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脓毒症是由于机体对感染的反应失调而引起的威胁生命的器官功能障碍[1], 是全世界导致死亡和严重疾病的主要原因之一，死亡率高达20%~30%, 近年来其发病率有升高趋势[2]。脓毒症病情进展迅速，如果能准确判断其预后，对病人的治疗方案尽早进行调整，将会对降低死亡率起重要作用。通常通过检测病人血液中的降钙素原(PCT)、C反应蛋白和白细胞计数等炎症指标，以及对临床情况的分析来对脓毒症病人的预后进行评估，有时仍不能准确判断病情的变化，在确定死亡率时仍然有很大的差异。因此，需要综合其他指标来判断脓毒症预后。肝素结合蛋白(HBP)是一种由中性粒细胞释放的颗粒蛋白，它通过影响血管内皮细胞的通透性，以及激活炎症介质，进而参与由感染引起的炎症反应，HBP在脓毒症的病情发展中发挥着重要的作用[3]。有研究[4]表明，脓毒症病人血液中的HBP表达水平升高，能够更早期地诊断脓毒症，且能够一定程度地反映脓毒症严重程度。由此可以推测，HBP对脓毒症的预后判断可能有着重要的意义。
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选取2018年10月至2020年1月在我院急诊内科监护病房治疗的108例脓毒症病人，按照其预后分为存活组和死亡组。存活组81例，男48例，女33例；年龄23~96岁；肺部感染50例，血行感染11例，泌尿系感染13例，腹部感染5例，皮肤软组织感染2例。死亡组27例，男13例，女14例；年龄23~91岁；肺部感染19例，血行感染3例，泌尿系感染3例，腹部感染2例。2组性别、年龄具有可比性。根据2016年国际脓毒症诊疗标准[5]，即存在感染表现以及序贯性器官功能衰竭评分(SOFA评分)≥2分。排除标准：恶性肿瘤病例, 严重免疫系统损害病例，妊娠哺乳期病例，以及不能配合治疗的病例。本研究经我院伦理委员会同意实施。
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采集新入院脓毒症病人的血标本，分别进行HBP和PCT的检测，采用ELISA法测定HBP浓度，采用化学发光法测定PCT浓度。测定其他一般实验室指标并记录脓毒症病人生命体征的变化。对所有脓毒症病人分别进行急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分和SOFA评分，APACHEⅡ评分取24 h内的最大值，SOFA评分取48 h内的最大值。
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采用t检验、Spearman相关分析和logistic回归分析。
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脓毒症死亡组病人HBP和PCT浓度及APACHEⅡ和SOFA评分均明显高于存活组(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n HBP/(μg/L) PCT/(ng/mL) APHCHEⅡ评分/分 SOFA评分/分 存活组 81 56.31±16.9 12.89±5.75 17.37±4.16 5.56±2.38 死亡组 27 144.0±53.87 38.52±18.11 28.48±8.46 13.52±3.91 t — 12.96 11.23 9.04 12.64 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 1 2组病人HBP和PCT浓度及APACHEⅡ和SOFA评分比较(x±s)
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APHCHEⅡ评分≥15分的脓毒症病人HBP水平(85.99±51.45)μg/L明显高于APHCHEⅡ评分＜15分者(47.90±13.12)μg/L(t=6.13, P < 0.01)，SOFA评分≥5分的HBP水平(88.66±53.01)μg/L明显高于SOFA评分＜5分者(51.12±15.71)μg/L(t=5.64, P < 0.01)。
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脓毒症病人HBP浓度和PCT评分浓度及APACHEⅡ评分均与SOFA评分呈明显正相关关系(r=0.793、0.735、0.708，P < 0.01)。
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以脓毒症病人的HBP、PCT、APHCHEⅡ评分和SOFA评分为自变量，是否死亡为因变量，进行logistic回归分析。结果显示，HBP、PCT是脓毒症病人死亡的独立危险因素(P < 0.05)(见表 2)。
变量 B SE Wald χ2 P OR(95%CI) HBP 0.076 0.033 5.363 < 0.05 1.079(1.012~1.150) PCT 0.268 0.133 4.084 < 0.05 1.308(1.008~1.696) APHCHEⅡ评分 -0.122 0.104 1.389 >0.05 0.885(0.722~1.084) SOFA评分 0.280 0.178 2.472 >0.05 1.323(0.933~1.875) 表 2 脓毒症病人预后的危险因素分析
