±0.74*# 28.79±0.93*# 29.07±0.76*# 29.89±0.57*# 29.76±0.62*# 0.58±0.01*# 1.95±0.36
    F 113.01 132.12 169.83 171.62 190.21 263.93 194.71 0.59
    P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05
    MS组内 0.548 0.642 0.697 0.760 0.699 0.599 0.000 0.096
    q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 2  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠心肌TG、TC含量和血清LDH活性(ni=5;x±s)

    分组 TG含量/(mmol/L) TC含量/(mmol/L) LDH/(U/L)
    对照组 3.17±0.44 2.36±0.56 194.91±88.13
    PFOA组 3.81±0.68 3.24±0.51* 584.72±218.84*
    PFOA+芦丁组 2.61±1.35 2.96±0.23 485.09±168.40#
    F 2.18 4.84 7.32
    P >0.05 <0.05 <0.01
    MS组内 0.826 0.209 28 005.470
    q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 3  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠心肌MDA含量、GSH-PX和T-SOD活性(ni=5;x±s)

    分组 T-SOD/(U/mg·prot) GSH-PX/(U/mg·prot) MDA/(nmol/mg·prot)
    对照组 10 342.21±1 565.84 12 853.69±2 959.59 151.27±16.19
    PFOA组 16 728.75±3 515.45 20 168.04±6 013.59 215.22±31.45*
    PFOA+芦丁组 15 366.38±11 288.74 26 208.19±10 713.66* 186.24±23.41
    F 1.19 4.20 8.55
    P >0.05 <0.05 < 0.01
    MS组内 47 415 298.130 53 234 982.750 599.749
    q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-05-30
  • 录用日期:  2020-10-10
  • 刊出日期:  2020-11-15

芦丁减轻全氟辛酸暴露致小鼠心肌损伤的作用研究

    通讯作者: 吴俊英, jywu8191@126.com
    通讯作者: 刘辉, liuhui@bbmc.edu.cn
    作者简介: 程静静(1990-), 女, 硕士研究生
  • 1. 蚌埠医学院检验医学院, 安徽蚌埠 233030
  • 2. 蚌埠医学院临床检验诊断学实验实训中心, 安徽蚌埠 233030
  • 3. 蚌埠医学院公共卫生学院, 安徽蚌埠 233030
  • 4. 蚌埠医学院基础学医学院, 安徽蚌埠 233030
基金项目:  安徽省大学生创新训练计划 S201910367052蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY1705ZD国家级大学生创新训练计划 201910367029安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2019A0315

摘要: 目的探讨芦丁对全氟辛酸(PFOA)造成的小鼠心肌损伤的保护作用研究。方法采用PFOA暴露建立小鼠心肌损伤模型,观察芦丁对PFOA造成小鼠心肌损伤模型体质量、心脏质量、心肌TG、TC含量和血清LDH活性、氧化应激指标变化(心肌MDA含量、GSH-PX和T-SOD活性)及心肌组织形态学变化。结果各组小鼠体质量1~2 d比较差异无统计学意义(P>0.05);3~14 d各组小鼠体质量有差异,且PFOA组小鼠体质量低于PFOA+芦丁组(P < 0.05);PFOA组和PFOA+芦丁组小鼠干预14 d心脏质量低于对照组,而PFOA+芦丁组高于PFOA组(P < 0.05)。PFOA组小鼠14 d心肌TC含量及血清LDH活性高于对照组(P < 0.05);PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌TG含量及血清LDH活性低于PFOA组(P < 0.05);而PFOA组与PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌TC含量差异无统计学意义(P>0.05);PFOA组小鼠14 d心肌MDA含量高于对照组(P < 0.05),而PFOA组与对照组小鼠14 d心肌T-SOD、GSH-PX活性差异无统计学意义(P>0.05);PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌GSH-PX活性高于PFOA组,而PFOA+芦丁组与PFOA组在小鼠14 d时心肌MDA含量、GSH-PX活性差异无统计学意义(P>0.05)。结论芦丁干预可以减轻PFOA暴露致小鼠心肌损伤作用。

