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随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，我国糖尿病病人数量快速上升。2型糖尿病(T2DM)是由多种因素导致的血糖慢性升高的内分泌代谢障碍性疾病，其发病机制与胰岛β细胞功能降低和胰岛素抵抗(IR)有密切关系，IR贯穿于T2DM发生、发展的整个过程[1-2]。研究[3-4]发现，脂肪不仅是机体的能量储存器官，还能分泌脂联素、瘦素、抵抗素、白细胞介素6、视黄醇结合蛋白4(RBP4)等多种脂肪因子。其中，RBP4在机体多种组织中都有表达，参与IR和肥胖的发生，被认为与T2DM的发生关系密切[5]。T2DM病人多存在肥胖、体质量增加，肥胖是导致IR的重要原因，研究[6]显示，肥胖病人游离脂肪酸(NEFA)明显升高，NEFA参与IR发生。同型半胱氨酸(Hcy)是T2DM病人氧化应激、血管病变及血糖波动等的主要效应因子，对Hcy和IR关系的研究有助于阐明T2DM的发病机制[7]。本研究探讨不同病程T2DM病人IR与血清RBP、NEFA、Hcy水平的相关性。现作报道。
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选取我院2017年2月至2019年2月收治T2DM病人145例，根据病人病程分为病程 < 6个月组(A组)57例；病程6个月至5年组(B组)64例；病程>5年组(C组)24例。纳入标准：(1)符合WHO关于糖尿病的诊断标准[8]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；(2)未服用胰岛素、降脂药物治疗；(3)对本研究内容知情并自愿签署知情同意书。排除标准：(1)肝肾功能异常；(2)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及胰岛素依赖型糖尿病；(3)糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷病人；(4)重症感染及恶性肿瘤病人；(5)精神疾病、交流障碍及认知功能障碍病人；(6)合并急性心脑血管疾病病人。另选取我院同期非糖尿病病人50例作为对照(D组)，FPG≤5.6 mmol/L，2hPG≤7.8 mmol/L，均未合并高血压、高血脂、高尿酸血症及糖尿病等代谢性疾病。4组病人年龄和性别差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 女 年龄/岁 A组 57 30 27 52.3±4.7 B组 64 34 30 53.4±5.0 C组 24 10 14 52.9±4.4 D组 50 29 21 53.0±4.5 F — 1.74△ 0.55 P — > 0.05 > 0.05 MS组内 — — 22.249 △示χ2值 表 1 4组病人年龄和性别比较(x±s)
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所有病人均测量身高、体质量、立位臀围、立位腰围、收缩压(SBP)，计算腰臀比(WHR)、体质量指数(BMI)。均于禁食8~12 h后，清晨抽取5 mL肘静脉血，3 000 r/min离心5 min后取血清，-70 ℃保存待测。采用电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)，试剂盒购自罗氏诊断产品有限公司。采用西门子2400型全自动生化分析仪检测FPG、2hPG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、RBP4、NEFA、Hcy。采用免疫比浊法检测RBP4，试剂盒由浙江达美生物技术有限公司提供，其余试剂盒均由上海科华生物工程有限公司提供。采用G8-90SL糖化血红蛋白及高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。稳态模型法模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。
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采用方差分析、q检验、χ2检验和相关分析。
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不同病程T2DM病人SBP、WHR、BMI、FPG、FINS、TG、CHO、HDL、LDL、HbA1c、HOMA-IR与D组差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，不同病程T2DM病人上述指标间差异亦均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 n SBP/mmHg WHR BMI/(kg/m2) FPG/(mmol/L) FINS/(pmol/L) TG/(mmol/L) CHO/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/(mmol/L) HbA1c/% HOMA-IR A组 57 129.8±7.6 0.85±0.03 25.2±1.1 8.4±1.8 30.5±4.3 2.6±1.7 4.9±0.5 1.4±0.2 3.1±0.5 9.2±1.3 11.4±2.3 B组 64 147.2±10.3** 0.92±0.03** 26.2±1.5** 9.8±2.0** 27.5±4.8** 2.3±0.9 5.2±0.4** 1.1±0.2** 2.7±0.4** 11.5±1.2** 12.1±2.2* C组 24 137.5±8.0**## 0.86±0.02## 25.5±1.4# 7.8±1.7## 22.6±4.0**## 1.8±0.6** 5.8±0.7**## 0.9±0.3**## 3.7±0.5**## 10.7±1.0**# 7.9±1.1**## D组 50 124.4±10.9**##▲▲ 0.80±0.04**##▲▲ 23.4±1.0**##▲▲ 3.9±1.9**##▲▲ 17.5±3.6**##▲▲ 1.3±0.4**## 4.5±0.6**##▲▲ 1.6±0.4**##▲▲ 2.5±0.6**#▲▲ 4.4±1.5**##▲▲ 4.5±0.7**##▲▲ F — 62.27 135.94 47.47 97.03 92.42 14.14 37.22 49.71 37.79 305.34 190.01 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 90.115 0.001 1.59 3.544 18.272 1.199 0.277 0.078 0.249 1.668 3.419 △示χ2值；q检验：与A组比较* P < 0.05，** P < 0.01；与B组比较# P < 0.05，## P < 0.01；与C组比较▲▲ P < 0.01 表 2 4组病人相关临床指标比较(x±s)