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脓毒症是由感染引起的，使机体发生一系列生理、病理和生化异常的综合征，是目前主要的公共卫生问题，医疗花费巨大。目前，脓毒症和脓毒性休克是主要的医疗健康问题，全世界范围内脓毒症患病率升高，每年约500万人死于脓毒症[2]。与多发伤、急性心肌梗死和中风相似，在疾病发生后的最初几个小时内及早发现并进行适当治疗，能够改善疾病的结局[5]。目前脓毒症的一些病理生理机制尚不明确，其诊断方面没有金标准存在，主要是通过病人的一系列临床体征和感染症状来判断[1]。脓毒症的病情进展非常迅速，临床上需要及早确定其严重程度以及可能的预后，并及时调整治疗措施。预测感染病人中哪些会发展成感染引起的器官功能衰竭充满着挑战。一项研究[6]表明，急诊科23%有感染症状的病人就诊时器官功能正常，但是在24 h内发展成脓毒症，进一步提示需要可靠的生物标志物进行脓毒症的判断。因此，研究一些感染相关指标来判断其与脓毒症预后是否有关，以期发现更多有价值的指标来协助脓毒症的预后判断。
HBP是一种组成型表达的蛋白，储存在中性粒细胞的嗜酸性颗粒以及分泌小泡中，当有感染发生时，部分细菌会侵入到血管内，中性粒细胞由于菌体或者其释放的毒素刺激而释放HBP，导致血中HBP含量的升高[3]。HBP具有许多重要的生物学功能，对血管的作用与器官衰竭的发生密切相关，如导致血管通透性增加和渗漏。一些研究[7-9]表明，HBP可以预测发热病人发展为脓毒症的情况，还是尿路感染、细菌性脑膜炎和肺移植感染病人的预测指标。LINDER等[10]研究表明，HBP在检测严重感染病人的器官功能障碍方面具有良好的预后特性。
识别感染性疾病的一般生物标志物包括白细胞介素-6、C反应蛋白、白细胞计数等，他们在脓毒症病人中表现出较高的水平，然而，在不同的病人群体中有大量的重叠[11]。感染标志物中最常用的PCT在脓毒症预后预测中有着重要的意义[12]，但是其在确定死亡率时仍然有很大的差异，这些差异可能在7.5%~10.0%[13]。SOFA评分主要是用于器官功能衰竭情况的评估，有研究[1]表明，入院时的SOFA评分与预后的变化无关，而48 h内的SOFA评分最大值对病死率有较好的预测作用，SOFA评分越高，往往死亡率越高。作为ICU入住病人的主要评估标准，APACHEⅡ评分能够评估病情的严重程度，分值越高往往病情越重。
本研究结果显示，脓毒症病人死亡组与存活组相比，HBP和PCT水平明显升高，APACHEⅡ和SOFA评分也明显增高。说明HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA评分对脓毒症病人的不良预后均有着一定的影响，都与脓毒症的病情严重程度有关。相关分析结果显示，脓毒症病人的HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA评分均呈正相关关系，进一步说明HBP与脓毒症的不良预后有关。logistic回归分析显示，HBP、PCT水平均是脓毒症病人死亡的独立危险因素。TVERRING等[14]研究指出，血浆HBP的升高与ICU脓毒症病人的急性肾损伤有关，HBP升高会促进脓毒症急性肾损伤的发展。近期的一项研究[15]表明，HBP以及乳酸清除率联合检测对脓毒症的预后有着重要的预测价值。本研究结果显示，不仅HBP对脓毒症的预后有预测价值，PCT也有重要的意义，二者结合分析脓毒症的预后可能会有更高的准确性。KAHN等[16]研究表明，在急诊科病人中，HBP在判断大部分脓毒症病人的预后方面均具有良好的特性，随着器官功能障碍的数目增加, HBP水平亦会升高，提示HBP是疾病严重程度的标志物。
综上所述，HBP是脓毒症病人死亡的独立危险因素，对脓毒症的不良预后有着重要的评估作用，临床上可以用于脓毒症不良预后的预测，以尽早合理地调整治疗方案，提高脓毒症病人的生存率。本研究尚存在一些不足，需要扩大样本量进一步研究，以提高结果的准确性。
肝素结合蛋白水平对脓毒症病人预后的影响
Effect of heparin-binding protein level on prognosis of patients with sepsis
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摘要:
目的探讨血清肝素结合蛋白（HBP）的表达水平对脓毒症病人预后的影响。 方法选取108例脓毒症病人，测定其血清中HBP、降钙素原（PCT）的水平，并进行急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分以及序贯性器官功能衰竭（SOFA）评分，根据预后将病人分为存活组81例和死亡组27例。比较2组血清HBP和PCT浓度及APACHEⅡ和SOFA评分。分析脓毒症病人HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA评分的相关性。logistic回归分析脓毒症病人预后的危险因素。 结果脓毒症死亡组病人HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA评分均明显高于存活组（P < 0.01）。APHCHEⅡ评分≥15分的脓毒症病人HBP水平明显高于APHCHEⅡ评分 < 15分者（t=6.13，P < 0.01），SOFA评分≥5分的HBP水平明显高于SOFA评分 < 5分者（t=5.64，P < 0.01）。脓毒症病人HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA评分呈明显正相关关系（r=0.793、0.735、0.708，P < 0.01）。logistic回归分析显示，HBP、PCT是脓毒症病人死亡的独立危险因素（P < 0.05）。 