English Abstract

  • 全氟辛酸(perfluorooctanoic acid,PFOA)属于全氟类化合物,是全氟烷酸的重要代表物,其不仅具有较强的稳定性,还能耐光解、水解及微生物降解,基于此类特性PFOA被大量应用于食品包装、水源、纺织中,从而造成了广泛的环境污染,并为进入机体提供了条件;而饮食是摄入PFOA的主要途径,PFOA在机体中难被代谢排出[1-2]。研究[3-4]报道,在动物组织与人体血清中均能检测到PFOA,PFOA暴露会造成肝脏、心脏、肾脏、免疫、生殖及甲状腺等大量脏器系统侵损,是具有全身多脏器毒性作用的化合物。在心血管方面,PFOA可降低成年豚鼠心室肌细胞动作电位持续时间与峰值,此外可使膜电位改变异常,促进Ca2+内流加快细胞中Ca2+负荷从而发生心肌细胞损伤[5-6]。还有研究[6-7]发现,PFOA暴露在心脏中造成的心肌细胞损伤与氧化应激密切相关,PFOA暴露易增加活性氧释放,促进细胞DNA氧化加重心肌损伤程度。因此,目前应确定安全、有效药物用于预防PFOA引起的心肌损伤,显得尤为重要。

    芦丁是一种生物活性丰富的黄酮类化合物,具有预防心肌缺血、心律失常,调节血清胆固醇等作用。研究[8-9]发现芦丁可缓解5-羟色胺所致的血管损伤并保护血管内皮细胞,同时还有抗炎症、抗化学性肝损伤的作用,但芦丁对PFOA造成的小鼠心肌损伤保护作用尚不明确。本研究探讨芦丁对PFOA诱导的小鼠心肌损伤的保护机制,为开发预防PFOA毒性作用心肌损伤的药物提供实验依据。

    • 芦丁(纯度≥98%,153-18-4,北京百灵威科技有限公司);PFOA(纯度≥98%,335-67-1,Sigma-Aldrich);乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒(微孔法)(A020-2,南京建成生物工程研究所);总胆固醇(TC)测定试剂盒(单试剂GPO-PAP法)(A111-1-1,南京建成生物工程研究所);三酰甘油(TG)测定试剂盒(单试剂GPO-PAP法)(A110-1-1,南京建成生物工程研究所);还原型谷胱甘肽检测试剂盒(微板法)(A006-2,南京建成生物工程研究所);总超氧化物歧化酶(T-SOD)测定试剂盒(羟胺法)(A001-1,南京建成生物工程研究所)。酶标仪(Synergy2,美国伯腾仪器有限公司)。

    • 健康SPF级雄性ICR小鼠24只,体质量18~20 g,购自南京市江宁区青龙山动物繁殖场,动物合格证号:SCXK(沪)2013-0006。饲养于小鼠动物房适应性1周,经蚌埠医学院动物伦理委员会批准,饲养温度(21±2)℃,相对湿度为50%~70%,光周期为每天12 h光照、12 h黑暗,小鼠自由取食,自由饮去离子水。

    • 适应性1周后将24只ICR小鼠随机分为3组,每组8只,即对照组、PFOA组、PFOA+芦丁组。

      对照组:在实验14 d内每日灌胃等体积0.9%氯化钠溶液,连续14 d;PFOA组:在实验14 d内每天早上9点称重后,按体质量进行5mg·kg-1·d-1 PFOA灌胃,PFOA暴露浓度设计参考WANG等[9]研究,连续14 d;PFOA+芦丁组:在实验14 d内每天早上9点称重5mg/kg PFOA进行灌胃,每天下午3点160mg·kg-1·d-1芦丁灌胃前搅拌水浴加热37℃后灌胃,芦丁浓度设计参考储金秀等[10]研究,连续14 d。期间每天记录小鼠体质量与生命体征,称量体质量与灌胃时间为固定在每天的相同时间点,每日1次,连续14 d。

    • 在14 d时,眼眶后静脉丛采集血液1 mL,并处死小鼠,血液经3000 r/min、4℃离心15 min制备血清,并存放于-80℃待测。立即迅速取出心脏组织,去除右心耳心房及大血管,用等体积0.9%氯化钠溶液清洗,滤纸充分将水分吸干后称重,然后取一部分存放于-80℃环境中备用;取一部分心肌组织固定于甲醛溶液中。随机挑选5只小鼠进行生化及酶活检测,余下3只小鼠进行HE切片染色。

