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剥脱综合征(exfoliation syndrome，XFS)是一种与年龄相关的全身性疾病，常以细胞外基质中剥脱物质异常聚集为主要病理生理特征[1]。此疾病可累及全身多个脏器，如眼、皮肤、心脑血管、肝脏、肺等，其中眼为其主要受累器官[2]。XFS一般具有较高的青光眼发生率，GAYATHRI等[3]发现约1/4的XFS病人可产生眼内压增高等并发症，而其中大概1/3的病人最终可能会发展成剥脱性综合征性青光眼(exfoliation glaucoma, XFG)。XFG被认为是XFS疾病的重要演进过程[3-4]。其临床特征性主要表现为眼球小梁周围蓄积了剥脱物质、脱落的色素，引起房水流出通道受阻，使眼压增高和视神经受压，最后导致继发性青光眼的发生，严重者可发展为失明[4]。XFG与原发性开角型青光眼相比，具有难以控制的高眼压、视野迅速进行性损害、药物治疗效果差的特点[5]，严重降低了病人的生活质量，导致极高的致盲率。
XFG具有复杂的发病机制，容易受到生活环境等多种因素的影响，有一定的遗传倾向，并且具有明显的地域、特定种族的聚集性特征[3]。近年来，关于XFG的遗传学研究进展为揭示该疾病的分子机制奠定了坚实的基础，关于类赖氨酰氧化酶1(lysyl oxidase-like 1，LOXL1)多态性与XFG发病风险的相关性研究陆续在北美、亚洲、欧洲等不同地域的人群中均有报道[6]。DE JUAN-MARCOS等[7]报道显示，LOXL1的T等位基因与XFG的发生在高加索人种中呈现出负相关性，但我国学者MAYINU等[8]认为，携带等位基因C的人群患XFG风险明显低于携带等位基因T的人群。目前尚无研究证实LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性是否存在相关性目前，因此本研究旨在通过Meta分析，探讨LOXL1基因rs2165241位点是否和XFG的发病风险具有相关性。
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全面检索Web of science、Embase、PubMed、CNKI、万方数据库，设定检索年限均为建库至2019年8月，同时对纳入文献的参考资料进行检索，完善相关的具体信息。对关于LOXL1基因rs2165241位点与XFG相关的病例对照研究进行系统检索。文献的检索策略采用主题词加自由词相结合，中文检索词包括：剥脱综合征性青光眼、类赖氨酰氧化酶1、多态性等，英文检索词包括：exfoliation glaucoma、lysyl oxidase-like 1、LOXL1、polymorphism等。
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(1) 文献要求：与LOXL1基因rs2165241位点与XFG有关的病例-对照研究，要求含有具体的基因频率数值；(2)研究对象：XFG病人，具有明确的临床表现和病理组织学检测报告；(3)纳入研究样本量＞30例。
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(1) 非病例对照研究；(2)会议论文、个案、综述；(3)重复发表的文献；(4)对照组基因分布频率不符合哈迪-温伯格平衡遗传学定律。
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在充分阅读文献题目及摘要的基础上，坚持独立的原则，2位研究员参照文献纳入与排除标准提取文献相关资料，同时对文献质量作出评估。对与本研究制定标准相锲合的文献，进行详细资料的提取，具体包括：第一作者、发表时间、国家/地区、种族、样本量、对照组及病例组的基因型分布数量等。当出现意见分歧时，咨询临床经验更丰富的第三人协商解决。遵循相关基因报道声明评价的原则[9]对纳入的每个研究进行质量评估并计算得分。评价具体细则如下所示：(1)有充分的样本含量；(2)诊断标准清楚；(3)对照组与并列组具有可比性，且对照组基因分布符合哈迪-温伯格平衡遗传学定律；(4)有良好的匹配分组；(5)有合理的基因检测方法；(6)有充分的数据。以上标准每项1分，满足1项可得1分，累计积分，总分>3分可视为质量好、可靠性高。
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运用软件Stata 11.0对纳入数据进行统计学分析，采用比值比(OR值)与95%置信区间(95%CI)进行效应量评价LOXL1基因rs2165241位点的多态性与剥脱综合征性青光眼易感性的相关性。所纳入研究符合哈迪-温伯格平衡遗传学定律的分别统计在5种基因模型(TT+TC vs.CC; TT vs.TC+CC; TT vs.CC; TC vs.TT; T vs.C)分布下的基因频率分布，并且对合并的数据运用Q检验进行异质性分析，如果P>0.1且I2＜50%，Meta分析采用固定效应模型进行；反之则采用随机效应模型。最后进行发表偏倚及敏感性分析检验。
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设定检索词，通过计算机初检到相关文献146篇，按照既定标准逐层筛选剔除后，最终纳入19篇文献[7-8, 10-26]，均为病例-对照研究。其中关于高加索人种文献11篇[7, 10-11, 14-15, 17, 20-21, 24-26]，亚洲人种文献8篇[8, 12-13, 16, 18-19, 22-23]。这其中病例组人数2 422例，对照组人数3 549例。遵循相关基因报道声明评价的原则对纳入的研究进行质量评估，纳入的每篇文献质量评分均>3分，质量高。本研究文献筛选流程图见图 1，各个纳入研究的基本资料特征及基因频率分布情况见表 1。