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不同病程T2DM病人RBP4、NEFA和Hcy间差异均有统计学意义(P < 0.01)，且均明显高于D组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n RBP4/(mg/L) NEFA/(mmol/L) Hcy/(μmol/L) A组 57 24.3±3.4 0.49±0.05 10.2±3.3 B组 64 27.9±3.0** 0.57±0.07** 14.0±3.5** C组 24 35.7±3.9**## 0.78±0.06**## 14.5±3.7** D组 50 17.8±3.2**##▲▲ 0.29±0.03**##▲▲ 7.6±2.9**##▲▲ F — 181.72 487.32 44.26 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 10.817 0.003 11.04 q检验：与A组比较**P < 0.01；与B组比较##P < 0.01；与C组比较▲▲P < 0.01 表 3 4组病人血清RBP4、NEFA和Hcy水平比较(x±s)
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T2DM病人病程、BMI、WHR、HOMA-IR与RBP4均呈相关关系(P < 0.05~P < 0.01)；病程、FPG、HbA1c、HOMA-IR与NEFA均呈明显相关关系(P < 0.01)；病程、BMI、FINS、HbA1c、HOMA-IR与Hcy均呈相关关系(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
指标 RBP4/(mg/L) NEFA/(mmol/L) Hcy/(μmol/L) 病程/年 0.620** 0.504** 0.321* BMI/(kg/m2) 0.385** 0.103 0.489* WHR 0.352* 0.177 0.130 HOMA-IR 0.503** 0.877** 0.842* FPG/(mmol/L) 0.123 0.904** 0.027 HbA1c/% 0.182 0.845** 0.446** FINS/(mIU/L) 0.195 0.186 0.177* *P < 0.05，**P < 0.01 表 4 T2DM病人临床指标与RBP4、NEFA、Hcy的相关性(r)
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T2DM以血糖升高为主要临床表现，病人胰岛β细胞功能减退和内源性胰岛素分泌减少，且疾病呈进行性发展。T2DM病人多存在肥胖或超重，研究[8-9]显示，肥胖是导致T2DM病人IR的重要因素。IR是指机体出现胰岛素反应性降低的异常生理状态，病人机体胰岛素水平可能存在升高情况，但胰岛素与受体的结合能力和结合后的效应能力明显变弱，导致机体出现代偿性血糖升高。IR在T2DM的发生、发展中起关键性作用。研究[10]表明，IR在糖耐量减低及胰岛素分泌不足之前就已经存在。在T2DM发病后，IR便伴随病人的整个病程，随着病程的延长而变化。本研究中，不同病程T2DM病人SBP、WHR、BMI、FPG、FINS、TG、CHO、HDL、LDL、HbA1c、HOMA-IR间差异均有统计学意义，且不同病程T2DM病人与非T2DM病人比较差异均有统计学意义。提示随着病程增加，病人的血糖、血脂代谢出现了不同程度的变化，机体胰岛素水平相对于正常人群先降低后升高。这可能是因为对于病程5年以上的病人来说，血糖长期控制不佳，导致体质量出现下降，且胰岛β细胞功能逐渐衰竭，胰岛的分泌功能也随之降低。
RBP4是近年来新发现的一类脂肪因子，主要存在于肝细胞和脂肪细胞，与肥胖、IR及T2DM等多种心脑血管疾病关系密切[11]。付鑫等[12]研究显示，脂肪特异性葡糖糖转运蛋白4基因敲除后的小鼠脂肪组织和骨骼肌中均出现了IR，并且这些小鼠中存在RBP4明显升高的情况。RBP4的主要功能是转运视黄醇，增加肝糖输出和显著肌肉组织对于葡糖糖的摄取，从而导致IR。另有研究[13]显示，在非肥胖型T2DM病人、肥胖人群、糖尿病家族史的未患糖尿病人群及葡萄糖不耐受人群中，血清RBP4水平与IR均存在相关性，并且与BMI、WHR、SBP升高等代谢综合征的各类表现有关。本研究中，随着病程增加，T2DM病人RBP4水平显著升高，且明显高于非T2DM人群。
NEFA可作为机体细胞膜构成底物、部分代谢能量的来源及多种细胞内信号分子的前体物。其主要由脂肪组织脂解产生，并受胰岛素和饮食的影响。NEFA是胰岛细胞的重要能源物质，能在葡萄糖的协助下刺激胰岛素的分泌，而过高的脂肪酸水平反而会抑制胰岛素分泌。T2DM病人由于脂代谢紊乱，胰岛细胞持续受高脂肪酸影响，NEFA和葡萄糖代谢的关键酶表达和活性变化，导致机体TG升高，胰岛β细胞凋亡和分泌功能缺陷[14-15]。研究[16]还发现，NEFA是导致IR的重要物质。本研究中，NEFA水平随T2DM病人病程增加而增加。
Hcy最初作为心血管疾病的有效指示物，过量Hcy会导致平滑肌细胞增加，影响LDL氧化，并引起血管内皮受损，增强血小板功能，导致动脉粥样硬化，增加静脉血栓发生的可能性。研究[17-18]显示，T2DM病人血浆Hcy水平和肾功能指标异常，Hcy是糖尿病周围血管病变的独立危险因素之一，与糖尿病病人微血管病变有密切关系。Hcy是蛋氨酸代谢的产物，其水平受胰岛素等参与合成代谢激素的影响，当胰岛素抵抗或缺乏时，导致Hcy的合成受到明显影响。本研究中，T2DM病人Hcy水平明显升高，且B组和C组病人Hcy水平均明显高于A组，提示T2DM病人心血管病变的可能性增加。