    • 采用微板法测定小鼠血清LDH活性。

    • 取待测心脏组织5 cm3,采用高速组织研磨仪(Servicebio,KZ-Ⅱ)将组织和0.9%氯化钠溶液混合制作成10%心肌组织匀浆,各取0.5 mL 10%匀浆加0.9%氯化钠溶液4.5 mL制备1%匀浆,采用FD酶法测定TG、TC含量,按照测试盒说明书严格操作,采用酶标仪读取光密度值。

    • 取待测心脏组织5 cm3,采用高速组织研磨仪将组织和0.9%氯化钠溶液混合制作成10%心肌组织匀浆,各取0.5 mL 10%匀浆加0.9%氯化钠溶液4.5 mL制备1%匀浆。采用组织硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)含量、微板法法检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性、羟胺法检测T-SOD活性,以上观察指标均严格按照检测试剂盒说明书操作。

    • 将固定于甲醛溶液中的心脏组织石蜡包埋切片、厚度约4 μm,经脱蜡、乙醇脱水后,苏木精复染、脱水、透明、封片,将封片放在100倍光学显微镜下观察心肌组织并拍照。

    • 心脏体质量比=小鼠心脏质量/小鼠体质量×100%。

    • 采用方差分析和q检验。

    • 各组小鼠体质量1~2 d比较差异无统计学意义(P>0.05);3~14 d各组小鼠体质量有差异,且PFOA组小鼠体质量低于PFOA+芦丁组(P < 0.05);PFOA组和PFOA+芦丁组小鼠干预14 d心脏质量低于对照组,而PFOA+芦丁组高于PFOA组(P < 0.05);3组小鼠14 d心脏体质量差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      分组 体质量D1 体质量D2 体质量D3 体质量D4 体质量D5 体质量D6 体质量D7 体质量D8
      对照组 19.32±0.38 24.51±0.37 25.82±0.43 25.95±0.48 26.25±0.72 29.18±0.56 30.59±0.66 31.41±0.67
      PFOA组 19.60±0.26 24.52±0.42 24.98±0.44* 25.02±0.45* 25.60±0.36* 26.80±0.45* 28.03±0.56* 27.96±0.52*
      PFOA+芦丁组 19.65±0.20 24.16±0.35 25.33±0.45* 25.91±0.54# 26.86±0.53*# 27.17±0.65*# 28.36±0.71 28.97±0.30*#
      F 3.01 2.32 7.35 9.06 10.26 41.94 37.14 93.34
      P >0.05 >0.05 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01
      MS组内 0.084 0.145 0.194 0.242 0.310 0.313 0.418 0.270
      分组 体质量D9 体质量D10 体质量D11 体质量D12 体质量D13 体质量D14 D14心脏质量/g D14心脏体质量比/%
      对照组 32.73±0.83 33.60±0.80 34.01±0.91 34.59±0.86 35.53±0.89 36.01±0.93 0.65±0.02 1.81±0.38
      PFOA组 27.67±0.72* 27.57±0.86* 26.51±0.63* 26.73±0.98* 27.61±0.99* 27.41±0.74* 0.48±0.02* 1.80±0.12
      PFOA+芦丁组 28.20±0.66*# 28.45±0.74*# 28.79±0.93*# 29.07±0.76*# 29.89±0.57*# 29.76±0.62*# 0.58±0.01*# 1.95±0.36
      F 113.01 132.12 169.83 171.62 190.21 263.93 194.71 0.59
      P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05
      MS组内 0.548 0.642 0.697 0.760 0.699 0.599 0.000 0.096
      q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05

      表 1  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠体质量和心脏质量比较(ni=8;x±s; g)

    • PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌血清LDH活性低于PFOA组(P < 0.05);而PFOA组与PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌TG、TC含量差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。

      分组 TG含量/(mmol/L) TC含量/(mmol/L) LDH/(U/L)
      对照组 3.17±0.44 2.36±0.56 194.91±88.13
      PFOA组 3.81±0.68 3.24±0.51* 584.72±218.84*
      PFOA+芦丁组 2.61±1.35 2.96±0.23 485.09±168.40#
      F 2.18 4.84 7.32
      P >0.05 <0.05 <0.01
      MS组内 0.826 0.209 28 005.470
      q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05

      表 2  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠心肌TG、TC含量和血清LDH活性(ni=5;x±s)