图 1 文献筛选流程图
第一作者 发表时间 地区 人种 XFG组 对照组 XFG组 对照组 质量分数 TT TC CC TT TC CC WE* DE JUAN-MARCOS L[7] 2016 Spain Caucasians 40 90 2 14 24 28 38 24 0.345 5 MAYINU[8] 2011 China Asians 64 127 22 28 14 10 42 75 0.504 5 ASFUROGLU M[10] 2017 Turkey Caucasians 64 47 39 25 0 9 31 7 0.088 6 ALVAREZ L[11] 2015 Spain Caucasians 105 200 70 29 6 41 104 55 0.816 6 DUBEY SK[12] 2014 India Asians 150 224 42 64 44 14 88 122 0.939 5 PARK DY[13] 2013 Korea Asians 101 115 0 2 99 1 13 101 0.737 5 JAIMES M[14] 2012 Mexico Caucasians 102 97 51 43 8 27 44 26 0.659 5 WOLF C[15] 2010 Germany Caucasians 101 280 60 38 3 70 135 75 0.839 6 SAGONG M[16] 2011 Korea Asians 61 146 1 1 59 3 21 122 0.225 6 LEMMELA S[17] 2009 Finland Caucasians 140 316 76 53 11 65 166 85 0.622 6 CHEN L[18] 2009 China Asians 50 125 0 2 48 0 25 100 0.462 5 OZAKI M[19] 2008 Japan Asians 209 172 2 3 204 3 29 140 0.596 5 CHALLA P[20] 2008 US Caucasians 50 235 29 17 4 76 114 45 0.982 5 YANG X[21] 2008 US Caucasians 62 170 51 9 2 49 81 40 0.846 6 TANITO M[22] 2008 Japan Asians 142 251 0 2 140 5 47 199 0.542 5 FUSE N[23] 2008 Japan Asians 56 138 0 2 54 0 16 122 0.770 5 ARAGON-MARTIN JA[2] 2008 US and Europ Caucasians 284 328 149 119 16 60 174 94 0.422 5 PASUTTO F[25] 2008 Germany and Italy Caucasians 441 408 272 143 26 104 187 117 0.250 6 FAN BJ[26] 2008 US Caucasians 200 80 116 72 12 20 33 27 0.321 5 *示Hardy-Weinberg的P值 表 1 各纳入文献的基本资料特征及基因频率分布情况
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本研究共纳入19篇文献，在隐性基因模型当中，异质性检验后提示各研究间具有异质性(I2=71.8%，P＜0.01)，故采用随机效应模型进行数据合并分析，结果显示，对总体人群来说，LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性的关联具有统计学意义(TT vs.TC+CC：OR=3.87，95%CI=2.83~5.29, P < 0.01)，表明等位基因T与XFG的易感性相关(见图 2)。各个基因组比较结果详见表 2。
图 2 LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性关系的总体与亚组分析结果(TT vs TC+CC)
人群 纳入研究数目 XFG组 对照组 TT+TC vs.CC OR(95% CI) P TT vs.TC+CC
OR(95% CI)P TT vs.CCOR
(95%CI)P TC vs.CC
OR(95% CI)P T vs.C
OR(95% CI)P 总体 19 2 422 3 549 1.63(0.83~3.23) > 0.05 3.87(2.83~5.29) < 0.01 5.62(3.15~10.03) < 0.01 1.15(0.64~2.07) > 0.05 1.56(1.06~2.28) < 0.05 亚组分析 亚洲人 8 833 1 298 0.34(0.09~1.32) > 0.05 1.74(0.58~5.17) > 0.05 1.62(0.40~6.57) > 0.05 0.29(0.08~1.04) > 0.05 0.37(0.12~1.20) > 0.05 高加索人 11 1 589 2 251 4.59(2.42~8.73) < 0.01 4.25(3.07~5.88) < 0.01 8.37(4.41~15.89) < 0.01 2.69(1.68~4.31) < 0.01 2.94(2.12~4.08) < 0.01 表 2 各个基因组比较结果