相关性分析显示，T2DM病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平与HOMA-IR均呈相关关系。可见随着T2DM病人病程增加，IR更加显著，这可能与病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平增加有密切关系。在T2DM病人治疗过程中应注意检测和调解病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平，以减少IR，改善胰岛β细胞功能，延缓和减少T2DM病人微血管并发症的发生。
不同病程2型糖尿病病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平与胰岛素抵抗的相关性分析
Correlation between insulin resistance and serum levels of RBP4, NEFA and Hcy in patients with different courses of type 2 diabetes mellitus
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摘要:
目的探讨不同病程2型糖尿病（T2DM）病人血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）、游离脂肪酸（NEFA）及同型半胱氨酸（Hcy）水平与胰岛素抵抗（IR）的相关性。 方法选取T2DM病人145例，其中病程 < 6个月57例（A组），病程6个月至5年64例（B组），病程>5年24例（C组），另选择同期非糖尿病病人50例作为对照（D组）。所有研究对象均测量身高、体质量、腹围、腰围、收缩压，并检测病人空腹血糖、空腹胰岛素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白、RBP4、NEFA及Hcy水平，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、腰臀比及体质量指数，并分析不同病程T2DM病人血清RBP、NEFA、Hcy水平与IR的相关性。 结果不同病程T2DM病人收缩压、腰臀比、体质量指数、空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、HOMA-IR间差异均有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01），且不同病程T2DM病人上述指标与D组差异均有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。不同病程T2DM病人RBP4、NEFA和Hcy比较差异均有统计学意义（P < 0.01），且均明显高于D组（P < 0.01）。T2DM病人血清RBP4（r=0.503，P < 0.01）、NEFA（r=0.877，P < 0.01）、Hcy（r=0.842，P < 0.05）与HOMA-IR均呈相关关系。 结论随T2DM病人病程增加，IR更加显著，这可能与病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平上升有关。 -
关键词:
- 2型糖尿病 /
- 胰岛素抵抗 /
- 血清视黄醇结合蛋白4 /
- 游离脂肪酸 /
- 同型半胱氨酸
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between the insulin resistance(IR) and serum levels of retinol binding protein 4(RBP4), nonestesterified fatty acid(NEFA) and homocysteine(Hcy) in patients with different courses of type 2 diabetes mellitus(T2DM). MethodsA total of 145 patients with T2DM were divided into the group A(disease duration < 6 months), group B(disease duration of 6 months to 5 years) and group C(disease duration >5 years), and 50 patients without diabetes were set as the group D.The height, body mass, waist circumference, systolic blood pressure in four groups were measured, the levels of fasting blood glucose, fasting insulin, high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C), low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), total cholesterol, three acyl glycerin, glycosylated hemoglobin, RBP4, NEFA and Hcy in four groups were detected, the insulin resistance index(HOMA IR), waist hip ratio, body mass index in four groups were calculated, and the correlation of IR with serum levels of RBP, NEFA and Hcy in patients with different courses of T2DM were analyzed. ResultsThe differences of the levels of SBP, WHR, BMI, FPG, FINS, TG, CHO, HDL, LDL, HbA1c and HOMA-IR among group A, group B and group C were statistically significant(P < 0.05~P < 0.01), and the differences of above indexes between A, B, C groups and D group were statistically significant(P < 0.05~P < 0.01).The differences of the serum levels of RBP4, NEFA and Hcy among A, B and C groups were ere statistically significant(P < 0.01), and which were significantly higher than those in group D(P < 0.01).The serum levels of RBP4, NEFA and Hcy were positively correlated with HOMA-IR and the correlation coefficients of those were 0.503, 0.877, and 0.842, respectively(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsWith the lengthening of the disease course of T2DM, the IR is more significant, which may be related to the increasing of serum levels of RBP4, NEFA and Hcy. -
表 1 4组病人年龄和性别比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 A组 57 30 27 52.3±4.7 B组 64 34 30 53.4±5.0 C组 24 10 14 52.9±4.4 D组 50 29 21 53.0±4.5 F — 1.74△ 0.55 P — > 0.05 > 0.05 MS组内 — — 22.249 △示χ2值 
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表 2 4组病人相关临床指标比较(x±s)
分组 n SBP/mmHg WHR BMI/(kg/m2) FPG/(mmol/L) FINS/(pmol/L) TG/(mmol/L) CHO/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/(mmol/L) HbA1c/% HOMA-IR A组 57 129.8±7.6 0.85±0.03 25.2±1.1 8.4±1.8 30.5±4.3 2.6±1.7 4.9±0.5 1.4±0.2 3.1±0.5 9.2±1.3 11.4±2.3 B组 64 147.2±10.3** 0.92±0.03** 26.2±1.5** 9.8±2.0** 27.5±4.8** 2.3±0.9 5.2±0.4** 1.1±0.2** 2.7±0.4** 11.5±1.2** 12.1±2.2* C组 24 137.5±8.0**## 0.86±0.02## 25.5±1.4# 7.8±1.7## 22.6±4.0**## 1.8±0.6** 5.8±0.7**## 0.9±0.3**## 3.7±0.5**## 10.7±1.0**# 7.9±1.1**## D组 50 124.4±10.9**##▲▲ 0.80±0.04**##▲▲ 23.4±1.0**##▲▲ 3.9±1.9**##▲▲ 17.5±3.6**##▲▲ 1.3±0.4**## 4.5±0.6**##▲▲ 1.6±0.4**##▲▲ 2.5±0.6**#▲▲ 4.4±1.5**##▲▲ 4.5±0.7**##▲▲ F — 62.27 135.94 47.47 97.03 92.42 14.14 37.22 49.71 37.79 305.34 190.01 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 90.115 0.001 1.59 3.544 18.272 1.199 0.277 0.078 0.249 1.668 3.419 △示χ2值；q检验：与A组比较* P < 0.05，** P < 0.01；与B组比较# P < 0.05，## P < 0.01；与C组比较▲▲ P < 0.01
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表 3 4组病人血清RBP4、NEFA和Hcy水平比较(x±s)
分组 n RBP4/(mg/L) NEFA/(mmol/L) Hcy/(μmol/L) A组 57 24.3±3.4 0.49±0.05 10.2±3.3 B组 64 27.9±3.0** 0.57±0.07** 14.0±3.5** C组 24 35.7±3.9**## 0.78±0.06**## 14.5±3.7** D组 50 17.8±3.2**##▲▲ 0.29±0.03**##▲▲ 7.6±2.9**##▲▲ F — 181.72 487.32 44.26 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 10.817 0.003 11.04 q检验：与A组比较**P < 0.01；与B组比较##P < 0.01；与C组比较▲▲P < 0.01
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表 4 T2DM病人临床指标与RBP4、NEFA、Hcy的相关性(r)
指标 RBP4/(mg/L) NEFA/(mmol/L) Hcy/(μmol/L) 病程/年 0.620** 0.504** 0.321* BMI/(kg/m2) 0.385** 0.103 0.489* WHR 0.352* 0.177 0.130 HOMA-IR 0.503** 0.877** 0.842* FPG/(mmol/L) 0.123 0.904** 0.027 HbA1c/% 0.182 0.845** 0.446** FINS/(mIU/L) 0.195 0.186 0.177* *P < 0.05，**P < 0.01
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