    • PFOA组小鼠14 d心肌MDA含量高于对照组(P < 0.05),而PFOA组与对照组小鼠14 d心肌T-SOD、GSH-PX活性差异无统计学意义(P>0.05);PFOA+芦丁组小鼠14 d心肌MDA含量低于PFOA组,但无统计学意义(P>0.05)。PFOA+芦丁组与PFOA组在小鼠14 d时心肌T-SOD活性上差异亦无统计学意义(见表 3)。

      分组 T-SOD/(U/mg·prot) GSH-PX/(U/mg·prot) MDA/(nmol/mg·prot)
      对照组 10 342.21±1 565.84 12 853.69±2 959.59 151.27±16.19
      PFOA组 16 728.75±3 515.45 20 168.04±6 013.59 215.22±31.45*
      PFOA+芦丁组 15 366.38±11 288.74 26 208.19±10 713.66* 186.24±23.41
      F 1.19 4.20 8.55
      P >0.05 <0.05 < 0.01
      MS组内 47 415 298.130 53 234 982.750 599.749
      q检验:与对照组比较*P < 0.05;与PFOA组比较#P < 0.05

      表 3  芦丁干预PFOA暴露14 d小鼠心肌MDA含量、GSH-PX和T-SOD活性(ni=5;x±s)

    • 对照组心肌纤维排列整齐,心肌细胞并未见萎缩或肥大;PFOA组小鼠表现出不同程度心肌细胞表现出肥大、坏死,心肌纤维扭曲、横纹模糊;如图中黑色箭头所示,PFOA处理组,部分心肌细胞胞核明显偏向细胞边缘。PFOA+芦丁组排列较为整齐,质内间观察到少量胶原纤维增生胞质,部分心肌细胞表现出心肌纤维扭曲轻微(见图 1)。

      图  1  芦丁干预PFOA暴露14d小鼠心肌组织的作用(HE染色)

    • 全氟烷酸属于一类人工合成化合物,在国民生产及生活中都具有重要作用,但由于其广泛的使用,现已造成了持久性的环境污染,在人与动物健康方面也造成了很多影响[10]。PFOA是这类化合物的重要代表,它严重影响机体代谢稳定性,经过氧化物酶体增殖物活化受体活性在心肌损伤中发挥毒性作用[11]。研究[12]报道,PFOA暴露易造成的心肌损伤常表现在小鼠体质量、心脏质量及心肌组织形态学变化等方面。在本研究中,从体质量、心脏质量观察到,PFOA组小鼠体质量下降、心脏质量增加,而从组织病理学中发现PFOA暴露小鼠的心脏发生显著形态学改变,如纤维结构紊乱、心肌细胞肥大、坏死,胶原结缔组织增生等;此外,PFOA暴露明显增加了心肌TC含量及血清LDH活性与心肌MDA含量,在心肌细胞损伤时,大量LDH从细胞释放到血液。研究[13]报道,PFOA暴露所致的心肌损伤与氧自由基造成TG、TC过氧化,同时加快细胞中Ca2+负荷过大诱发不可逆性线粒体损伤密切相关。MDA是脂质过氧化产物,该含量在心肌发生过氧化损伤时呈现为高表达,本研究中PFOA组MDA含量高于对照组,与既往文献[14-15]报道相符。提示PFOA暴露对心脏具有毒性作用,可造成小鼠发生明显的心肌损伤。

      临床研究[16-17]发现,芦丁在改善心肌缺血、抗氧化、心律失常,调低血清胆固醇水平、血小板聚集等多个方面具有作用。SONAM等[18]研究报道芦丁可改善心肌缺血再灌注大鼠的心功能,预防抗氧化损伤;PRAMANIL等[19]研究采用曲克芦丁干预蒽环类药物建立大鼠心肌损伤模型,结果发现芦丁对蒽环类药物诱发的大鼠心肌损伤具有保护作用;WANG等[20]研究发现,芦丁可降低心肌损伤大鼠SOD活性,增加MDA含量。

      本研究发现芦丁对PFOA所致小鼠血清LDH升高及心肌组织结构损伤等有明显的改善作用。可在一定程度上减少MDA的生成。

      综上所述,芦丁可显著改善PFOA造成的小鼠心肌损伤组织病理学变化,同时调控小鼠心肌MDA含量、血清LDH活性、GSH-PX活性,提示芦丁可缓解PFOA小鼠心肌组织损伤,抑制心肌纤维化,具有一定的抗氧化保护作用。

参考文献 (20)

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