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此19项研究分成2个亚组(亚洲人群和高加索人群)分别进行分析，并进行异质性检测。隐性基因模型的结果显示，涉及亚洲人群的8项研究中各项研究间存在异质性(I2=69.2%，P < 0.01)，故采用随机效应模型，分析结果为，亚洲人群的LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG发病风险之间无统计学关联性(TT vs.TC+CC：OR=1.74，95%CI=0.58~5.17, P>0.05)；对高加索人群来说，11项研究异质性检验后显示，各项研究结果间存在统计学异质性(I2=75.2%，P < 0.01)，故采用随机效应模型分析，结果为高加索人群的LOXL1基因rs2165241位点多态性会导致XFG易感性(TT vs.TC+CC：OR=4.25, 95%CI=3.07~5.88, P < 0.01)增加。
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本研究运用Stata11.0软件相关的Egger′s检验及Begg′s检验进行本项研究的发表偏倚分析，结果提示未见明显发表偏倚，Begg′s检验见图 3，Egger′s检验t=-1.82, P>0.05。对所纳入的每篇文献逐一删除后进行敏感性分析，结果见图 4，每篇文献剔除后，对总结果及亚组分析结果影响变动不大，说明纳入的研究不存在明显的异质性。
图 3 偏倚分析图
图 4 敏感性分析图
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LOXL1属于赖氨酸氧化酶家族，它的基因分布于人染色体15q22、15q24.q25上[26]。LOXL1基因可编码一种铜依赖的氨基氧化酶，其功能可以通过赖氨酸的氧化脱酰氨作用催化结缔组织中的胶原蛋白纤维和弹性蛋白纤维，它能推动胶原纤维和弹性纤维的继续发育，还在保持机体内环境的稳态上起着至关重要的作用，并参与弹性纤维的形成、维持及重塑的全过程[27-29]。XFG病人的眼内部组织里，大部分的LOXL1酶和白色细屑性絮状剥脱性物质呈现一个结合状态，并沉积于眼部组织，导致眼压增高，并且LOXL1的表达蛋白是XFG剥脱性絮状物的标志性物质和主要成分，包括眼内、眼外[30]。亦有学者等[31]研究发现，LOXL1基因相关的表达缺失或功能减退是影响XFG的一个重要遗传机制，如果LOXL1基因产生变化，将导致LOXL1蛋白表达量的相关变异，可能会诱发XFG病人眼内组织沉积大量的异常纤维，这可能是剥脱性物质最初的来源[32]。但LEE等[33]在新加坡的研究并未发现rs2165241这一SNP位点与XFG发病风险相关。同时，TANG等[34]的研究表明rs2165241位点位于LOXL1的编码区域，并非在启动子区域，其等位基因频率、基因型、基因单倍体型和复合基因型在不同人群差异较大，且在XFG病人中的分布也有所不同。唐聪等[35]做了该基因与XFG易感性的Meta分析，但纳入的文献较为陈旧，且纳入文献中有2篇[36-37]研究的是开角型青光眼，这些文献在进行Meta分析时应该剔除。为了获取更加可靠的循证医学证据，本研究采用Meta分析的方法对现有的研究进行了综合分析。
本研究系统评价了LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性的相关病例对照研究。本研究共纳入了19篇文献，包括了XFG组的2 422例和对照组的3 549例，进行Meta分析时利用了显性基因模型，结果提示总体人群的LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性有关联，具有统计学意义，说明了总体人群中，携带T等位基因的人群可能会增加患有XFG的风险，这与先前的部分研究结果一致。本研究结果存在一定异质性，但显示为中低度异质性，有可能与研究地域分布不均或是因为XFG疾病的纳入标准不同而产生的差异。考虑到种族及对照组的来源不同会对研究结果有所影响，故本研究将总体人群按照人种不同进行亚组分析，发现对于亚洲人群而言，LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG发病风险无统计学关联；而高加索人群中的LOXL1基因rs2165241位点多态性会增加XFG的有关易感性，我们可以推测，在高加索人群中，LOXL1基因rs2165241位点的突变可能与启动子功能等位基因有着紧密的关联, rs2165241位于LOXL1基因的编码区内，并未在启动子区域，因而，该位点的多态性从理论上讲是不影响该基因的转录和表达水平的，但本研究结果提示高加索人群中有更高XFG易感性的人群携带了T等位基因，其原因可能是在高加索人群中，rs2165241位点虽然不影响其蛋白的表达量，但是可能与其表达的蛋白产物的性质有关，携带T等位基因编码的LOXL1蛋白与C等位基因编码的蛋白在其一级结构及空间结构上可能存在着较大不同，最终导致该蛋白的生物活性发生变化，导致携带不同等位基因型的高加索人群患XFG的发病率不尽相同。当然，这一具体发病机制有待进一步的深入研究。但在亚洲人群中，LOXL1基因rs2165241位点多态性却与XFG发病无关，其原因可能是：(1)LOXL1基因rs2165241位点有关的等位基因和基因型分布是存在差异的，特别是在不同人群中，亚洲人群中TT基因型的基因频率就要相对偏低；(2)不同的人群具有不同的连锁不平衡模式；(3)XFG可能与年龄、种族、生活环境、吸烟情况等其他因素相关。
本次研究具有一定局限性。首先，Meta分析纳入的研究间有一定异质性，这可能与纳入的各个研究的具体临床诊断标准、基因测序方法不尽相同有关，故此希望有持续地大样本的LOXL1基因与XFG发病关系的相关研究；其次，本次研究检索文献限定语种为中英文，且纳入的人群仅限于高加索人群和亚洲人群，可能会导致结论有所偏差；再次，由于缺乏部分原始数据，尚不能对吸氧、性别、年龄、具体生活方式等具有交互作用的因素进行更深入地研究，本结论有待其他证实。