结论HBP水平在脓毒症病人中明显升高，是脓毒症病人死亡的独立危险因素，能够一定程度地预测脓毒症病人的不良预后。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of serum level of heparin-binding protein (HBP) on the prognosis of patients with sepsis. MethodsThe serum levels of HBP and procalcitonin (PCT) were measured, and the acute physiology and chronic health (APACHE Ⅱ) and sequential organ failure (SOFA) scores were evaluated in 108 patients with sepsis.According to the prognosis, the patients were divided into survival group (81 cases) and death group (27 cases).Serum HBP and PCT levels, APACHE Ⅱ and SOFA scores were compared between the two groups.The correlations of HBP and PCT levels, APACHE Ⅱ and SOFA scores were analyzed.Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of prognosis in patients with sepsis. ResultsThe HBP and PCT levels, APACHE Ⅱ and SOFA scores in death group were significantly higher than those in survival group of patients with sepsis (P < 0.01).The HBP level in patients with APACHE Ⅱ score≥15 points was significantly higher than that of patients with APACHE Ⅱ score < 15 points (t=6.13, P < 0.01), and the HBP level in patients with SOFA score ≥5 points was significantly higher than that of patients with SOFA score < 5 points (t=5.64, P < 0.01).The HBP and PCT levels, APACHE Ⅱ and SOFA scores were significantly positively correlated (r=0.793, 0.735, 0.708, P < 0.01).Logistic regression analysis showed that HBP and PCT were independent risk factors of sepsis (P < 0.05). ConclusionsThe level of HBP in patients with sepsis is significantly increased, which is an independent risk factor of death and can predict the prognosis of patients with sepsis to some extent. -
Key words:
- sepsis /
- heparin-binding protein /
- prognosis
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表 1 2组病人HBP和PCT浓度及APACHEⅡ和SOFA评分比较(x±s)
分组 n HBP/(μg/L) PCT/(ng/mL) APHCHEⅡ评分/分 SOFA评分/分 存活组 81 56.31±16.9 12.89±5.75 17.37±4.16 5.56±2.38 死亡组 27 144.0±53.87 38.52±18.11 28.48±8.46 13.52±3.91 t — 12.96 11.23 9.04 12.64 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 
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表 2 脓毒症病人预后的危险因素分析
变量 B SE Wald χ2 P OR(95%CI) HBP 0.076 0.033 5.363 < 0.05 1.079(1.012~1.150) PCT 0.268 0.133 4.084 < 0.05 1.308(1.008~1.696) APHCHEⅡ评分 -0.122 0.104 1.389 >0.05 0.885(0.722~1.084) SOFA评分 0.280 0.178 2.472 >0.05 1.323(0.933~1.875)
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