综上所述，LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG发病风险相关，特别是在高加索人群中。现代医学的研究进展，需要进一步探讨基因-基因和基因-环境之间的相互作用来考证LOXL1基因多态性对XFG的发病风险及影响，因此有必要继续进行多区域的大样本量研究，且涉及到非洲或拉美人种的病例对照研究，以求为XFG的基础研究和临床治疗提供更有力的依据。
LOXL1基因rs2165241位点多态性与剥脱综合征性青光眼易感性关系的Meta分析
Meta analysis of the relationship between polymorphism of LOXL1 gene RS2165241 and susceptibility of stripping syndrome glaucoma
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摘要:
目的探讨类赖氨酰氧化酶1（LOXL1）基因rs2165241位点多态性与剥脱综合征性青光眼（exfoliation syndrome，XFG）的发病风险的相关性。 方法全面检索Web of science、Embase、PubMed、CNKI、万方数据库，查找关于LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性关系的病例对照研究，检索时限为建库至2019年8月。由2名研究者根据纳入和排除标准提取相关资料后，运用Stata 10.0软件进行Meta分析。 结果最终纳入19篇文献，19个研究，包括XFG组病人2422例，健康对照组3 549例，经异质性分析，提示各研究间有一定的异质性（P < 0.1），运用随机效应对数据进行Meta分析，结果显示，在总体人群之中，LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG存在一定易感性（TT vs.TC+CC：OR=3.87，95%CI=2.83~5.29，P < 0.01）。对总体数据进行亚组分析，结果显示：在亚洲人群中，LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG发病风险无统计学关联性（TT vs.TC+CC：OR=1.74，95%CI=0.58~5.17，P>0.05）；在高加索人群中，LOXL1基因rs2165241位点多态性可增加XFG的易感性（TT vs.TC+CC：OR=4.25，95%CI=3.07~5.88，P < 0.01）。 结论LOXL1基因rs2165241位点多态性与XFG易感性相关，等位基因T可能与会增高患XFG的风险，特别是在高加索人群中。 Abstract:ObjectiveTo investigate the association between the Lysyl oxidase like 1(LOXL1)gene polymorphism(rs2165241)and exfoliation syndrome glaucoma(XFG). MethodsThe Web of science, Embase, PubMed, CNKI and WanFang websites were searched to look for the association between the LOXL1 gene polymorphism(rs2165241)and XFG.The retrieval time was from the time of databases' establishment to August 2019.The relevant data were extracted by two researchers according to inclusion and exclusion criteria, and Meta analyzed using Stata 10.0 software. ResultsNineteen literatures and 19 studies were included, which was divided into the XFG group(2 422 cases)and healthy control group(3 549 cases).The results of heterogeneity analysis showed that there was some heterogeneity among studies(P < 0.1).The results of Meta analysis of random effects showed that the LOXL1 gene rs2165241 polymorphism was susceptible to XFG in the general population(TT vs.TC+CC:OR=3.87, 95%CI=2.83-5.29, P < 0.01).The results of subgroup analysis of the overall data showed that there was not statistical correlation between the polymorphism of LOXL1 gene rs2165241 and risk of XFG in Asian population(TT vs.TC+CC:OR=1.74, 95%CI=0.58-5.17, P>0.05), and the polymorphism of LOXL1 gene RS2165241 increased the susceptibility to XFG in Caucasian populations(TT vs.TC+CC:OR=4.25, 95%CI=3.07-5.88, P < 0.01). ConclusionsThe LOXL1 gene polymorphism(rs2165241)is associated with XFG susceptibility, and the allele T may increase the risk of XFG, especially in Caucasian populations. -
Key words:
- lysyl oxidase like 1 /
- polymorphism /
- exfoliation syndrome /
- glaucoma /
- Meta analysis
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表 1 各纳入文献的基本资料特征及基因频率分布情况
第一作者 发表时间 地区 人种 XFG组 对照组 XFG组 对照组 质量分数 TT TC CC TT TC CC WE* DE JUAN-MARCOS L[7] 2016 Spain Caucasians 40 90 2 14 24 28 38 24 0.345 5 MAYINU[8] 2011 China Asians 64 127 22 28 14 10 42 75 0.504 5 ASFUROGLU M[10] 2017 Turkey Caucasians 64 47 39 25 0 9 31 7 0.088 6 ALVAREZ L[11] 2015 Spain Caucasians 105 200 70 29 6 41 104 55 0.816 6 DUBEY SK[12] 2014 India Asians 150 224 42 64 44 14 88 122 0.939 5 PARK DY[13] 2013 Korea Asians 101 115 0 2 99 1 13 101 0.737 5 JAIMES M[14] 2012 Mexico Caucasians 102 97 51 43 8 27 44 26 0.659 5 WOLF C[15] 2010 Germany Caucasians 101 280 60 38 3 70 135 75 0.839 6 SAGONG M[16] 2011 Korea Asians 61 146 1 1 59 3 21 122 0.225 6 LEMMELA S[17] 2009 Finland Caucasians 140 316 76 53 11 65 166 85 0.622 6 CHEN L[18] 2009 China Asians 50 125 0 2 48 0 25 100 0.462 5 OZAKI M[19] 2008 Japan Asians 209 172 2 3 204 3 29 140 0.596 5 CHALLA P[20] 2008 US Caucasians 50 235 29 17 4 76 114 45 0.982 5 YANG X[21] 2008 US Caucasians 62 170 51 9 2 49 81 40 0.846 6 TANITO M[22] 2008 Japan Asians 142 251 0 2 140 5 47 199 0.542 5 FUSE N[23] 2008 Japan Asians 56 138 0 2 54 0 16 122 0.770 5 ARAGON-MARTIN JA[2] 2008 US and Europ Caucasians 284 328 149 119 16 60 174 94 0.422 5 PASUTTO F[25] 2008 Germany and Italy Caucasians 441 408 272 143 26 104 187 117 0.250 6 FAN BJ[26] 2008 US Caucasians 200 80 116 72 12 20 33 27 0.321 5 *示Hardy-Weinberg的P值 
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表 2 各个基因组比较结果
人群 纳入研究数目 XFG组 对照组 TT+TC vs.CC OR(95% CI) P TT vs.TC+CC
OR(95% CI)P TT vs.CCOR
(95%CI)P TC vs.CC
OR(95% CI)P T vs.C
OR(95% CI)P 总体 19 2 422 3 549 1.63(0.83~3.23) > 0.05 3.87(2.83~5.29) < 0.01 5.62(3.15~10.03) < 0.01 1.15(0.64~2.07) > 0.05 1.56(1.06~2.28) < 0.05 亚组分析 亚洲人 8 833 1 298 0.34(0.09~1.32) > 0.05 1.74(0.58~5.17) > 0.05 1.62(0.40~6.57) > 0.05 0.29(0.08~1.04) > 0.05 0.37(0.12~1.20) > 0.05 高加索人 11 1 589 2 251 4.59(2.42~8.73) < 0.01 4.25(3.07~5.88) < 0.01 8.37(4.41~15.89) < 0.01 2.69(1.68~4.31) < 0.01 2.94(2.12~4.08) < 0.01
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